藥監總局發(fā)布《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)》
11月27日,藥監總局發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)》意見(jiàn)的通知,面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。
引言:11月27日,藥監總局發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)》意見(jiàn)的通知,面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

各有關(guān)單位:
為了進(jìn)一步規范醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究,醫療器械技術(shù)審評中心組織起草了《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)》(附件1),現公開(kāi)征求意見(jiàn)。希望相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家、學(xué)者、生產(chǎn)企業(yè)及有關(guān)從業(yè)人員提出寶貴意見(jiàn)和建議。
如有任何意見(jiàn)或建議,請下載并填寫(xiě)附件中的《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)》反饋意見(jiàn)表(附件2),并于2019年12月28日前將反饋意見(jiàn)以電子郵件形式反饋我中心。
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附件: 1. 醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證(征求意見(jiàn)稿)
國家藥品監督管理局
醫療器械技術(shù)審評中心
2019年11月27日
附件1:
醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第二部分:實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證
(征求意見(jiàn)稿)
一、前言... 1
二、適用范圍... 2
三、動(dòng)物實(shí)驗研究設計... 2
(一)實(shí)驗目的... 3
1. 可行性研究... 4
2. 安全性研究... 4
3. 有效性研究... 5
(二)受試器械和對照品.. 5
1. 受試器械... 5
2. 對照品... 6
(三)實(shí)驗動(dòng)物模型... 6
1. 符合動(dòng)物實(shí)驗目的... 6
2. 宜選用符合國家標準的實(shí)驗動(dòng)物... 7
3. 與人體的相似性和評價(jià)指標敏感性... 7
4. 實(shí)驗動(dòng)物基本因素... 8
5. 疾病模型的建立... 9
6. 其他... 9
(四)實(shí)驗動(dòng)物數量... 9
(五)觀(guān)察時(shí)間... 10
(六)評價(jià)指標... 12
四、動(dòng)物實(shí)驗的實(shí)施與質(zhì)量保證.. 12
(一)動(dòng)物實(shí)驗的實(shí)施... 12
(二)動(dòng)物實(shí)驗的質(zhì)量保證... 16
五、術(shù)語(yǔ)... 18
六、參考文獻... 19
七、編寫(xiě)單位:... 19
一、前言
醫療器械安全性和有效性評價(jià)研究應采用科學(xué)、合理的評價(jià)方法,其中動(dòng)物實(shí)驗是重要手段之一,其屬于產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)中的重要研究,可為產(chǎn)品設計定型提供相應的證據支持;若需開(kāi)展臨床試驗,可為醫療器械能否用于人體研究提供支持信息,降低臨床試驗受試者及使用者的風(fēng)險以及為臨床試驗設計提供參考。
本原則為醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則系列中的第二部分,將進(jìn)一步指導申請人在適當負擔下更高質(zhì)量地開(kāi)展醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究。申請人參照《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分:決策原則》中動(dòng)物福利倫理原則及風(fēng)險管理原則確定需開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗后,可參照本指導原則開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗設計、實(shí)施與質(zhì)量保證相關(guān)工作。
本原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導性文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供充分的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本原則。
本原則系在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂,隨著(zhù)法規和標準的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本原則相關(guān)內容也將適時(shí)地進(jìn)行調整。
二、適用范圍
本原則適用于醫療器械動(dòng)物實(shí)驗設計與實(shí)施,不適用于在非活體動(dòng)物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究。
本原則不替代GB/T 16886系列標準等醫療器械生物學(xué)評價(jià)相關(guān)的技術(shù)文件。如通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗方式評價(jià)醫療器械的生物相容性,亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學(xué)評價(jià)相關(guān)技術(shù)文件。
如有針對特定產(chǎn)品的指導原則發(fā)布,則遵循相應產(chǎn)品的指導原則。
本原則不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。
三、動(dòng)物實(shí)驗研究設計
醫療器械動(dòng)物實(shí)驗是根據實(shí)驗目的,恰當地選用符合實(shí)驗要求的實(shí)驗動(dòng)物,在預先設計方案規定下,進(jìn)行產(chǎn)品可行性、安全性和有效性研究,觀(guān)察、記錄動(dòng)物的反應過(guò)程及結果,以確認醫療器械對生命活動(dòng)的作用與影響。動(dòng)物實(shí)驗獲得的可行性、安全性和有效性數據宜具有重復性(Repeatability)及重現性(Reproducibility)。
動(dòng)物實(shí)驗方案設計時(shí),宜遵循“替代、減少、優(yōu)化”原則,綜合對科學(xué)、倫理、經(jīng)濟等方面因素進(jìn)行考慮。在動(dòng)物實(shí)驗設計之前宜結合醫療器械預期受益及風(fēng)險匯總并分析已有的動(dòng)物實(shí)驗資料,包括文獻資料、同類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗證據等信息。申請人宜結合產(chǎn)品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗設計。適宜的動(dòng)物實(shí)驗預實(shí)驗有助于優(yōu)化實(shí)驗設計。良好的動(dòng)物實(shí)驗設計既能夠保證采用盡可能少的動(dòng)物數量開(kāi)展科學(xué)的數據分析,又能夠科學(xué)、合理地評價(jià)醫療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。
申請人宜提出明確的實(shí)驗目的(即擬解決的問(wèn)題),并根據實(shí)驗目的由具有相應的專(zhuān)業(yè)知識和實(shí)踐經(jīng)驗的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。
動(dòng)物實(shí)驗方案中所有實(shí)驗方法或操作步驟均宜通過(guò)相關(guān)操作規范等文件進(jìn)行詳細規定,如出現方案的偏離,應詳細說(shuō)明并分析對研究結果的影響。
若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法(如手術(shù)操作)、預期用途、增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等,動(dòng)物實(shí)驗宜針對產(chǎn)品創(chuàng )新點(diǎn)引入的相關(guān)風(fēng)險及受益確定實(shí)驗目的。
動(dòng)物實(shí)驗研究根據目的一般劃分為可行性研究、安全性研究和有效性研究。
1. 可行性研究
可行性研究是指產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行的,對產(chǎn)品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進(jìn)行驗證/確認,或識別新的非預期風(fēng)險的研究。
可行性研究可用于評估動(dòng)物實(shí)驗中不同研究指標的結果變異性,為安全性和有效性研究的實(shí)驗設計要素如實(shí)驗動(dòng)物數量等提供設計依據。
對于部分產(chǎn)品如創(chuàng )新性醫療器械,申請人可通過(guò)可行性實(shí)驗識別產(chǎn)品設計方面引入的所有新風(fēng)險,實(shí)施相應的風(fēng)險管理活動(dòng)如對產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。如已有證據表明存在顯著(zhù)影響研究結果的學(xué)習曲線(xiàn)效應,在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行可行性研究。
申請人可提供可行性動(dòng)物實(shí)驗研究證據,作為產(chǎn)品設計依據的支持性資料??尚行詫?shí)驗并不是必須開(kāi)展的實(shí)驗,如對于某些具有較多研究背景信息支持的醫療器械,也可直接開(kāi)展安全性和有效性研究。
2. 安全性研究
醫療器械安全性研究一般是動(dòng)物實(shí)驗的主要研究目的,評價(jià)設計基本定型產(chǎn)品在實(shí)現功能時(shí)對機體的影響,可包括短期、中期及長(cháng)期的安全性實(shí)驗。
申請人可提供安全性動(dòng)物實(shí)驗研究資料,作為評價(jià)產(chǎn)品安全性的支持性資料。
3. 有效性研究
盡管動(dòng)物與人體之間在有效性評價(jià)方面可能存在一定差異,但設計合理的動(dòng)物實(shí)驗可支持產(chǎn)品的有效性(包括性能和操作)。采用動(dòng)物實(shí)驗評估產(chǎn)品的有效性時(shí),需預先進(jìn)行動(dòng)物有效性與人體有效性的相關(guān)性分析,如利用已有文獻信息、數據庫信息等。
申請人可提供有效性動(dòng)物實(shí)驗研究資料,作為評價(jià)產(chǎn)品有效性的支持性資料。
1. 受試器械
申請人應在動(dòng)物實(shí)驗研究方案中對使用的受試器械進(jìn)行詳細的描述,包括產(chǎn)品名稱(chēng)、結構及組成(含配合使用的附件)、型號規格、使用數量、是否重復使用等信息。
動(dòng)物實(shí)驗研究過(guò)程中,如發(fā)生產(chǎn)品設計更改情況,申請人應詳細的描述變化內容,同時(shí)分析變化情況對于動(dòng)物實(shí)驗過(guò)程、實(shí)驗結果及結論的影響。
在可行性動(dòng)物實(shí)驗研究中,可以采用尚未設計定型的產(chǎn)品作為受試器械,但最終評價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性動(dòng)物實(shí)驗研究中受試器械一般應為設計定型的終產(chǎn)品,如未使用終產(chǎn)品,應提供合理理由。
動(dòng)物實(shí)驗中受試器械應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。
對照品一般包括對照器械和對照材料,可根據動(dòng)物實(shí)驗研究評價(jià)指標特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行選擇,宜優(yōu)先選擇已上市的同類(lèi)器械作為對照品,如實(shí)驗設計需要,也可選擇對照材料,如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的安全性研究中,可選擇申報產(chǎn)品的中間品即未涂藥裸支架和未涂層裸支架作為對照品,以評估冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中所含藥物、涂層材料對安全性的影響。
醫療器械動(dòng)物實(shí)驗中,一般應設立陽(yáng)性對照組,即同類(lèi)已上市醫療器械,且宜為境內已上市產(chǎn)品,如非境內已上市產(chǎn)品,應提供其可作為對照器械的合理理由和證據。
適當時(shí),動(dòng)物實(shí)驗中可設立陰性對照組。
實(shí)驗動(dòng)物的選擇對于醫療器械可行性、安全性和有效性評價(jià)至關(guān)重要。在實(shí)驗動(dòng)物模型選擇時(shí),建議綜合以下因素考慮:
1. 符合動(dòng)物實(shí)驗目的
實(shí)驗動(dòng)物模型具有多樣性,通常包括常規實(shí)驗動(dòng)物、自發(fā)突變實(shí)驗動(dòng)物和基因工程實(shí)驗動(dòng)物等;實(shí)驗動(dòng)物種類(lèi)繁多,可包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物如大鼠和小鼠、非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物如獼猴,其他哺乳動(dòng)物如兔、犬、小型豬等,申請人宜根據不同的實(shí)驗目的選擇適宜的實(shí)驗動(dòng)物模型。
如鈣磷硅類(lèi)骨填充材料,在研究其在缺損處的成骨效果時(shí),需考慮動(dòng)物骨骼自身修復能力對實(shí)驗結果的影響,為了更好地完成該動(dòng)物實(shí)驗的研究目的,實(shí)驗動(dòng)物模型應選擇骨骼成熟的動(dòng)物。
如對于生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品,在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應研究中,可選擇小型實(shí)驗動(dòng)物模型(如兔、大鼠)來(lái)開(kāi)展研究。產(chǎn)品設計定型后的動(dòng)物實(shí)驗研究建議優(yōu)先采用豬作為實(shí)驗動(dòng)物。
2. 宜選用符合國家標準的實(shí)驗動(dòng)物
標準化實(shí)驗動(dòng)物主要是指遺傳背景明確,具有已知菌叢和模型性狀顯著(zhù)且穩定的動(dòng)物。在醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究中,宜盡量選用符合相關(guān)國家/行業(yè)標準的實(shí)驗動(dòng)物,如使用尚無(wú)國家標準的實(shí)驗動(dòng)物如綿羊,應說(shuō)明合理性選擇理由,并分析對實(shí)驗結果的影響。
3. 與人體的相似性和評價(jià)指標敏感性
在實(shí)驗動(dòng)物模型選擇時(shí),宜優(yōu)先考慮結構(如解剖結構、尺寸)、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應答等方面與人體的相似性及其對實(shí)驗結果的影響,動(dòng)物模型與人體相似性越高,則動(dòng)物實(shí)驗可行性、安全性和有效性分析結果外推至人體水平時(shí),支持的證據水平越高。
不同的動(dòng)物的種屬及品系可能具有不同的解剖結構和生理特點(diǎn),導致生物應答等方面各不相同,因此申請人應根據實(shí)驗目的選擇適宜的種屬和品系動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗。
如對于腹腔內置疝修補補片,考慮實(shí)驗動(dòng)物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性因素,宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗研究。
如對于體外除顫動(dòng)物實(shí)驗,因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和心肌側枝循環(huán)分布等方面與人類(lèi)最為相似,并且如果體重和年齡相似,無(wú)論何種飼養方法,豬胸腔、心臟與大腦的大小和形狀比較一致,宜選擇健康的豬進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗研究。
另一方面,選擇實(shí)驗動(dòng)物模型時(shí),宜充分考慮實(shí)驗動(dòng)物同評價(jià)指標之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品,在鈣化水平研究的動(dòng)物實(shí)驗中,綿羊模型較小型豬模型,對于鈣化水平分析的敏感性更高,因此更宜選擇綿羊作為鈣化水平研究的實(shí)驗動(dòng)物。
4. 實(shí)驗動(dòng)物基本要素
實(shí)驗動(dòng)物性別、年齡、體重、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均會(huì )對動(dòng)物實(shí)驗結論造成影響,因此實(shí)驗動(dòng)物模型選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。
如對于體外除顫動(dòng)物實(shí)驗,成人用醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究中豬的體重應在30~80kg之間,小兒用醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究中豬的體重應在4~25kg之間。
5. 疾病模型的建立
動(dòng)物實(shí)驗中宜建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究,如未建立疾病模型應提供合理的論證。
如當通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗評價(jià)軟組織修補材料的修補效果時(shí),需根據預期用途建立軟組織缺損模型。
如對于體外除顫動(dòng)物實(shí)驗,由于臨床上心臟驟停大部分是室顫造成的,所以誘發(fā)動(dòng)物室顫是最理想的模型,應建立實(shí)驗用豬的誘發(fā)心室顫動(dòng)模型,常見(jiàn)誘發(fā)室顫的方法有:電擊法、窒息法、阻塞血管法以及藥物誘發(fā)等。
實(shí)驗動(dòng)物選擇時(shí)還需考慮環(huán)境、營(yíng)養因素、季節、時(shí)辰、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、模型制備方法等因素對動(dòng)物實(shí)驗結論造成的影響。
如對于體外除顫動(dòng)物實(shí)驗,動(dòng)物術(shù)前狀態(tài)、麻醉誘導及維持、生理參數監護、通氣等方面需要實(shí)驗前妥善完成,才能保證實(shí)驗的順利進(jìn)行和實(shí)驗結果的可靠性。術(shù)中一般采用右心室起搏電極或導管交流致顫法建立實(shí)驗用豬的誘發(fā)心室顫動(dòng)模型,此方法判斷心跳驟停發(fā)生的時(shí)刻直觀(guān),便于實(shí)驗操作。
在產(chǎn)品設計研發(fā)早期的可行性研究中,由于缺乏較成熟的經(jīng)驗,實(shí)驗動(dòng)物數量可能是推測的,但獲得的數據可以為安全性和有效性研究的動(dòng)物實(shí)驗設計要素如實(shí)驗動(dòng)物數量提供設計依據。
產(chǎn)品設計定型后開(kāi)展的安全性和有效性研究,一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設(如適用)、文獻信息、同類(lèi)產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預實(shí)驗結果等方面估計動(dòng)物實(shí)驗數量。雖然可直接采用統計學(xué)原則估計樣本量,如精確度相關(guān)的統計方法,但也可能使動(dòng)物實(shí)驗所需的動(dòng)物數量較大,同時(shí)由于一般實(shí)驗動(dòng)物的變異性較小,因此建議實(shí)驗動(dòng)物數量宜充分保證實(shí)驗結果具有可靠性且不違背“替代、減少、優(yōu)化”原則,不強制要求完全采用統計學(xué)方法估算動(dòng)物數量。如在相同實(shí)驗條件下動(dòng)物個(gè)體之間呈現出的評價(jià)結果具有較大的變異性,適當時(shí)宜增加實(shí)驗動(dòng)物數量來(lái)獲得更加科學(xué)和客觀(guān)的結論。
動(dòng)物實(shí)驗如有多個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn),每一觀(guān)察點(diǎn)的實(shí)驗動(dòng)物數量均應保證實(shí)驗結果具有科學(xué)性和可靠性,如采用豬、羊等大型動(dòng)物實(shí)驗時(shí),受試器械組關(guān)鍵觀(guān)察點(diǎn)通常包括至少6只可評價(jià)的實(shí)驗動(dòng)物。另一方面,建議預估動(dòng)物實(shí)驗數量時(shí),考慮因各種原因導致實(shí)驗動(dòng)物過(guò)早死亡的情況。
動(dòng)物實(shí)驗的觀(guān)察時(shí)間宜根據評價(jià)指標來(lái)進(jìn)行設定,同時(shí)宜參考同類(lèi)產(chǎn)品的研究情況。動(dòng)物實(shí)驗可按照觀(guān)察時(shí)間長(cháng)短劃分為急性動(dòng)物實(shí)驗和慢性動(dòng)物實(shí)驗,急性動(dòng)物實(shí)驗一般是術(shù)后即刻或短期觀(guān)察的研究;慢性動(dòng)物實(shí)驗一般是中長(cháng)期器械觀(guān)察的研究,申請人宜根據醫療器械產(chǎn)品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開(kāi)展哪種類(lèi)型的動(dòng)物實(shí)驗研究。
在動(dòng)物實(shí)驗中宜設置足夠的、不同的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn),觀(guān)察不同時(shí)間點(diǎn)的評價(jià)指標,評估產(chǎn)品對實(shí)驗動(dòng)物的影響。在動(dòng)物實(shí)驗方案中宜充分說(shuō)明不同觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)設置的合理性,一般宜包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中長(cháng)期等。
觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的設置宜考慮醫療器械產(chǎn)品工作原理、預期與人體接觸方式和時(shí)間、達到生物應答穩態(tài)所需時(shí)間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側為不可吸收材料的腹腔內置疝修補補片產(chǎn)品,觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)宜選擇28~35天;對于產(chǎn)品腹腔側為可吸收材料的產(chǎn)品,根據產(chǎn)品預期完全降解的時(shí)間確定觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。
不同評價(jià)指標的觀(guān)察頻次可能不同,如實(shí)驗動(dòng)物術(shù)后至恢復期間,需要觀(guān)察與醫療器械產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險時(shí),建議每日至少在動(dòng)物活動(dòng)時(shí)觀(guān)察2次,術(shù)后體重變化的觀(guān)察可能每周觀(guān)察1次即可。
部分動(dòng)物實(shí)驗持續時(shí)間較長(cháng),申請人結合已有動(dòng)物實(shí)驗結果能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品的安全性和初步可行性時(shí),可開(kāi)展首次人體試驗,但在開(kāi)展臨床試驗的同時(shí)需繼續完成動(dòng)物實(shí)驗。
動(dòng)物實(shí)驗方案中應預設評價(jià)指標,并在預設的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)對評價(jià)指標進(jìn)行評估。
動(dòng)物實(shí)驗方案中應明確評價(jià)指標的具體評價(jià)方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測試方法等;應明確具體評價(jià)指標的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)和頻次。評價(jià)指標宜建立科學(xué)、客觀(guān)的評價(jià)標準。
動(dòng)物實(shí)驗研究中,宜對任何臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行記錄。如發(fā)生動(dòng)物死亡,應詳細分析死亡的原因,分析同器械相關(guān)性。
四、動(dòng)物實(shí)驗的實(shí)施與質(zhì)量保證
申請人負責發(fā)起、申請、組織、監查動(dòng)物實(shí)驗,并對動(dòng)物實(shí)驗的動(dòng)物福利倫理、真實(shí)性和科學(xué)性負責,申請人應保證實(shí)驗結果可靠。開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗單位或機構應建立相應的質(zhì)量管理體系,并維護體系保持有效運行。
動(dòng)物實(shí)驗通用要求可參考GB/T 35823-2018等標準。
本原則對動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施與質(zhì)量保證基本要素進(jìn)行了考量。
醫療器械動(dòng)物實(shí)驗應制定實(shí)驗題目或代號,并在相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件及實(shí)驗記錄中統一地使用該實(shí)驗題目或代號。實(shí)驗中所采集的各種樣本均應標注題目或代號、樣本編號和采集日期。
動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施機構應確保動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施全過(guò)程中的動(dòng)物福利保護,動(dòng)物在實(shí)驗期間出現健康、疾病等問(wèn)題時(shí)應及時(shí)處理并評估對實(shí)驗結果的影響。動(dòng)物實(shí)驗方案和開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗的理由需經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗倫理審查委員會(huì )批準,動(dòng)物實(shí)驗方案需在批準后實(shí)施。
動(dòng)物實(shí)驗方案的主要內容宜包括:
1. 動(dòng)物實(shí)驗題目或代號;
2. 所有參與研究的研究機構和申請人的名稱(chēng)、地址和聯(lián)系方式;提供生產(chǎn)和/或使用許可證號(如適用);
3. 動(dòng)物實(shí)驗專(zhuān)題負責人和參加實(shí)驗的主要人員姓名和職責;如存在多場(chǎng)所研究的情況下,應當明確負責各部分實(shí)驗工作的研究場(chǎng)所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容;
4. 動(dòng)物實(shí)驗研究依據的實(shí)驗標準、技術(shù)指南或者文獻;
5. 動(dòng)物實(shí)驗目的和背景信息(包括產(chǎn)品更改信息);
6. 受試器械和對照品描述,如名稱(chēng)、縮寫(xiě)名、代號、型號規格、批號等;對照品如為境內已上市醫療器械,應明確醫療器械注冊證號;
7. 實(shí)驗用藥物和配用器械的相關(guān)信息,如藥物名稱(chēng)和劑量、配用器械名稱(chēng)和型號規格等;
8. 實(shí)驗動(dòng)物的種屬和品系、年齡、性別、體重范圍、來(lái)源、動(dòng)物合格證、動(dòng)物等級、分組方法和識別方法、健康狀況等信息;
9. 受試器械和對照品的使用方法、劑量(如適用)和頻次;
10. 動(dòng)物實(shí)驗評價(jià)指標以及檢測方法、頻次及持續時(shí)間;
11. 數據統計處理方法;
12. 方案偏離處理方法;
13. 檔案的保存時(shí)間和地點(diǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗研究實(shí)施機構應嚴格按照動(dòng)物實(shí)驗研究方案和相應的操作規范文件,記錄實(shí)驗產(chǎn)生的所有數據,并保證數據記錄及時(shí)、直接、準確、清晰和不易消除。實(shí)驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數據需要修改時(shí),應當保持原記錄清晰可辨,并注明修改的理由及修改日期,并由修改者簽名。電子數據的生成、修改也應當符合以上要求,同時(shí)保證電子數據具有完整的稽查軌跡和電子簽名。醫療器械動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施機構負責保證動(dòng)物實(shí)驗記錄、數據完整性和可追溯性。
宜建立受試器械和對照品接收、保管、使用記錄、處理文件,保證樣品使用具有可追溯性。
動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施過(guò)程中發(fā)生的任何偏離實(shí)驗方案和操作規程的情況,都應當及時(shí)記錄并報告專(zhuān)題負責人,在多場(chǎng)所研究的情況下還應當報告給負責相關(guān)實(shí)驗的主要研究者。專(zhuān)題負責人或者主要研究者應當評估對研究數據的可靠性造成的影響,必要時(shí)采取糾正措施。
醫療器械動(dòng)物實(shí)驗應由動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施機構撰寫(xiě)總結報告??偨Y報告應當經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)審查,最終由專(zhuān)題負責人批準。
動(dòng)物實(shí)驗研究總結報告主要內容宜包括:
1. 動(dòng)物實(shí)驗題目或者代號;
2. 所有參與研究的研究機構和申請人的名稱(chēng)、地址和聯(lián)系方式;提供生產(chǎn)和/或使用許可證號(如適用);
3. 動(dòng)物實(shí)驗專(zhuān)題負責人和參加實(shí)驗的主要人員姓名和職責;如存在多場(chǎng)所研究的情況下,應當明確負責各部分實(shí)驗工作的研究場(chǎng)所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容;
4. 動(dòng)物實(shí)驗研究依據的實(shí)驗標準、技術(shù)指南或者文獻;
5. 動(dòng)物實(shí)驗目的和背景信息(包括變更信息);
6. 受試器械和對照品描述,如名稱(chēng)、縮寫(xiě)名、代號、型號規格、批號等;對照品如為境內已上市醫療器械,應明確醫療器械注冊證號;
7. 實(shí)驗用藥物和配用器械的相關(guān)信息,如藥物名稱(chēng)和劑量、配用器械名稱(chēng)和型號規格等。
8. 實(shí)驗動(dòng)物的種屬和品系、年齡、性別、體重范圍、來(lái)源、動(dòng)物合格證、動(dòng)物等級、分組方法和識別方法、健康狀況等信息;
9. 受試器械和對照品的使用方法、劑量(如適用)和頻次;
10. 動(dòng)物實(shí)驗評價(jià)指標以及檢測方法、頻次及持續時(shí)間;
11. 分析數據所采用的統計方法;
12. 結果和結論;
13. 方案偏離及所有影響研究數據可靠性的情況如剔除數據;對非預期安全性事件進(jìn)行分析如死亡;
14. 質(zhì)量保證部門(mén)簽署的質(zhì)量保證聲明;
15. 專(zhuān)題負責人簽署的、陳述研究符合性聲明;
16. 檔案的保存地點(diǎn)。
開(kāi)展醫療器械動(dòng)物實(shí)驗的研究機構宜設立質(zhì)量保證部門(mén),并確保質(zhì)量保證工作的獨立性。質(zhì)量保證人員不能參與具體實(shí)驗項目的實(shí)施,或者承擔可能影響其質(zhì)量保證工作獨立性的其它工作。質(zhì)量保證部門(mén)應當制定書(shū)面的質(zhì)量保證計劃,并指定執行人員,以確保研究機構的研究工作符合性。
質(zhì)量保證部門(mén)宜對質(zhì)量保證活動(dòng)制定相應的操作規程,包括質(zhì)量保證部門(mén)的運行、質(zhì)量保證計劃及檢查計劃的制定、實(shí)施、記錄和報告,以及相關(guān)資料的歸檔保存等。
質(zhì)量保證部門(mén)對動(dòng)物實(shí)驗的檢查一般可分為以下兩種:
1)基于研究的檢查,該類(lèi)檢查一般基于特定動(dòng)物實(shí)驗項目的進(jìn)度和關(guān)鍵階段進(jìn)行,包括動(dòng)物飼養、儀器設備的使用、執行標準操作規范、人員培訓、計算機化系統應用等;
2)基于設施的檢查,該類(lèi)檢查一般基于研究機構內某個(gè)通用設施和活動(dòng)(安裝、支持服務(wù)、計算機系統、培訓、環(huán)境監測、維護和校準等)進(jìn)行。
動(dòng)物實(shí)驗項目實(shí)施過(guò)程中,質(zhì)量保證部門(mén)人員應對實(shí)驗過(guò)程的關(guān)鍵階段進(jìn)行檢查和記錄。對于檢查中所發(fā)現的問(wèn)題,應及時(shí)向專(zhuān)題負責人和機構負責人報告,并對所應采取的糾正措施提出合理的建議。質(zhì)量保證檢查應當有過(guò)程記錄和報告,必要時(shí)應當提交監管部門(mén)檢查。
質(zhì)量保證部門(mén)應對動(dòng)物實(shí)驗項目進(jìn)行審核并出具質(zhì)量保證聲明。質(zhì)量保證聲明應當包含完整的研究識別信息、相關(guān)質(zhì)量保證檢查活動(dòng)以及報告的日期和階段。任何對已完成總結報告的修改或者補充應當重新進(jìn)行審核并簽署質(zhì)量保證聲明。質(zhì)量保證人員在簽署質(zhì)量保證聲明前,應當確認實(shí)驗符合本指導原則的要求,遵照實(shí)驗方案和標準操作規程執行,確認總結報告準確、可靠地反映原始數據。
五、術(shù)語(yǔ)
1. 多場(chǎng)所研究:在不同研究機構或者同一研究機構中不同場(chǎng)所內共同實(shí)施完成的研究項目。該類(lèi)研究項目只有一個(gè)試驗方案、專(zhuān)題負責人,形成一個(gè)總結報告,專(zhuān)題負責人和動(dòng)物所處的研究機構或者場(chǎng)所為“主研究場(chǎng)所”,其他負責實(shí)施研究工作的研究機構或者場(chǎng)所為“分研究場(chǎng)所”。
2. 機構負責人:全面負責某一研究機構的組織和運行管理的人員。
3. 專(zhuān)題負責人:全面負責組織實(shí)施動(dòng)物實(shí)驗研究中某項實(shí)驗的人員。
4. 主要研究者:在多場(chǎng)所研究中,代表專(zhuān)題負責人在分研究場(chǎng)所實(shí)施實(shí)驗的人員。
5. 質(zhì)量保證部門(mén):研究機構內履行有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗研究工作質(zhì)量保證職能的部門(mén),負責對每項研究及相關(guān)的設施、設備、人員、方法、操作和記錄等進(jìn)行檢查,以保證研究工作符合體系的要求。
6. 偏離:非故意的或者由不可預見(jiàn)的因素導致的不符合實(shí)驗方案或者操作規程要求的情況。
7. 電子數據:任何以電子形式表現的文本、圖表、數據、聲音、圖像等信息,由計算機化系統來(lái)完成其建立、修改、備份、維護、歸檔、檢索或者分發(fā)。
8. 稽查軌跡:按照時(shí)間順序對系統活動(dòng)進(jìn)行連續記錄,該記錄足以重建、回顧、檢查系統活動(dòng)的過(guò)程,以便于掌握可能影響最終結果的活動(dòng)及操作環(huán)境的改變。
六、參考文獻
[1]《實(shí)驗動(dòng)物學(xué)》第二版,人民衛生出版社
[2]《體外除顫產(chǎn)品注冊技術(shù)指導原則》(原國家食品藥品監督管理總局通告2017年第6號)
[3]《鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料注冊技術(shù)審查指導原則》(原國家食品藥品監督管理總局通告2017年第14號)
[4]《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》(國家藥品監督管理局通告2018年第21號)
[5]《超聲軟組織切割止血系統技術(shù)審查指導原則》(原國家食品藥品監督管理總局通告2018年第37號)
[6]《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分:決策原則》(國家藥品監督管理局通告2019年第18號)
[7]《腹腔內置疝修補補片動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)審查指導原則》(國家藥品監督管理局通告2019年第18號)
[8]《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》(美國FDA)
七、編寫(xiě)單位:
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。