國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國2030”規劃綱要》中明確提出，發(fā)展組學(xué)技術(shù)細胞與再生醫學(xué)、新型疫苗、生物治療等醫學(xué)前沿技術(shù)；科技部重點(diǎn)專(zhuān)項中，“生物材料研發(fā)與組織器官修復替代”、“干細胞及轉化研究”位列其中；許多政策及科技項目均提出要加強再生醫學(xué)與組織工程研究工作。2018年，再生醫學(xué)與組織工程等新興醫療產(chǎn)品正式列入國家藥品監督管理局的職能范圍。隨著(zhù)技術(shù)發(fā)展，相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)和申報數量日益增多，但對于該類(lèi)產(chǎn)品的監管政策仍有待完善。本文擬通過(guò)分析FDA對于該類(lèi)產(chǎn)品的監管現狀，對我國監管政策制定提供參考。

一、概況

美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作為最早開(kāi)始關(guān)注組織工程醫療器械產(chǎn)品安全性評價(jià)和監督管理的重要性的機構，在1993年就組建了FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫療器械和放射衛生中心(CDRH)、生物制品評價(jià)研究中心(CBER)、藥品評價(jià)研究中心(CDER)和食品安全與應用營(yíng)養中心(CFSAN)共同參與組成。

2017年11月，FDA發(fā)布了監督再生醫學(xué)產(chǎn)品的綜合政策框架，該框架包括兩份最終指導文件和兩份指導文件草案，更清楚地描述了需要上市前授權的產(chǎn)品與不需要的產(chǎn)品之間的區別。同時(shí)，由于組織工程類(lèi)產(chǎn)品存在多學(xué)科交叉的現象且產(chǎn)品類(lèi)型復雜多樣，對于藥品/器械/生物制品的組合產(chǎn)品或管理屬性有爭議的產(chǎn)品，由FDA的組合產(chǎn)品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據產(chǎn)品“主要作用機理”指定產(chǎn)品上市前負主要責任的審評機構(CDER/CDRH/CBER)。具體執行方法為：企業(yè)向OCP提交“設計文件”(Request for Designation, R&D）用以說(shuō)明產(chǎn)品的“主要作用機理”；OCP在60天的工作時(shí)限內完成界定工作；當企業(yè)對OCP界定結果仍存爭議時(shí)，由屬性界定委員會(huì )（兩管理機構派一名代表組成）進(jìn)行仲裁。

二、監管機構及法規情況

（一）監管機構對應監管的產(chǎn)品類(lèi)型

FDA將用于植入、移植、輸液或轉移到人類(lèi)接受者體內的人類(lèi)細胞或組織被作為人類(lèi)細胞、組織和基于細胞和組織的產(chǎn)品或HCT/P進(jìn)行監管，主要由生物制品評估和研究中心（CBER）根據《聯(lián)邦法典》第21章第1270和1271部分對HCT/Ps進(jìn)行監管。

但是，由于組織工程醫療產(chǎn)品的綜合性和復雜性，FDA在其官網(wǎng)進(jìn)一步明確了CBER和CDRH的監管范圍，對于組織工程醫療產(chǎn)品，CDRH主要負責審評一是明確界定為醫療器械的產(chǎn)品；二是以器械為主的組合產(chǎn)品；CBER主要負責審評一是明確界定為生物制品的產(chǎn)品；二是以生物制品為主的組合產(chǎn)品；三是尚未明確界定為生物制品或醫療器械的產(chǎn)品。

同時(shí)，根據已有的審批情況，建立了“FDA對人類(lèi)細胞、組織以及細胞和組織基產(chǎn)品（HCT/P’s）的監管 產(chǎn)品列表”，該文件旨在作為檢查工具，協(xié)助FDA調查員區分由不同結構負責監管的產(chǎn)品，詳見(jiàn)下圖。

（二）監管法規情況

（1）對于組織使用監管：FDA對于組織的監管是一種基于風(fēng)險的細胞和組織監管方法。監管重點(diǎn)在三個(gè)一般領(lǐng)域。1）限制傳染病從捐贈者到接受者的傳播風(fēng)險；2）建立將污染風(fēng)險降至最低的生產(chǎn)過(guò)程；3）要求對因其加工或使用而產(chǎn)生較大風(fēng)險的細胞和組織進(jìn)行適當的安全和有效性證明。符合第 1271.10 節標準的 HCT/Ps 只受《公共衛生服務(wù)法》第361節的監管。這些產(chǎn)品只需滿(mǎn)足21 CFR第1271部分的要求，而不需要獲得許可、批準或清關(guān)。對于不符合第1271.10節規定的標準的HCT/Ps，需要FDA進(jìn)行上市前審查（包括許可證、批準或清關(guān)）。

（2）對于產(chǎn)品監管：2019年2月15日，FDA發(fā)布了兩項指南《針對嚴重疾病的再生醫學(xué)療法的快速審評計劃》和《基于再生醫學(xué)先進(jìn)療法的醫療器械的評估》。這兩項指南旨在為細胞和基因療法研發(fā)人員提供新研發(fā)產(chǎn)品如何符合FDA快速審評計劃的明確要求。

《針對嚴重疾病的再生醫學(xué)療法的快速審評計劃》：該指南介紹了生產(chǎn)企業(yè)如何提供臨床證據來(lái)獲得RMAT認定，從而進(jìn)入快速審評計劃，并提出研發(fā)人員可分別使用統一的規范進(jìn)行加工操作，將他們的臨床數據組合在一起以支持生物制品許可證申請?？焖賹徳u計劃鼓勵生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)發(fā)過(guò)程早期與CBER的組織和先進(jìn)療法辦公室（OTAT）工作人員溝通，有助于生產(chǎn)企業(yè)和FDA工作人員討論產(chǎn)品的臨床前、臨床開(kāi)發(fā)、化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控等方面的問(wèn)題。

《基于再生醫學(xué)先進(jìn)療法的醫療器械的評估》：討論了FDA計劃如何評估基于細胞和基因治療的醫療器械。闡述了FDA將如何簡(jiǎn)化其監管要求，并解釋了為什么基于再生醫學(xué)先進(jìn)療法的醫療器械會(huì )被劃分為第三類(lèi)醫療器械，以及為什么醫療器械應在其說(shuō)明書(shū)或其他位置標明該器械適用于哪種特定的再生醫學(xué)療法或哪一類(lèi)再生醫學(xué)療法，或者標明該產(chǎn)品僅限于與特定的細胞類(lèi)型或多種細胞類(lèi)型配合使用。

三、監管科學(xué)研究情況

通過(guò)上述介紹，FDA為更好的評估組織工程醫療產(chǎn)品的安全有效性，設立研究項目，開(kāi)展了相應的監管科學(xué)研究工作。

（一） 通過(guò)細胞生長(cháng)和成熟途徑預測用于修復受損組織和結構的細胞和組織產(chǎn)品的安全性和有效性。

研究問(wèn)題：成功開(kāi)發(fā)含有活細胞的新型生物產(chǎn)品的一個(gè)主要障礙是在如何測試這些產(chǎn)品以確保其安全和有效方面存在很大的不確定性。

研究目標：該研究的目標是確定控制細胞命運決定的關(guān)鍵信號和信號途徑，以便開(kāi)發(fā)改進(jìn)的方法，對實(shí)驗性細胞產(chǎn)品進(jìn)行分析評估，既要有過(guò)程控制，又要有可靠預測產(chǎn)品性能的發(fā)布規范。

研究過(guò)程：FDA工作組通過(guò)開(kāi)展有關(guān)實(shí)驗，已經(jīng)發(fā)現了幾種作為控制細胞分化的信號的蛋白質(zhì)。首先，使用各種方法確定這些信號，以及對這些途徑和它們如何控制組織和器官發(fā)育進(jìn)行基于計算機的數學(xué)分析。然后，測試個(gè)別分子過(guò)度表達（分子數量過(guò)多）、在錯誤的地方表達或表達不足的影響。最終，明確信號分子的作用，以及影響關(guān)鍵環(huán)節的信息。

該研究計劃利用脊椎動(dòng)物的胚胎學(xué)模型，該模型對于確定控制修復和再生的關(guān)鍵生物機制以及它們之間的相互作用特別有用。

研究成果：該研究組一是已經(jīng)確定了幾個(gè)有助于控制關(guān)節形態(tài)發(fā)生、血液發(fā)育和神經(jīng)系統形成等過(guò)程的分子；二是發(fā)現了在脊椎動(dòng)物的關(guān)節、眼睛、甚至整個(gè)身體計劃等復雜結構的形成過(guò)程中，不同的蛋白質(zhì)合作實(shí)現對組織和器官發(fā)育的精確定位控制的方式；三是確定了新的蛋白質(zhì)和已知蛋白質(zhì)的新功能；四是對骨形態(tài)發(fā)生蛋白和信號傳導途徑的控制提供了新的見(jiàn)解。其中一些分子正在被評估為治療產(chǎn)品、測試細胞產(chǎn)品的生物標志物，或用于組織工程的試劑。

（二） 開(kāi)發(fā)衡量組織工程產(chǎn)品安全性和有效性的方法

研究問(wèn)題：研究決定細胞如何成熟并有助于形成器官和組織的關(guān)鍵過(guò)程。

研究目標：識別和理解分子信號，以幫助我們預測一個(gè)細胞在被施用到病人身上后將如何發(fā)揮作用。特別是了解那些決定一個(gè)細胞是保持不成熟并繼續繁殖，還是停止分裂并成熟為在體內執行特定功能的細胞的分子信號。研究過(guò)程：工作組在轉基因小鼠模型和人類(lèi)干細胞中進(jìn)行研究。工作組開(kāi)發(fā)了基因工程小鼠，其中這些分子可以在某些刺激下被打開(kāi)或關(guān)閉。這使我們能夠研究在組織修復和器官發(fā)育過(guò)程中何時(shí)需要這些信號。由于小鼠的器官發(fā)育與人類(lèi)非常相似，我們的實(shí)驗室以小鼠為模型，研究組織如何成熟以及生物信號如何決定體內細胞的命運。

四、基于FDA監管方式的思考

（一）暢通小范圍試點(diǎn)到正常使用注冊申報道路。FDA對于創(chuàng )新產(chǎn)品持開(kāi)放的態(tài)度，在嚴重疾病或小范圍內出臺快速審批政策進(jìn)行試點(diǎn)，然后待監管政策及技術(shù)逐步完善后再在全社會(huì )面進(jìn)行推廣使用。該方式可更好的銜接創(chuàng )新產(chǎn)品成果轉化的過(guò)程，同時(shí)給企業(yè)研發(fā)創(chuàng )新產(chǎn)品帶來(lái)動(dòng)力。

（二）多渠道多方式鼓勵創(chuàng )新產(chǎn)品研發(fā)。FDA對于創(chuàng )新產(chǎn)品，除通過(guò)建立基金、暢通咨詢(xún)通道外，在考慮其安全有效性的同時(shí)，充分考慮產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)等過(guò)程中可能遇到的問(wèn)題，并出臺相應的鼓勵政策和實(shí)施建議，如臨床試驗階段樣本數量少可通過(guò)統一規范利用科研臨床的有關(guān)數據。該方式從多維度、多渠道切實(shí)保障創(chuàng )新產(chǎn)品研發(fā)的渠道，打通多個(gè)環(huán)節可能存在的障礙，保證創(chuàng )新產(chǎn)品順利推出。

（三）積極開(kāi)展監管科學(xué)研究。當出現創(chuàng )新產(chǎn)品的時(shí)候，FDA會(huì )迅速組織有關(guān)機構開(kāi)展針對創(chuàng )新產(chǎn)品的評價(jià)和測試方法的監管研究工作，在保證創(chuàng )新產(chǎn)品能盡快上市使用的同時(shí)，研發(fā)出更加快速、高效和準確的安全有效評估方法。

（文章來(lái)源：中國器審，本文章僅用于信息傳遞，不作為商業(yè)用途，如涉及侵權，請聯(lián)系我司刪除。）