面部注射填充材料是熱門(mén)醫療器械產(chǎn)品之一，面部注射填充材料在我國屬于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品，國家藥監局發(fā)布的《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)》將幫助醫療器械注冊人更好預見(jiàn)風(fēng)險，規劃醫療器械注冊進(jìn)程。

面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)

為了進(jìn)一步規范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。本指導原則系對面部注射填充材料臨床試驗的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著(zhù)面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規和標準的不斷更新，本指導原則還會(huì )不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導原則適用于整形用面部注射填充物，預期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱(chēng)或輪廓畸形及唇部容積缺損等結構缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的動(dòng)物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內酯面部填充劑。

按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為13-09-02，管理類(lèi)別為III類(lèi)。

若申請人提交境外臨床試驗數據，需符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗需基于東亞人群開(kāi)展，且符合本指導原則要求。

二、臨床試驗

（一）概述

本部分內容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內進(jìn)行的臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗機構內開(kāi)展，在申報注冊時(shí)按照相關(guān)法規提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）臨床試驗前

臨床試驗前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開(kāi)展科學(xué)、嚴謹、充分、規范的臨床前研究，全面確認產(chǎn)品的各項性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開(kāi)展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機理的研究和驗證資料，性能研究資料，動(dòng)物試驗研究以及風(fēng)險分析等，且結果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報產(chǎn)品的臨床試驗。

開(kāi)展臨床試驗，需遵守《世界醫學(xué)大會(huì )赫爾辛基宣言》的倫理準則和國家涉及人的生物醫學(xué)研究倫理的相關(guān)規范。按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》，臨床試驗開(kāi)展前應當獲得倫理委員會(huì )的同意。倫理委員會(huì )應切實(shí)擔當職責，保護受試者合法權益和安全，維護受試者尊嚴，對申報產(chǎn)品臨床試驗的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗預期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當、受試者的權益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對特殊人群受試者的保護是否充分等。

（三）臨床試驗總體設計

以申請首次注冊上市為目的的該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據設計預期的臨床意義及試驗醫療器械的性能選擇合適的試驗類(lèi)型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個(gè)適應證時(shí)，建議針對不同適應證分別進(jìn)行臨床試驗設計。

建議采用適用范圍相同的已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對照醫療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫療器械。如選擇空白對照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗的倫理性；試驗應為優(yōu)效設計，且臨床評價(jià)資料可證明，申報產(chǎn)品的絕對效應和安全性指標評價(jià)不差于已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀(guān)影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價(jià)者設盲。如果可行，建議還應對注射操作者設盲。

（四）臨床評價(jià)指標

本部分僅對本指導原則提及的適應證進(jìn)行舉例討論。

1.主要有效性評價(jià)指標

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）或對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價(jià)指標。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級的受試者例數百分比。對于同一受試者的雙側數據，需明確取舍規則。表1提供了一個(gè)評價(jià)皺紋嚴重程度的量表示例。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線(xiàn)的平均變化值設為主要有效性評價(jià)指標。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀(guān)察末次注射后所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)時(shí)的治療有效率作為主要評價(jià)指標。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見(jiàn)表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見(jiàn)表3），且與基線(xiàn)相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價(jià)的兩種示例。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過(guò)注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱(chēng)、輪廓畸形和容積缺損等結構缺陷。建議將觀(guān)察末次注射后所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)訪(fǎng)視時(shí)的豐唇治療效果作為主要評價(jià)指標。如可采用嘴唇豐滿(mǎn)度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見(jiàn)表4），與基線(xiàn)相比，LFS2評分顯示改善（豐滿(mǎn)度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

表4 唇部豐滿(mǎn)度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀(guān)察末次注射后的治療有效率作為主要評價(jià)指標。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見(jiàn)表5）。與基線(xiàn)相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。 

表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價(jià)一般由獨立于注射操作者的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行評估。若采用其他指標作為主要有效性評價(jià)指標需提供充分依據，如主要評價(jià)指標采用其他評價(jià)皺紋嚴重程度參考量表，量表應經(jīng)過(guò)驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級。、試驗方案中需明確主要評價(jià)指標采集數據的方法（如現場(chǎng)評判還是根據照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線(xiàn)、觀(guān)察或拍照角度等）對評判結果造成的影響。如采集數據采用臨床公認的設備測量，需明確設備名稱(chēng)、型號、生產(chǎn)廠(chǎng)家等基本信息，并提供其測量結果準確性的研究驗證資料，如設備按照醫療器械管理需取得醫療器械注冊證

2.次要有效性評價(jià)指標

次要有效性評價(jià)指標建議包括研究者的整體美觀(guān)改善效果評價(jià)（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀(guān)改善效果評價(jià)（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）或對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價(jià)指標一般還應包括研究者對除主要有效性評價(jià)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴重程度的評價(jià)（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價(jià)指標一般還應包括研究者對輪廓填充效果評價(jià)。如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價(jià)指標對采用測量設備評價(jià)外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評價(jià)。

臨床試驗的次要評價(jià)指標注射后觀(guān)察時(shí)間需根據產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和產(chǎn)品預期降解所需的時(shí)間確定。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的設定應至少包括注射前、注射后即刻、觀(guān)察隨療效變化情況的各時(shí)間點(diǎn)。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續觀(guān)察時(shí)間建議不短于6個(gè)月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續觀(guān)察時(shí)間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動(dòng)物試驗驗證，如降解時(shí)間較短，建議有效性評價(jià)時(shí)間至少觀(guān)察至產(chǎn)品完全降解；如降解時(shí)間較長(cháng)，建議結合產(chǎn)品的降解時(shí)間適當延長(cháng)產(chǎn)品的有效性評價(jià)時(shí)間，一般應觀(guān)察至降解穩態(tài)（如1年），并在后續的臨床使用過(guò)程中系統觀(guān)察產(chǎn)品的中遠期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現有臨床應用情形不同。建議在次要評價(jià)指標中關(guān)注14天內的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標準），并與對照組進(jìn)行對比。

3.安全性評價(jià)指標

安全性評價(jià)指標應包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗室檢查（如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠期注射部位周?chē)M織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時(shí)間較長(cháng)或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險（包括位移風(fēng)險和材料碎片游離導致的栓塞風(fēng)險）。

注射填充過(guò)程存在非主觀(guān)性注射到血管內的風(fēng)險，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴重且永久性的，包括視覺(jué)異常和失明。因此，建議申請人主動(dòng)監測受試者是否發(fā)生視覺(jué)障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺(jué)、眼部或周?chē)鷧^域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運動(dòng)困難等）。對于已出現視覺(jué)障礙的受試者需進(jìn)一步觀(guān)察對神經(jīng)系統的影響（如中樞神經(jīng)系統并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價(jià)指標還需要包括對不良事件的觀(guān)察，可能包括：

（1）注射反應：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；

（2）過(guò)敏反應（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過(guò)敏性休克等；遠期表現為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；

（3）感染：包括內源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數患者可出現全身性反應；

（4）丁達爾現象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線(xiàn)照時(shí)下呈現藍色；

（5）結節和條索狀隆起（注射總量過(guò)多或者注射層次過(guò)淺所致）；

（6）肉芽腫反應：表現為注射部位出現皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結節；

（7）血管栓塞：常見(jiàn)栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動(dòng)脈及其分支，甚至顱內動(dòng)脈的栓塞，可導致組織壞死、失明甚至危及生命；

（8）其他：如注射過(guò)淺過(guò)快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導致皮膚發(fā)白，注射過(guò)深造成填充不足，注射后毛細血管擴張、局部刺激引起的紅、腫及感覺(jué)異常等遲發(fā)性炎癥反應。

臨床試驗安全性評價(jià)指標的觀(guān)察時(shí)間應結合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預期降解時(shí)間進(jìn)行設計。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應至少包括短期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過(guò)程中安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內的局部反應日志。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），應從補充注射之日起開(kāi)始計算觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。建議對于降解時(shí)間較長(cháng)或不降解的產(chǎn)品，安全性評價(jià)終點(diǎn)應設計為產(chǎn)品達到降解穩態(tài)（如1年），并在后續的臨床使用過(guò)程中繼續系統觀(guān)察產(chǎn)品的遠期安全性。

（五）試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價(jià)指標、對照組的情況確定并符合統計學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過(guò)程。計算樣本量時(shí)的參數選擇建議參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過(guò)程中的脫落/失訪(fǎng)，按照預估的脫落/失訪(fǎng)率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

本指導原則僅對樣本量計算過(guò)程進(jìn)行舉例說(shuō)明，臨床試驗開(kāi)始前，注冊申請人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當數量病例的臨床數據，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗樣本量。注冊申請人需提交樣本量的確定依據和支持性資料。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間，并且考慮不同適應證對樣本量計算的影響。完成所有訪(fǎng)視的受試者不應少于臨床試驗方案中規定的最低樣本量。建議試驗組和對照組樣本量按1：1設計，如選擇其他比例，需提供試驗設計依據，并保證樣本量具有統計學(xué)意義。

例如，對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋）。臨床試驗設計為隨機對照的非劣效設計，如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價(jià)指標為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據以往的研究報道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達到95%，預計試驗組有效率也可以達到相同的水平，非劣效界值為10%，單側檢驗水準α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統計學(xué)意義。

例如，對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗設計為隨機、平行對照的優(yōu)效性設計，對照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評價(jià)指標為注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據以往的研究報道對照組注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預計為40%，預計試驗組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側檢驗水準α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各98例。

例如，對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗設計為隨機、平行對照的優(yōu)效性設計，若對照組為無(wú)治療對照，主要評價(jià)指標為受試者第24周的3D圖像分析計算的外鼻區域體積相對于基線(xiàn)的平均變化值。根據以往的研究假設，若效應量（d= (μ1 -μ2) /σ）為0.5，雙側檢驗水準α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為3：1，預期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組162例，對照組54例。

（六）入選/排除標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準和排除標準需針對產(chǎn)品預期用途和材料特性制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。

建議納入標準至少包括但不限于以下內容：18周歲以上；明確要評估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線(xiàn)的嚴重程度；受試者自愿參加本試驗，并簽署知情同意書(shū)。

建議對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋），納入標準需明確受試者應盡可能同時(shí)包括眉間紋、額頭紋和魚(yú)尾紋。

建議排除標準至少包括但不限于以下內容：在研究階段內接受過(guò)任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾?。ㄈ邕^(guò)敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴重系統性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

（七）數據的分析和評價(jià)

1.基本信息的描述

需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數和各分析數據集的例數，明確所有受試者是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)的受試者是否均納入統計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒(méi)能完成研究中途脫落/失訪(fǎng)的受試者需明確剔除或脫落/失訪(fǎng)的具體原因。

需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規格、注射針規格等信息。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），需在報告中體現相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數據集

全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過(guò)一次有效性評價(jià)的受試者，無(wú)論其是否違背方案。FAS對于缺失的數據建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀(guān)測值結轉法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標的隨訪(fǎng)并無(wú)嚴重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過(guò)一次安全性評價(jià)的受試者。

3.基線(xiàn)的均衡性分析

需進(jìn)行試驗組與對照組基線(xiàn)的均衡性分析。如果基線(xiàn)變量存在組間差異，需分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響；基線(xiàn)組間均衡性分析一般在FAS的基礎上進(jìn)行?；€(xiàn)數據一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。

4.有效性評價(jià)

需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價(jià)指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

對于次要評價(jià)指標也需進(jìn)行相應的統計分析。另外，考慮到此類(lèi)產(chǎn)品的可吸收性，建議依據各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴重程度分級數值繪制曲線(xiàn)圖以評價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規律性。

三、其他臨床試驗數據

申請人在遞交注冊申報資料時(shí)應提供臨床評價(jià)報告，如除臨床試驗資料外，申報產(chǎn)品還有其他合法的臨床數據也可在臨床評價(jià)報告中一并提交，如申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪(fǎng)資料/文獻以及到目前的銷(xiāo)量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等。

四、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

結合申報產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料，說(shuō)明書(shū)的制定需要注意以下內容：

1.說(shuō)明書(shū)中應包括申報產(chǎn)品上市前臨床試驗信息。

臨床試驗信息一般包括臨床試驗目的、臨床試驗設計、受試人群、樣本量、評價(jià)指標、臨床試驗的結果概述及結論（需重點(diǎn)說(shuō)明不良事件的發(fā)生情況）等。

2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準的醫療機構中由具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠(chǎng)家或其委托/指定機構的專(zhuān)業(yè)培訓并獲得培訓合格證書(shū)后，嚴格按照產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)和相關(guān)診療指南的要求進(jìn)行使用”。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗驗證過(guò)的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應證。適應證需與臨床評價(jià)資料一致（如：若臨床試驗入選標準僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請的適應證相對應。

4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評價(jià)資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說(shuō)明書(shū)中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗證”。

5.對于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對于最終可吸收產(chǎn)品，需說(shuō)明多數患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗中主要有效性指標一致）。對于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠期風(fēng)險。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著(zhù)、植入物移位或膨出、結節、肉芽腫、形成針眼、不對稱(chēng)、未達到預期糾正效果、過(guò)敏、發(fā)生丁達爾現象等，包括因注射不當而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌證或注意事項需在說(shuō)明書(shū)中給予提示。

7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險。如，對于預期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚(yú)尾紋）膠原蛋白類(lèi)面部填充材料，考慮到此類(lèi)產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應的風(fēng)險；對于預期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應、全身性關(guān)節疼痛和活動(dòng)范圍受限的風(fēng)險。

8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準之外的部位注射（如乳房等）”。

9.說(shuō)明書(shū)中應明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

10.對于動(dòng)物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應在說(shuō)明書(shū)中明確產(chǎn)品使用前需進(jìn)行皮試，并進(jìn)行風(fēng)險提示。對于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進(jìn)行提示。

11.需明確使用應符合國內相關(guān)的臨床診療規范和專(zhuān)家共識，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區域內多次穿刺；注射后及時(shí)按壓止血；術(shù)中隨時(shí)觀(guān)察患者反應和局部皮膚的變化，如有異常及時(shí)停止注射。