可吸收止血產(chǎn)品包括可吸收止血膜、可吸收止血紗布、可吸收止血微球、可吸收止血明膠海綿、可吸收止血粉、可吸收止血結扎夾等，這些產(chǎn)品在我國都屬于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品，是體內止血的常用臨床器械。2023年10月07日，國家藥監局發(fā)布《可吸收止血產(chǎn)品注冊審查指導原則（2023年修訂版）（征求意見(jiàn)稿）》，一起來(lái)看具體內容。

可吸收止血產(chǎn)品注冊審查指導原則（2023年修訂版）（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對可吸收止血產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準備，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對可吸收止血產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充分說(shuō)明和細化。注冊申請人還可依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于可吸收止血產(chǎn)品的注冊。

本指導原則適用的可吸收止血產(chǎn)品是指在常規止血技術(shù)無(wú)效的情況下，在手術(shù)過(guò)程中放置于人體內的可被人體吸收的醫療器械產(chǎn)品，該類(lèi)產(chǎn)品可通過(guò)加速創(chuàng )面局部血液的凝固過(guò)程產(chǎn)生止血作用。目前該類(lèi)產(chǎn)品大多由以下材質(zhì)制成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、淀粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導原則不適用于控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時(shí)閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物制劑的可吸收止血器械。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

應準確填寫(xiě)申報產(chǎn)品申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權信以及其它管理信息等。產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，可吸收止血產(chǎn)品材質(zhì)不同的建議劃分為不同的注冊單元；性狀不同的建議劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及名稱(chēng)的確定依據。產(chǎn)品應符合《醫療器械分類(lèi)目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項下的01可吸收外科止血材料。管理類(lèi)別為第三類(lèi)。產(chǎn)品的命名需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》。

2.產(chǎn)品及工作原理描述

2.1產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品性狀（如：止血粉、止血紗布、流體明膠等）、產(chǎn)品組成成份及比例（逐一列明，并使用國際通用規范化學(xué)名稱(chēng)）、結構（相應圖示）、尺寸、原材料（國際通用規范化學(xué)名稱(chēng)）、適用部位、預期用途、止血機理、技術(shù)性能指標、關(guān)鍵性能指標、體內吸收及降解特性、降解產(chǎn)物、規格型號劃分的依據以及是否符合相關(guān)標準。

2.2產(chǎn)品工作原理

申請人應詳細闡明申報產(chǎn)品的止血機理，描述產(chǎn)品如何影響止血過(guò)程，產(chǎn)品在止血過(guò)程中的優(yōu)勢作用，確認該止血機理結合所申報產(chǎn)品應用是否科學(xué)合理。對支持該止血原理的國內外研究文獻進(jìn)行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學(xué)文獻原文及中文翻譯件。闡明是否已有應用相同止血原理的產(chǎn)品在境內外上市，并研究所申報產(chǎn)品是否會(huì )可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應。

申請人應提交能夠有效證明或闡述該申報產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。

3.型號規格

對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，應當明確各型號規格的區別。應當采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和性能指標等方面加以描述。

4.包裝說(shuō)明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況；對于無(wú)菌醫療器械，應當說(shuō)明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

申請者應綜述同類(lèi)/類(lèi)似產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱(chēng)、結構組成、止血原理、適用部位、預期用途、產(chǎn)品設計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市器械應至少選擇1個(gè)，應符合本指導原則的定義范疇，可包括本申請人已上市同類(lèi)/類(lèi)似產(chǎn)品或其他申請人已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

7.適用范圍和禁忌證

7.1適用范圍

描述其適用的醫療階段（如常規止血方法無(wú)效時(shí)的止血等），說(shuō)明預期與其組合使用的器械（如有），預期使用部位、適用人群、操作者或使用者技能要求。

7.2預期使用環(huán)境

明確該產(chǎn)品預期使用的地點(diǎn)，如醫療機構、院外環(huán)境等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度等。

7.3禁忌證

如適用，應當結合產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料明確說(shuō)明該器械不適宜應用的某些手術(shù)類(lèi)型（如：眼科手術(shù)、泌尿外科手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)除外）。

8.聯(lián)合使用

若有與產(chǎn)品配套使用的器械，應提供相關(guān)信息，并提供相應聯(lián)合使用的驗證資料。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

按照GB/T42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，申請人應對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理，提交完整的風(fēng)險管理報告。

應當提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價(jià)套包風(fēng)險可接受的文件，并說(shuō)明對于每項已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

風(fēng)險分析可從設計、防護措施、說(shuō)明書(shū)、標簽等方面進(jìn)行考慮。常見(jiàn)風(fēng)險因素包括但不限于：

1.1原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

1.1.2材料或材料來(lái)源變化

1.1.2純度

1.1.3材料的生物相容性和可降解性能

1.1.4動(dòng)物源性材料的來(lái)源、取材、加工、儲運、使用環(huán)節

1.2生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

1.2.1污染

1.2.2添加劑、加工助劑的殘留

1.2.3病毒滅活

1.2.4異種蛋白的去除

1.2.5工藝用水

1.2.6生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

1.2.7熱原

1.3產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

1.3.1止血失敗

1.3.2血腫

1.3.3血栓形成

1.3.4感染

1.3.5傷口裂開(kāi)

1.3.6異物反應

1.3.7免疫反應

1.3.8粘連形成

1.3.9吸收降解不完全

1.3.10臨床實(shí)際使用時(shí)與其他可能同時(shí)使用的物質(zhì)（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

1.3.11自體血回輸時(shí)抽吸入血液過(guò)濾器

1.3.12栓塞形成

1.3.13神經(jīng)損傷或組織壞死

1.4滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

1.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作，用量不正確、使用過(guò)期產(chǎn)品等。

1.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標識不清等。

申請人應在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內。申請者可通過(guò)產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、動(dòng)物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明可吸收止血產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請者應按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》中的規定,根據產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗方法。產(chǎn)品技術(shù)指標應不低于相關(guān)的國家標準或行業(yè)標準，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。建議申請者根據所申報產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對申請人宣稱(chēng)的技術(shù)參數和功能，若為可客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應列明規格型號并闡明各規格型號之間的區別和劃分依據、寫(xiě)明產(chǎn)品結構及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料及所符合的標準，產(chǎn)品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產(chǎn)品性能指標及試驗方法、細菌內毒素、產(chǎn)品滅菌方式、有效期等。引用標準應當為現行有效版本。

申請者應考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加對生產(chǎn)過(guò)程中添加劑的殘留、非預期產(chǎn)物等進(jìn)行控制。

若為動(dòng)物源性原材料，應明確規定動(dòng)物種屬、取材組織部位，還應考慮在成品技術(shù)要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標。

4.產(chǎn)品檢驗

申請人可提交自檢報告或委托有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

所檢測型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應根據所申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，從影響產(chǎn)品安全性、有效性的原材料、生產(chǎn)工藝、性能指標等方面說(shuō)明產(chǎn)品的典型性。

應考慮不同規格型號產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應進(jìn)行相關(guān)差異性檢測。

5.研究資料

產(chǎn)品的研究資料應當從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的止血原理、生物吸收及降解特性、預期用途、設計、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標及制定依據、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等，應制訂目錄，并建議根據不同的專(zhuān)題分冊提交。至少應包含如下內容但不局限于此：

5.1產(chǎn)品可被人體吸收的作用機理

5.1.1生物降解研究

注冊申請人應闡明產(chǎn)品的降解機理，提交支持降解機理的試驗資料或文獻資料。申請者應提交所申報產(chǎn)品的體外降解試驗和體內降解試驗研究結果。

體外降解研究建議模擬體內條件（例如：37℃的環(huán)境下，生理范圍pH、滲透壓、碳酸鹽平衡、蛋白酶解過(guò)程或水解過(guò)程），研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結合產(chǎn)品特性及臨床應用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標準方法并與已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀(guān)察指標包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過(guò)程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內降解研究建議根據體內或預期使用方法、使用部位及產(chǎn)品實(shí)際使用形貌來(lái)研究產(chǎn)品的降解和吸收。建議申請者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動(dòng)物種類(lèi)、植入部位、參與反應的生物因子等，宜考慮動(dòng)物種屬生物學(xué)反應的差異性。研究所申報產(chǎn)品是否會(huì )引起異物反應、感染等不良反應。受試動(dòng)物的種類(lèi)選擇、植入部位選擇應當提供選擇依據。如不能采用臨床實(shí)際使用部位進(jìn)行研究，應當說(shuō)明植入部位的選擇依據。

體內降解研究建議根據產(chǎn)品降解周期選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀(guān)察，并根據該器械在臨床使用時(shí)患者可能接觸到的一次性最大用量（應當提供用量確定的依據），在動(dòng)物體內植入時(shí)進(jìn)行科學(xué)的換算，降解研究報告應說(shuō)明組成材料、材料來(lái)源、研究設備、試驗方案、試驗步驟、支持性科學(xué)文獻等。體內降解研究應根據初始植入物尺寸（不適用非顆?；驘o(wú)定型產(chǎn)品）、植入物的量、植入物物理機械性能變化（如適用）、各研究階段殘留植入物的量和尺寸、植入部位組織學(xué)反應（包括局部炎癥反應、周?chē)M織長(cháng)入或修復情況等）等觀(guān)察指標對器械的降解過(guò)程進(jìn)行評價(jià)。

對體內、體外降解的相關(guān)性應進(jìn)行評價(jià)。

5.1.2體內吸收、分布、代謝過(guò)程研究

應對所申報產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進(jìn)行研究，可考慮但并不局限于以下內容：產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物的吸收途徑、體內分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產(chǎn)物。如提交文獻資料，需提交合理的橋接性資料。

5.2產(chǎn)品性能指標

應當提供產(chǎn)品性能研究資料，說(shuō)明產(chǎn)品性能指標及試驗方法制訂的依據，主要包括物理性能、化學(xué)性能等方面的要求及其制定依據。還應關(guān)注雜質(zhì)（包括工藝相關(guān)雜質(zhì)、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和環(huán)境污染雜質(zhì)等）的控制指標和制訂依據。

申請者應對產(chǎn)品進(jìn)行表征，如：止血顆粒類(lèi)產(chǎn)品，應包含顆粒的粒徑范圍，球形度；片狀紗布類(lèi)產(chǎn)品，應提供微觀(guān)結構。還應明確與止血效能有關(guān)的直接技術(shù)指標，如：吸水容量、孔隙率、吸水率、沉降率、血小板聚集率等指標，提交有關(guān)研究資料，闡明性能指標制訂的必要性和科學(xué)性。

降解性能指標應制訂具體，要求應明確說(shuō)明降解周期。

可吸收止血產(chǎn)品與血液接觸，應對材料介導的致熱性進(jìn)行研究。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評價(jià)。

根據產(chǎn)品材料的不斷發(fā)展，部分可吸收止血醫療器械產(chǎn)品可能宣稱(chēng)具有殺菌或抑菌性能（限于材料本身），申請者應對此開(kāi)展研究，對這類(lèi)器械進(jìn)行體外試驗和體內試驗，該試驗可對產(chǎn)品的殺菌或抑菌作用機理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進(jìn)行初步評價(jià)。由于不同產(chǎn)品的材料、組成、作用機理可能不同，申請者應依據不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗設計。

體外試驗應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類(lèi)和數量應當和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。制定試驗方案過(guò)程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）試驗所選用微生物的種類(lèi)、數量及該種類(lèi)作為接種物的合理性解釋

（3）試驗用微生物的準備（說(shuō)明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對照組和/或對照產(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據

（6）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（7）微生物培養步驟

（8）試驗樣品量

（9）結果判定標準（如需要）

體內試驗應選取適宜的動(dòng)物種類(lèi)及傷口模型，其中傷口模型應涵蓋所申報的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗方案過(guò)程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）對照組類(lèi)型和/或對照產(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據

（3）動(dòng)物的種類(lèi)、數量及該種類(lèi)作為受試動(dòng)物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及制備方法

（5）產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

（6）觀(guān)察指標及時(shí)間

（7）結果判定標準（如需要）

其他特殊性能

對于申請人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應的物理、化學(xué)性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來(lái)源或提供方法學(xué)驗證資料。

5.3生物相容性評價(jià)研究

5.3.1原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結構式/分子式、分子量、分子量分布（如適用）、純度、使用量或組成比例、供應商名稱(chēng)、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說(shuō)明原材料的選擇依據，起始材料及來(lái)源，建議盡量選用已有相關(guān)人類(lèi)臨床應用史的原材料。需提供原材料的質(zhì)控標準及生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗指標和控制要求，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。

對于動(dòng)物源性原材料，相關(guān)評價(jià)要求建議參考《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》。

對于首次應用于醫療器械的新材料，還應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時(shí)的安全性評價(jià)資料。

5.3.2生物相容性評價(jià)

生物相容性評價(jià)研究應符合GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》對相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時(shí)間。

建議根據GB/T 16886.1，按照器械與人體的不同接觸時(shí)間和接觸方式來(lái)選擇合適的生物學(xué)試驗方法。

5.4生物安全性研究

相關(guān)研究建議參考《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》

5.5產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過(guò)GB 18278、GB 18279或GB 18280確認并進(jìn)行常規控制，無(wú)菌保證水平（SAL）應保證達到1×10－6。滅菌過(guò)程的選擇應至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性、滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

5.6產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品初包裝采用的材料應能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過(guò)程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應提供初包裝材料的來(lái)源、質(zhì)量控制標準及驗證數據的資料。若縫線(xiàn)單包裝中含液體成分，亦應提供液體的組成成分和質(zhì)量控制文件。

提交在宣稱(chēng)的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。申請人應提交產(chǎn)品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料，產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)國內外標準（如GB/T 19633系列標準等）進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

5.7產(chǎn)品貨架有效期：

醫療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類(lèi)型通?？煞譃榧铀俜€定性試驗和實(shí)時(shí)穩定性試驗兩類(lèi)，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》。

加速穩定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進(jìn)行加速穩定性試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱(chēng)的運輸儲存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩定性試驗研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗進(jìn)行測定和驗證。實(shí)時(shí)穩定性試驗中，注冊申請人應根據產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時(shí)間間隔內對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。

5.8臨床前動(dòng)物研究

臨床前動(dòng)物試驗的目的是通過(guò)動(dòng)物來(lái)考察產(chǎn)品的有效性及安全性。

可吸收止血類(lèi)醫療器械進(jìn)行人體臨床試驗前應進(jìn)行動(dòng)物試驗。

建議申請者建立與擬申報器械預期用途相對應的各個(gè)外科應用的動(dòng)物模型。例如，如預期用途為適用于普遍手術(shù)止血應用，建議動(dòng)物試驗應包括動(dòng)脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細血管出血的情況。若申請者預期申報一個(gè)特定的動(dòng)脈出血適應癥，應設計試驗研究以支持這項特定的適應癥。對于應用于神經(jīng)外科、眼科、泌尿外科止血的預期用途，應設計相應特定的動(dòng)物試驗。

建議動(dòng)物試驗應至少評估以下指標：

5.9.1有效性指標

建議動(dòng)物實(shí)驗方案嚴格按照產(chǎn)品適用范圍制定。有效性評價(jià)指標應包括有效止血時(shí)間、傷口愈合時(shí)間、產(chǎn)品降解吸收時(shí)間、吸收量與時(shí)間關(guān)系、殘留物檢測、與組織的黏附性等相關(guān)內容。

5.9.2安全性指標

針對產(chǎn)品臨床適應癥、臨床使用人群、臨床使用方法開(kāi)展相關(guān)的動(dòng)物安全性試驗研究。安全性指標一般包括動(dòng)物的生理狀態(tài)及不良事件，如動(dòng)物外觀(guān)體征、行為活動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標（如白細胞分類(lèi)及絕對和相對計數、白蛋白/球蛋白比例、相關(guān)酶類(lèi)等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、與降解吸收有關(guān)的并發(fā)癥等。

申請者還應在動(dòng)物試驗過(guò)程中監測其他并發(fā)癥，根據目前已確認的風(fēng)險與已知的不良事件，應進(jìn)行觀(guān)察的并發(fā)癥有：過(guò)敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口愈合時(shí)間延長(cháng)、傷口裂開(kāi)、粘連形成等。申請人應對動(dòng)物試驗中有關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性。

為保證人類(lèi)受試者的合法權益，只有在獲得充分動(dòng)物試驗數據，且能證明產(chǎn)品對受試者無(wú)潛在安全性擔憂(yōu)時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗。因此，臨床前動(dòng)物研究的質(zhì)量控制應當受到高度關(guān)注，建議申請人充分參考《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》和《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》。

動(dòng)物試驗研究中擬申報器械一般應與一個(gè)已上市的類(lèi)似組分和生產(chǎn)工藝的器械進(jìn)行對比。應設立空白對照組。

申請者應提交詳細的動(dòng)物試驗研究方案和研究報告。應至少包括但不局限于以下內容：

    試驗目的

    試驗器材或試劑

    動(dòng)物的種類(lèi)、數量及該種類(lèi)作為受試動(dòng)物的合理性解釋及選擇依據

    試驗方法（樣品準備、動(dòng)物準備、手術(shù)方法）、術(shù)前準備、目標器官、手術(shù)切口控制等

    對照組類(lèi)型和/或對照產(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據

    傷口模型的種類(lèi)及建立方法

    產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

    觀(guān)察方法、觀(guān)察指標與觀(guān)察周期

    數據統計學(xué)分析過(guò)程

    結果判定標準與試驗結論

    有效性標準（如：止血時(shí)間等）

    安全性指標

    試驗研究的結論

（四）臨床評價(jià)資料

按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的相應規定提交臨床評價(jià)資料。

臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術(shù)指導原則》進(jìn)行設計，若在境內開(kāi)展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求，參考《醫療器械臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》編制臨床評價(jià)報告。同時(shí)按照《醫療器械臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》遞交臨床試驗數據及相關(guān)資料。臨床試驗時(shí)應注意如下幾方面：

1.關(guān)于探索性試驗的考慮

可吸收止血產(chǎn)品的臨床試驗應分為探索性試驗和確證性試驗。探索性試驗的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學(xué)的嚴謹性為原則。對于全新的（首次應用于人體）可吸收止血產(chǎn)品，首先應進(jìn)行探索性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據，需經(jīng)過(guò)確證性試驗證實(shí)醫療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。

申請者/生產(chǎn)企業(yè)在設計臨床試驗方案前應對是否進(jìn)行探索性試驗做充分論證。產(chǎn)品材料為首次應用于人體的可吸收止血產(chǎn)品，應進(jìn)行探索性試驗。

設計探索性試驗方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

1.1探索性試驗可為單個(gè)或系列試驗；

1.2可在一或兩個(gè)臨床試驗單位進(jìn)行，可不設立對照組；

1.3受試人群的選擇應是適應癥目標人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

1.4首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀(guān)察產(chǎn)品的安全性和可行性；

1.5探索性試驗應以安全性評價(jià)為主要目的，同時(shí)也建議關(guān)注與有效性相關(guān)的指標，以便為確證性試驗提供參考；

1.6探索性試驗中出現的任何不良事件應如實(shí)記錄，對于嚴重不良事件應按照法規要求及時(shí)上報；同時(shí)臨床試驗人員應當及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗。

探索性試驗結束后，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應對數據進(jìn)行統計分析后，進(jìn)一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開(kāi)展探索性試驗）。

2.研究設計和研究假設

建議申請者采用對照、前瞻、隨機性研究設計，將擬申報器械與已獲準上市器械進(jìn)行對比。對照器械應與擬申報器械采用類(lèi)似的材料制成且具有相似的預期用途。

3.比較的類(lèi)型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請者應說(shuō)明選擇的依據。若以傳統紗布按壓作為對照，應選擇優(yōu)效性檢驗。

4.臨床適應癥的選擇

詳細說(shuō)明試驗對象的選擇范圍、入選標準、排除標準和對照組的設置情況。

若擬申報產(chǎn)品的適應癥為普遍應用，建議申請者評估產(chǎn)品在3—4個(gè)不同外科手術(shù)中的使用。若產(chǎn)品選擇在婦產(chǎn)科進(jìn)行臨床試驗，入組患者時(shí)應考慮患者是否有妊娠生育要求。結合入組患者的入組條件，臨床試驗時(shí)應對產(chǎn)品是否影響患者的妊娠生育進(jìn)行評估，并結合評估情況在說(shuō)明書(shū)中增加相應的警示信息。

若擬申報產(chǎn)品標示有專(zhuān)業(yè)外科（如眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科）的適應癥，建議申請者進(jìn)行更多的對應研究以評估產(chǎn)品的性能，應選擇特定的臨床適應癥患者進(jìn)行臨床試驗。

5.評價(jià)指標

明確臨床性能評價(jià)指標，評價(jià)的指標應合理并便于臨床觀(guān)察，評價(jià)指標應至少包括安全性（包括不良反應和研究器械相關(guān)的嚴重不良事件）指標和有效性指標（如：有效止血時(shí)間、止血成功率），對不良反應和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風(fēng)險。

6.樣本量確定依據

試驗例數應具有統計學(xué)意義，應足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應根據受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價(jià)指標及其估計值、顯著(zhù)性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類(lèi)型來(lái)確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來(lái)源出處，說(shuō)明計算過(guò)程中所采用的所有參數及其估計值。建議根據下列五個(gè)方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗設計類(lèi)型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計等）；（2）擬采取的比較類(lèi)型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯Ⅰ類(lèi)錯誤的概率α（α通常不超過(guò)0.05）和犯Ⅱ類(lèi)錯誤的概率b（b通常不超過(guò)0.2，1-b被稱(chēng)為檢驗效能）；（4）主要評價(jià)指標的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎數據及有臨床意義的界值；（5）應考慮20%以?xún)鹊拿撀渎?。對于非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗，需要給出優(yōu)效性界值。

如上所述，在可吸收止血產(chǎn)品的確證性試驗階段，應結合研究設計、主要指標、假設檢驗、預期療效估計，按照統計學(xué)原則進(jìn)行樣本量計算，各參數的確定依據須在方案中予以具體說(shuō)明。除此之外，當通過(guò)有效性指標計算，在最終樣本量確定時(shí)，也需考慮該樣本量是否可以對可吸收止血產(chǎn)品的安全性進(jìn)行很好的評價(jià)。為更好的評價(jià)可吸收止血產(chǎn)品的安全性，假設與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件發(fā)生率處于較低水平時(shí)，是否能在臨床試驗階段將其檢出，成為充分驗證產(chǎn)品性能、保障患者安全的關(guān)鍵。下表給出了不良反應發(fā)生率在不同水平時(shí)，特定的樣本量所能夠提供的檢驗能力（至少發(fā)現一例的可能性）。

如果以預期的事件發(fā)生率和期望達到的最小檢出能力作為設計的基礎，可考慮通過(guò)計算N=-Ln(1-檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發(fā)現至少1例發(fā)生率1%的AE，N=161

。對各臨床試驗中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應盡可能基于重要的非試驗因素進(jìn)行分層隨機化，不同病種病例應平均分配。

7.試驗樣品信息

應具體說(shuō)明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品規格型號、批號、使用方法，對照品的詳細信息（生產(chǎn)廠(chǎng)家、產(chǎn)品材料、止血原理、預期用途、使用方法、產(chǎn)品規格型號、批號、醫療器械注冊證號等）。對照產(chǎn)品應盡量選擇預期用途、物理性狀一致的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。

8.臨床試驗的質(zhì)量控制

為了全面、公正、客觀(guān)、真實(shí)地評價(jià)參與臨床試驗的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進(jìn)行過(guò)程中，采用嚴格的質(zhì)量控制措施。

（1）如采用隨機對照設計：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話(huà)（IVR）/傳真等中央隨機系統分配隨機號，也可使用隨機信封來(lái)分發(fā)隨機號，所有隨機號不得二次使用;（2）如采用單組目標值設計：建議連續入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話(huà)（IVR）/傳真等計算機系統分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統內，以備今后對數據進(jìn)行跟蹤、核查。

9.統計分析方法

應在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統計分析方法。所有統計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對于未能觀(guān)察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無(wú)效計算。

9.1描述性分析

計數資料采用頻數和百分比描述，計量資料采用均數、標準差、最大值、最小值、中位數、第25及第75分位數描述。

9.2基線(xiàn)人口統計學(xué)分析

基線(xiàn)統計除按上述描述性分析外，對計數資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

9.3臨床終點(diǎn)選擇及分析

隨機對照設計的試驗，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區間，其余終點(diǎn)指標參照基線(xiàn)分析進(jìn)行。臨床研究中有效性評價(jià)的臨床終點(diǎn)應為一定時(shí)間內是否達到止血作用或達到止血作用所需的時(shí)間（如：5分鐘止血時(shí)間）。

9.4安全性評價(jià)

為評估器械的安全性，建議申請者提交使用該器械時(shí)觀(guān)察到的所有不良事件和患者手術(shù)恢復期的全面評價(jià)，直到患者退出臨床研究。

實(shí)驗室指標：報告實(shí)驗室指標治療前正常、治療后異常的例數及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

10.臨床操作方式

建議具體說(shuō)明試驗中使用器械的具體方法和有效性的判定標準，包括出血創(chuàng )面的選擇、壓迫時(shí)間、去除時(shí)間等。

11.患者隨訪(fǎng)

建議申請者對臨床試驗中納入的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)限為擬申報器械被完全吸收的所需時(shí)間。此外，建議在器械的應用前和應用后評估評估血常規、血生化、免疫反應等的情況。隨訪(fǎng)應有客觀(guān)依據。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》的要求，同時(shí)，還應滿(mǎn)足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中內容首先應忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說(shuō)明書(shū)中文翻譯件。

2.使用說(shuō)明應詳細說(shuō)明所申報產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應用于患者時(shí)具體的操作步驟。

3.可追溯性標簽要求。

4.警示信息建議至少包括以下內容：

4.1血液回收系統

可吸收止血器械的碎片可能會(huì )經(jīng)過(guò)血液回收系統的過(guò)濾器，堵塞血液回收系統或患者的脈管系統。說(shuō)明書(shū)中應警告可吸收止血器械不能與血液回收系統聯(lián)合使用。

4.2甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻報道，某些類(lèi)型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強度。因此，建議說(shuō)明書(shū)中應警告可吸收止血器械不能與這類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合使用。

5.注意事項建議根據申報產(chǎn)品具體特性可考慮包括以下內容：

5.1栓塞

在中—大血管附近使用可吸收止血器械，可能導致血管栓塞。這種栓塞伴隨著(zhù)嚴重的副作用，包括發(fā)燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動(dòng)脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說(shuō)明書(shū)中提醒臨床醫師注意確?？晌罩寡餍档乃槠灰M(jìn)入脈管系統。

5.2器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會(huì )產(chǎn)生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著(zhù)器械的膨脹。因此，建議標簽提醒醫生注意僅使用該器械達到止血作用的最低用量，一旦達到止血目的，小心地去除所用剩余的器械材料。

有時(shí)需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標簽提醒醫生注意使用預期會(huì )膨脹的這類(lèi)器械時(shí)應留有允許的空間大小。并建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術(shù)操作中使用這類(lèi)器械，一旦達到止血目的，立即去除器械。這有助于避免癱瘓、疼痛、神經(jīng)損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

5.3過(guò)敏反應

建議標簽提醒醫生避免對器械中含有的任何動(dòng)物或植物成分過(guò)敏的患者使用該器械。

6.應提交所有最小銷(xiāo)售單元標簽樣稿及說(shuō)明書(shū)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節及相關(guān)證明性資料。確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)及控制指標（如使產(chǎn)品具有可降解特性、控制產(chǎn)品純度等）并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性應進(jìn)行確認。對生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有添加及加工助劑（如交聯(lián)劑等）均應說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息，以及安全性分析驗證報告。建議申報申請人提供能夠證明添加劑和加工助劑的添加量的證據支持或國內外文獻資料或驗證性資料。

由于制備具有可控降解特性的生物材料多需經(jīng)過(guò)化學(xué)反應過(guò)程，有可能生成非單一預期產(chǎn)物，申請者需寫(xiě)明主要反應過(guò)程、反應試劑、反應條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物、純化過(guò)程等，提交非預期產(chǎn)物的質(zhì)控標準、對人體安全性的評估資料等。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

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