一、概述

筆者圍繞醫療器械注冊費用及周期詳細列出基本流程、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)設計、體系建立、注冊檢驗等事宜事項。

二、基本流程

(一）工商注冊

現如今，公司實(shí)行注冊資本認繳制和三證合一登記制度，注冊流程大為簡(jiǎn)化，注冊費用大為節約，注冊周期也大為縮減。但在公司注冊前，需認真思考經(jīng)營(yíng)范圍，前置考慮未來(lái)產(chǎn)品生產(chǎn)范圍，避免后續再做變更。

(二）產(chǎn)品開(kāi)發(fā)設計

1、產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)流程

產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)可分7個(gè)階段：策劃階段、設計輸入階段、設計輸出階段、小試階段、中試階段、定型階段、注冊資料準備階段。詳情見(jiàn)圖1。

2、產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)要點(diǎn)

一般而言，創(chuàng )始人創(chuàng )立公司是基于科研成果與產(chǎn)品布局基礎上，并已初步具備研發(fā)團隊、合作伙伴等。但無(wú)論如何，對于初創(chuàng )公司而言，因涉及大量資金注入與技術(shù)攻堅，產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)階段十分艱難，時(shí)間也是難以預估的，短則數月，長(cháng)則數年。那么，如何在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)階段降低成本，滿(mǎn)足需求，增加創(chuàng )新？

首先，產(chǎn)品技術(shù)層面，專(zhuān)業(yè)高效的研發(fā)團隊是前提和基礎；其次，法規層面，建議尋找專(zhuān)業(yè)CRO公司或引進(jìn)法規團隊對產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)行嚴格的風(fēng)險評估，明確產(chǎn)品申報類(lèi)型等。

但我們常常發(fā)現，很多新辦企業(yè)在產(chǎn)品已定型、開(kāi)模后，才開(kāi)始引進(jìn)法規人員或尋找咨詢(xún)機構。此時(shí)的建議和措施往往基于補救，嚴重的可能涉及改模、重新設計等。

所以對于新辦企業(yè)而言，法規前置慎重考量。最后，還應關(guān)注產(chǎn)品專(zhuān)利布局。公司應重點(diǎn)布局核心技術(shù)的知識產(chǎn)權保護，同時(shí)還應考慮核心技術(shù)轉讓、購買(mǎi)等問(wèn)題，而產(chǎn)品的專(zhuān)利申報可以委托相應機構，后期若涉及專(zhuān)利較多，亦可引入兼職或專(zhuān)職人員。

3、創(chuàng )新醫療器械申報

2014年2月7日，CFDA發(fā)布了《創(chuàng )新醫療器械特別審批程序（試行）》（食藥監械管〔2014〕13號），此文件自2014年3月1日起施行。該程序是在確保上市產(chǎn)品安全、有效的前提下，針對創(chuàng )新醫療器械設置的審批通道，但也有嚴苛的審批標準：

（1）產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利權。審批申請人經(jīng)過(guò)其技術(shù)創(chuàng )新活動(dòng)，在中國依法擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利權，或者依法通過(guò)受讓取得在中國發(fā)明專(zhuān)利權或其使用權；或者核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利的申請已由國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)公開(kāi)。

（2）國內首創(chuàng )產(chǎn)品。主要工作原理/作用機理為國內首創(chuàng )，產(chǎn)品性能或者安全性與同類(lèi)產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，技術(shù)上處于國際領(lǐng)先水平，并且具有顯著(zhù)的臨床應用價(jià)值。

（3）產(chǎn)品基本定型。申請人已完成產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過(guò)程真實(shí)和受控，研究數據完整和可溯源。

若企業(yè)產(chǎn)品設計滿(mǎn)足上述要求，則應著(zhù)手申報創(chuàng )新。創(chuàng )新特別審批是申請人已完成產(chǎn)品的前期動(dòng)物研究并具有基本定型產(chǎn)品即可申報，申報流程詳見(jiàn)圖2。

據統計，截止目前，CMDE共計收到創(chuàng )新醫療器械特別審批申請近800項（其中，進(jìn)口產(chǎn)品40余項），通過(guò)審查一共149項（進(jìn)口13項）。審查通過(guò)率僅約20%。因此，對于初創(chuàng )企業(yè)來(lái)說(shuō)，建議尋找專(zhuān)業(yè)的CRO團隊合作，提高申報成功率。

(三）體系建立

1、法規背景

為加強對醫療器械的監督管理，提升企業(yè)質(zhì)量管理水平，保障醫療器械產(chǎn)品的安全有效，根據《醫療器械監督管理條例》（國務(wù)院令650號）和《醫療器械生產(chǎn)監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第7號），國家食品藥品監督管理總局制定并印發(fā)了《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄無(wú)菌醫療器械的公告》（2015年第101號）、《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》（2015年第102號）及《關(guān)于發(fā)布醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄體外診斷試劑的公告》（2015年第103號）。

上述三個(gè)附錄是無(wú)菌醫療器械、植入性醫療器械及體外診斷試劑三類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的特殊要求，于2015年10月1日起正式施行。

與此同時(shí)，2017年9月1日，CFDA又發(fā)布《關(guān)于第一類(lèi)、第二類(lèi)醫療器械生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范有關(guān)工作的通知》（食藥監辦械監〔2017〕120號），文件強調自2018年1月1日起，所有醫療器械生產(chǎn)企業(yè)均應當符合《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》要求。因此，醫療器械生產(chǎn)企業(yè)需嚴格按照法規要求建立質(zhì)量管理體系。而對于初創(chuàng )新公司除了體系建立，還需要面臨廠(chǎng)房選址和設計、建設等問(wèn)題。

2、廠(chǎng)房規劃

對于廠(chǎng)房問(wèn)題，需要根據產(chǎn)品管理類(lèi)別進(jìn)行考量。非無(wú)菌產(chǎn)品要求相對較低。若為無(wú)菌、體外診斷類(lèi)產(chǎn)品，則應嚴格按照法規和標準選址，遠離有污染的空氣和水（如遠離鐵離、碼頭、機場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵、屠宰場(chǎng)、染料等），對廠(chǎng)房的設計和裝修，必須請專(zhuān)業(yè)的團隊和公司來(lái)設計和施工。

如行政區、生活區和輔助區不得相互防礙影響，空氣潔凈級別不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，空氣潔凈度級別進(jìn)行合理布局，人流、物流走向應當合理，避免交叉污染，注意潔凈室的水池或地漏等。

雖然委托專(zhuān)業(yè)公司負責，但整個(gè)過(guò)程，都需要專(zhuān)業(yè)體系人員進(jìn)一步把關(guān)，避免整改，比如消防、環(huán)評等通不過(guò)等。

3、人員配置

建立體系問(wèn)題，初創(chuàng )團隊到底需要多少人？哪些崗位可以兼任？

必備崗位人員：生產(chǎn)負責人1名、研發(fā)部負責人1名、質(zhì)量負責人1名、專(zhuān)職檢驗員2名、總經(jīng)理1名；可兼任崗位人員：管理者代表1名，可由質(zhì)量負責人兼任；采購部負責人1名，可由研發(fā)老大兼任；銷(xiāo)售部負責人1名，可由產(chǎn)品經(jīng)理或總經(jīng)理兼任；行政部負責人1名，也可讓總經(jīng)理兼任；內審員2名，持有內審資格證的即可兼任，但2人不得在同部門(mén)；生產(chǎn)人員1名以上；

如此算來(lái)十多個(gè)崗位，兼任下來(lái)，至少應有6人以上，《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及相關(guān)附錄中規定：“企業(yè)應當配備與生產(chǎn)產(chǎn)品相適應的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員、管理人員和操作人員，具有相應的質(zhì)量檢驗機構或者專(zhuān)職檢驗人員的要求。

要求生產(chǎn)負責人與質(zhì)量負責人不得兼任，專(zhuān)職檢驗員也不要兼任”，雖然明確了三個(gè)崗位不得兼任，但也明確提到，應配備相適應的人員，所以還是應當根據產(chǎn)品配備充足的人員，避免被開(kāi)出不合格項目。

4、體系認知

對于初創(chuàng )團隊而言，我們應深知：首先，質(zhì)量管理體系是個(gè)系統工作，要有系統的觀(guān)念和思維。文件及記錄僅僅是整個(gè)系統的一部分，一個(gè)子系統而已，此外還有關(guān)鍵的管理控制子系統，設計控制子系統，生產(chǎn)制造子系統。

需要與公司的培訓系統，績(jì)效系統，營(yíng)銷(xiāo)系統等等結合互動(dòng)?；诖?，質(zhì)量管理體系對企業(yè)來(lái)說(shuō)，是企業(yè)多年運行的標準化沉淀產(chǎn)物。

其次，符合規范要求是醫療器械企業(yè)生存的底線(xiàn)。行業(yè)特殊性，即法規符合性。以往，只知道要符合法規，但具體如何符合法規及指導觀(guān)念往往都是比較模糊的。當前法規的目標是確保質(zhì)量管理體系的有效性以持續生產(chǎn)安全有效的醫療器械產(chǎn)品。

基于此，法規監管并不希望企業(yè)三天兩頭修改技術(shù)文件，工藝文件等，而是應保障在當前法規要求下，可持續生產(chǎn)安全有效醫療器械產(chǎn)品。若日常工作中就對法規要求有所思慮，那么質(zhì)量管理體系法規符合性相對是較好的。

再者，實(shí)施質(zhì)量管理體系的終極目的，不是為了一張認證證書(shū)，而是降低風(fēng)險。對企業(yè)來(lái)說(shuō)，若證書(shū)拿到就萬(wàn)事大吉，那么企業(yè)發(fā)展必定不會(huì )長(cháng)遠。監管部門(mén)審核，監督，你緊張；第三方審核你也緊張；大客戶(hù)來(lái)驗廠(chǎng)，估計十之八九你還是會(huì )緊張的。

與其這樣，還不如老老實(shí)實(shí)的做好基礎，做好系統管理。更容易達到實(shí)施體系的目的：預防為主，降低風(fēng)險。最后，我想說(shuō)，沒(méi)有繼承，何來(lái)沉淀，何來(lái)文化。風(fēng)來(lái)了，你是否準備好了？

(四）注冊檢驗

1、法規背景

《醫療器械分類(lèi)界定管理辦法》明確規定，申請第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械注冊，應當進(jìn)行注冊檢驗。醫療器械檢驗機構應當依據產(chǎn)品技術(shù)要求對相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗。

注冊檢驗樣品的生產(chǎn)應當符合醫療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求，注冊檢驗合格的方可進(jìn)行臨床試驗或者申請注冊。辦理第一類(lèi)醫療器械備案的，備案人可以提交產(chǎn)品自檢報告。

2、注冊檢驗內容

醫療器械注冊檢驗時(shí)檢驗機構（必須是CFDA認可有資質(zhì)的機構）會(huì )依據企業(yè)所提供給的醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求做相應的檢驗，檢驗內容主要包括安規性能檢驗，EMC電磁兼容性檢驗（有源產(chǎn)品需要，無(wú)源產(chǎn)品不需要），生物相容性檢驗等。

3、檢測周期

2017年3月15日，經(jīng)國務(wù)院批準，財政部發(fā)布《關(guān)于清理規范一批行政事業(yè)收費有關(guān)政策的通知》（財稅[2017]20號）。通知明確：自2017年4月1日起，包括醫療器械產(chǎn)品檢驗費在內的多項事業(yè)性收費取消征收，這里包括醫療器械注冊費用。

據統計，CFDA認可的全國醫療器械檢驗機構共有53家，各醫療檢驗機構對這一政策事先并無(wú)充分預案，但又必須按時(shí)執行。政策貌似助力行業(yè)發(fā)展，但短期內卻給行業(yè)發(fā)展帶來(lái)諸多混亂。

企業(yè)送檢就要排長(cháng)隊，過(guò)去60個(gè)工作日即可完成的，現在200個(gè)工作日也未必能完成。有些機構只接受本省樣品，跨省不接受，因為取消收費以后，經(jīng)費均由本省承擔，沒(méi)有充足的資源對外提供服務(wù)。

當然，CFDA也逐漸意識到當下這種混亂局面，領(lǐng)導非常重視，并委派相關(guān)人員深入調研。

針對現狀，企業(yè)能做的就是在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)立項過(guò)程中引入專(zhuān)業(yè)法規人員把關(guān)，協(xié)助研發(fā)工程師在設計之處就能明確遵循的標準和法規要求，降低后期整改難度。并在送檢前的開(kāi)發(fā)階段做好充分的驗證測試，順利提高檢測通過(guò)率。

4、發(fā)展預測

不難發(fā)現，中國的醫療器械注冊檢驗制度體系正在重構，并逐漸形成如下趨勢：首先，制造商應當注重構建自己的自檢體系。因為放松管制意味著(zhù)制造商將承擔更多的主體責任；

其次，官方的檢驗機構正在重新定位，明確自己新的職責，如繼續承擔監督抽驗的任務(wù)，承擔強制性標準實(shí)施任務(wù)等等；

最后，第三方檢驗機構迎來(lái)新機遇。第三方檢驗機構一直想在注冊檢驗領(lǐng)域為企業(yè)提供服務(wù)。

過(guò)去沒(méi)有機會(huì )，現在機會(huì )出現了，大量第三方檢測機構未來(lái)會(huì )有很多的機會(huì )參與到整個(gè)檢驗體系的構建當中，分得一杯羹。檢驗資源增加了，企業(yè)會(huì )有更多的自主選擇權，這是好事。未來(lái)檢驗體系的改革一定是有利于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的。

(五）臨床評價(jià)

1、法規背景

《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（2015年第14號通告）

《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局/中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

《關(guān)于醫療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告》（2015年第87號）

《免于進(jìn)行臨床試驗的第二類(lèi)醫療器械目錄》（2014年第12號通告）——488個(gè)II類(lèi)產(chǎn)品

《免于進(jìn)行臨床試驗的第三類(lèi)醫療器械目錄》（2014年第13號通告）——79個(gè)III類(lèi)產(chǎn)品

《第二批免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》（2016年第133號通告）——267個(gè)II類(lèi)（含15個(gè)IVD），92個(gè)III類(lèi)產(chǎn)品

《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類(lèi)醫療器械目錄》（2014年第14號的通告）——8個(gè)III類(lèi)產(chǎn)品

《第三批免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》（2017年170號）——116個(gè)II類(lèi)IVD，11個(gè)III類(lèi)產(chǎn)品，37個(gè)II類(lèi)產(chǎn)品

2、臨床評價(jià)路徑

臨床評價(jià)的三種途徑：對列入《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄》中的產(chǎn)品，有條件的免于臨床試驗；對于同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)；按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》開(kāi)展臨床試驗；

3、實(shí)施建議                              

產(chǎn)品若不在目錄內，則只能通過(guò)臨床試驗或臨床評價(jià)兩個(gè)途徑。對于新公司首款產(chǎn)品，條件允許的話(huà)，建議做臨床試驗。首先，免臨床途徑很難拿到經(jīng)驗數據和對比資料的授權；

其次，首款產(chǎn)品注冊上市后，其他產(chǎn)品注冊也會(huì )很快啟動(dòng)，便于后續產(chǎn)品臨床工作開(kāi)展。關(guān)于臨床試驗工作，對于初創(chuàng )團隊而言，建議委托第三方有實(shí)力、專(zhuān)業(yè)的CRO團隊，利于更快、更好的推進(jìn)臨床進(jìn)度。

(六）產(chǎn)品注冊申報

撰寫(xiě)準備產(chǎn)品綜述資料、研究資料、生產(chǎn)制造信息 、臨床評價(jià)資料、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品注冊檢驗報告、說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿等資料清單，整理遞交CFDA。

(七）生產(chǎn)許可申請

1、法規背景

《醫療器械監督管理辦法》明確規定：從事第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械生產(chǎn)的，生產(chǎn)企業(yè)應當向所在地省、自治區、直轄市人民政府食品藥品監督管理部門(mén)申請生產(chǎn)許可并提交其符合本條例規定條件的證明資料以及所生產(chǎn)醫療器械的注冊證。

受理生產(chǎn)許可申請的食品藥品監督管理部門(mén)應當自受理之日起30個(gè)工作日內對申請資料進(jìn)行審核，按照國務(wù)院食品藥品監督管理部門(mén)制定的醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求進(jìn)行核查。對符合規定條件的，準予許可并發(fā)給醫療器械生產(chǎn)許可證；對不符合規定條件的，不予許可并書(shū)面說(shuō)明理由。

根據現行法規，醫療器械先注冊后許可。所以新辦企業(yè)會(huì )面臨一個(gè)特殊時(shí)期，拿到注冊證不能馬上銷(xiāo)售，需要申請“生產(chǎn)許可證”。以江蘇省為例，2014年12月22日，JSFDA發(fā)布《關(guān)于明確江蘇省第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械生產(chǎn)企業(yè)注冊與生產(chǎn)許可環(huán)節質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查相關(guān)事宜的通知》（蘇食藥監械管〔2014〕369號）；

通知明確：為減少重復現場(chǎng)考核、提高工作效率，第二類(lèi)和第三類(lèi)醫療器械首次注冊的現場(chǎng)考核與生產(chǎn)許可環(huán)節質(zhì)量管理體系現場(chǎng)考核，原則上合并進(jìn)行。因此，對于新設企業(yè)首款產(chǎn)品而言，產(chǎn)品注冊證和生產(chǎn)許可證基本可以同步拿到。

2、申請周期

生產(chǎn)許可申請，法規規定為30個(gè)工作日，即1個(gè)月的時(shí)間。若現場(chǎng)審核無(wú)重大缺陷，并整改順利，基本上2-3個(gè)月即可拿到生產(chǎn)許可證。在此階段，公司可提前預熱，做好市場(chǎng)推廣，參展試用，但切記不可銷(xiāo)售。所以，在申請生產(chǎn)許可期間，公司基本上全部流程、文件都已形成，人員也已全部到位。萬(wàn)事具備，只欠生產(chǎn)許可證。

3、生產(chǎn)許可證與注冊證差異

（1）醫療器械產(chǎn)品注冊證

醫療器械產(chǎn)品注冊證是醫療器械產(chǎn)品上市銷(xiāo)售的合格證明。第一類(lèi)醫療器械產(chǎn)品備案，向市級食品藥品監督管理局提交備案資料。第二類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊，向所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)提交注冊申請資料。第三類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊，注冊申請人應當向國家食品藥品監督管理局（CFDA）提交注冊申請資料。

（2）醫療器械生產(chǎn)許可證

醫療器械生產(chǎn)許可證是醫療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得醫療器械產(chǎn)品生產(chǎn)的資質(zhì)證明。從事第一類(lèi)醫療器械生產(chǎn)的，向市食品藥品監督管理局備案。從事第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械生產(chǎn)的，省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局申請生產(chǎn)許可并提交相應的證明資料以及所生產(chǎn)醫療器械的注冊證。

三、費用預算與流程

產(chǎn)品注冊過(guò)程中，初創(chuàng )團隊最關(guān)心的就是費用及時(shí)間。以下為詳細流程表，涉及每個(gè)階段時(shí)限和費用。

(一）費用

對于資金投入，并未嚴格細化。但可粗算下：工商注冊費用可忽略不計；研發(fā)投入需結合具體產(chǎn)品和團隊，難以預估。但以5人的研發(fā)團隊計算，人力資源成本約100萬(wàn)/年。

廠(chǎng)房建立涉及廠(chǎng)房裝修和后期體系建設。廠(chǎng)房裝修和租賃費用，以1000平米計算，裝修約200萬(wàn)人民幣。租金按照30元/平米/月計算，一年就是36萬(wàn)，加上水電物業(yè)將近50萬(wàn)。

質(zhì)量體系建設是個(gè)系統工作，涉及產(chǎn)品的全生命周期，費用簡(jiǎn)單預估50萬(wàn)左右。注冊檢測不收費，若產(chǎn)品免臨床也不產(chǎn)生費用，做臨床的話(huà)根據產(chǎn)品而定，十幾萬(wàn)至幾千萬(wàn)都有可能。

國產(chǎn)III類(lèi)產(chǎn)品首次注冊費用為15.36萬(wàn)，II類(lèi)產(chǎn)品首次注冊費用則由各省級價(jià)格、財政部門(mén)制定。以江蘇省為例，II類(lèi)產(chǎn)品首次注冊費用8.45萬(wàn)元。小微企業(yè)提出的第二類(lèi)醫療器械注冊多少錢(qián)——首次注冊申請，可免收首次注冊費。

(二）時(shí)間

時(shí)間方面，我們也可簡(jiǎn)單粗算：廠(chǎng)房選址按照3個(gè)月計算，公司注冊耗時(shí)30個(gè)工作日左右；廠(chǎng)房裝修需3個(gè)月左右；若產(chǎn)品研發(fā)結束，已基本定型，可直接啟動(dòng)注冊檢驗工作。

無(wú)不合格項目修復或整改補檢，可按照150個(gè)工作日計算；若產(chǎn)品免臨床則相對簡(jiǎn)單，做臨床的話(huà)則需根據產(chǎn)品而定，3個(gè)月至一兩年都是有可能的。

資料準備充分后遞交CFDA受理，技術(shù)審評中心排隊審評并補正，預計耗時(shí)180個(gè)工作日。

審評通過(guò)即可開(kāi)展體系考核，若無(wú)重大缺陷項目，30個(gè)工作日后即可取得產(chǎn)品注冊證。

II類(lèi)和III類(lèi)產(chǎn)品耗時(shí)差異主要體現在臨床方面，注冊檢驗和審評階段差異其實(shí)并不大。簡(jiǎn)單算來(lái)，除去前期的準備階段，產(chǎn)品注冊耗時(shí)約：360工作日+臨床試驗時(shí)間。

文章來(lái)源：醫療器械注冊費用詳細說(shuō)明，歡迎轉載，轉載請注明出處！