2023年10月07日，國家藥監局發(fā)布《α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑注冊審查指導原則(2023年修訂版)》，一起來(lái)關(guān)注法規變化，具體看正文。

本指導原則旨在幫助和指導申請人對α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。申請人還應依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯或同分異構體為主體，單獨和/或改性劑及輔料復配而成的醫用粘合劑，還包括與該粘合劑配套使用的器械與工具。

α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑產(chǎn)品的單體成分為α-氰基丙烯酸酯，CH2=C(CN)-COOR，見(jiàn)結構式A；固化后形成聚(α-氰基丙烯酸酯)，見(jiàn)結構式B。

其中R指- (CH2)3-CH3、-(CH2)7-CH3及其他取代基，單體中碳原子位置上連接著(zhù)極性基團-CN與-COOR，該類(lèi)基團產(chǎn)生誘導效應，使β-位上的碳原子有很強的吸電性，遇到親核性弱的物質(zhì)（水、氨基、羥基、弱堿）迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合反應使液態(tài)的粘合劑瞬間變成固態(tài)的粘合媒介物。構成生物體組織的各種細胞的基礎物質(zhì)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由多種氨基酸構成的大分子，含有大量的氨基（-NH2），正是此類(lèi)氨基促成α-氰基丙烯酸酯在瞬間聚合形成粘合媒介體，使組織與組織之間或組織與材料之間粘合起來(lái)?？焖倬酆险澈鲜铅?氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑臨床應用的技術(shù)原理，以達到組織粘合等治療目的。

本指導原則適用的α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫用粘合劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“粘合劑”）產(chǎn)品，是指適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下，體內組織創(chuàng )面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療等目的的醫用粘合劑。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時(shí)應符合以下要求：

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

粘合劑產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》《無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等文件的規定，描述申報產(chǎn)品的通用名稱(chēng)及其確定依據。如以“α-氰基丙烯酸異丁酯”、“醫用”為特征詞，以“粘合劑”為核心詞，命名為α-氰基丙烯酸異丁酯醫用粘合劑。

2.管理類(lèi)別和分類(lèi)編碼

粘合劑按照第三類(lèi)醫療器械管理，屬于《醫療器械分類(lèi)目錄》中02-13項下的09粘合劑、10粘堵劑和13-07項下的08心血管栓塞器械。

3.注冊單元劃分

注冊單元依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》《醫療器械注冊單元劃分指導原則》劃分，主要考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素。如：組成成分/配比不同、適用范圍不同的粘合劑產(chǎn)品，應劃分為不同的注冊單元。

4.監管信息還包括產(chǎn)品列表、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1. 器械及操作原理描述

描述申報產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成分[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例和/或限量、各組分的化學(xué)名稱(chēng)、分子結構式、物質(zhì)來(lái)源和各組分在粘合劑中的功能、產(chǎn)品工作原理、適用部位、預期用途、主要技術(shù)性能指標、規格型號劃分的依據、降解吸收特性以及區別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內容。

與粘合劑配套使用的工具應說(shuō)明其結構組成、尺寸及原材料信息、示意圖和/或產(chǎn)品圖示，與粘合劑在臨床應用中的配合使用情況。

2.型號規格

對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，應當明確各型號規格的區別。應當采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對各種型號規格的產(chǎn)品組成、裝量、性能指標、配套使用的器械等方面的區別加以描述。

3.包裝說(shuō)明

提供粘合劑及與粘合劑一起銷(xiāo)售的配套工具的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統等信息。

4. 研發(fā)歷程及與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

闡述粘合劑的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、滅菌方式、以及適用范圍等方面的異同。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：根據粘合劑產(chǎn)品成分及預期用途不同，產(chǎn)品適用范圍包括體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下體內組織創(chuàng )面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療。申請人可根據申報產(chǎn)品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關(guān)內容要求進(jìn)一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍。

5.2預期使用環(huán)境：明確預期使用的地點(diǎn)（如醫療機構），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群：建議列明適用患者；如對適用患者有特殊要求，應注明。

5.4禁忌證（如適用）：列明禁忌使用的病證、部位。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應當提交下列資料：

6.1上市情況

截至提交注冊申請前，粘合劑在各國家或地區的上市批準時(shí)間、銷(xiāo)售情況。若在不同國家或地區上市時(shí)有差異（如設計、標簽、技術(shù)參數等），應當逐一描述。

6.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對粘合劑上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響。

6.3銷(xiāo)售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報粘合劑近五年在各國家（地區）銷(xiāo)售數量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

根據GB/T 42062 《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，申請人應對產(chǎn)品全壽命周期實(shí)施風(fēng)險管理。

注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施，綜合剩余風(fēng)險是可接受的。評審結果需形成風(fēng)險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。下表舉例說(shuō)明了粘合劑及配套工具相關(guān)的使用風(fēng)險及用于減少這些已經(jīng)明確風(fēng)險的方法。如果選擇一種替代方法來(lái)解決下表中的風(fēng)險，則需要提供充分的依據來(lái)證明替代方法的合理性。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明粘合劑產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

應當按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的規定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標引用標準應當為現行有效版本，參考的主要相關(guān)國家標準及行業(yè)標準舉例見(jiàn)參考文獻部分（未標明年代號表示應參照最新標準）。申請人應根據產(chǎn)品的特點(diǎn)、結合產(chǎn)品設計驗證的結果制定產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品性能要求及試驗方法均應經(jīng)過(guò)驗證。

3.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分說(shuō)明

應給出產(chǎn)品主體膠、改性劑和全部輔料組成及比例/限量、規格、型號、配套工具的結構組成(建議給出示意圖)、明確各部件的名稱(chēng)及全部制造材料(通用的化學(xué)名稱(chēng)、金屬牌號)、外形、尺寸等。應明確各型號規格間的區別及劃分依據。

3.2性能指標

產(chǎn)品性能指標可參考附件制定，對于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說(shuō)明理由并提供支持性資料。

3.3檢驗方法

國家標準、行業(yè)標準、《中華人民共和國藥典》中有相應試驗方法的，檢驗方法宜優(yōu)先采用標準或藥典中的方法。無(wú)有關(guān)標準的，企業(yè)自定的試驗方法應經(jīng)過(guò)驗證。

3.4術(shù)語(yǔ)（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗報告。典型性產(chǎn)品應包含全部原材料和組件、結構最復雜的型號。同一注冊單元的產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗時(shí)應考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應進(jìn)行差異性相關(guān)檢驗。

4.研究資料

根據申報粘合劑適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開(kāi)展的研究，概述研究方法和研究結論。根據非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過(guò)文獻研究、實(shí)驗室研究等方式開(kāi)展，一般應當包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來(lái)源和驗證等，宜至少包含產(chǎn)品技術(shù)要求中相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。研究方法應經(jīng)過(guò)相應驗證或具有支持性文獻。

4.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品物理和/或機械性能指標、化學(xué)/材料表征等的確定依據、設計輸入來(lái)源以及臨床意義，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。性能研究項目包括但不限于附件表格所列項目。注冊申請人需依據具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說(shuō)明理由并提供支持性資料。

4.2降解特性

降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進(jìn)行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個(gè)指示性指標。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應對主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）進(jìn)行定性、定量研究及安全性評價(jià)。醫學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導致細胞和組織毒性的報道，例如粘合劑的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導致明顯的組織毒性，表現為急性和慢性炎癥反應。有文獻指出可通過(guò)增加烷基的長(cháng)度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來(lái)減少甲醛的形成速率。

4.2.1體外降解研究

建議提供體外水解降解研究數據來(lái)明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對以下成分的含量進(jìn)行水解降解研究監測：

①添加劑

②單體

③降解產(chǎn)物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對材料降解副產(chǎn)物進(jìn)行分析測定。分析操作應使用百萬(wàn)分之一（ppm）敏感度進(jìn)行，并滿(mǎn)足毒理學(xué)評價(jià)的要求。

4.2.2 體內降解研究

體內降解研究建議根據體內或預期使用方法、使用部位等產(chǎn)品實(shí)際使用情況來(lái)開(kāi)展產(chǎn)品的降解研究。建議申請者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如產(chǎn)品的植入量、植入方法、所選擇的動(dòng)物種類(lèi)、植入部位等，宜考慮動(dòng)物種屬生物學(xué)反應的差異性。受試動(dòng)物的種類(lèi)選擇、植入部位選擇應當提供選擇依據。如不能采用臨床實(shí)際使用部位進(jìn)行研究，應當說(shuō)明植入部位的選擇依據。

體內降解研究建議選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀(guān)察，并根據該器械在臨床使用時(shí)患者可能接觸到的一次性最大用量（應當提供用量確定的依據），考慮試驗動(dòng)物和人間的安全系數，確定植入動(dòng)物體內的產(chǎn)品用量。體內降解研究應根據初始植入膠的量或膠膜厚度/面積、各研究階段殘留的膠量、植入部位組織學(xué)反應（包括局部炎癥反應、周?chē)M織長(cháng)入或修復情況等）、降解周期等觀(guān)察指標對粘合劑的降解過(guò)程進(jìn)行評價(jià)。

4.3生物相容性評價(jià)

4.3.1生物學(xué)風(fēng)險分析的物理和化學(xué)信息

4.3.1.1原材料的物理和化學(xué)特性

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結構式/分子式、分子量、純度、使用量或組成比例、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。提供各材料在粘合劑中的功能、實(shí)現功能的原理、對產(chǎn)品性能的影響與技術(shù)驗證數據的詳細描述。

說(shuō)明原材料的選擇依據，原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。應明確所用原材料（主體成分及其原材料、全部輔料）的性能標準和申請人的驗收標準及相關(guān)的安全性評價(jià)報告，上述材料建議列表逐一列出。

4.3.1.2產(chǎn)品材料、降解產(chǎn)物和代謝物的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數據。

 應對氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進(jìn)行分析，可將已發(fā)表的與每個(gè)器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用（若適用）的毒理學(xué)文獻信息作為生物相容性評價(jià)的一部分，同時(shí)也應對可引起毒性反應的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應劑量進(jìn)行安全性評價(jià)。

4.3.2物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)的選擇

粘合劑產(chǎn)品應根據其與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1規定進(jìn)行評價(jià)。體表使用的產(chǎn)品宜按24小時(shí)至30天長(cháng)期使用產(chǎn)品的要求，體內使用的產(chǎn)品應按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。

配套的器材與工具則按體表接觸小于24小時(shí)短期使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。根據粘合劑、配套器材與工具的使用時(shí)間，在對產(chǎn)品物理和/或化學(xué)表征研究的基礎上，選擇適用的項目進(jìn)行生物相容性評價(jià)。

4.4代謝動(dòng)力學(xué)研究

用于體內的粘合劑應進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數據應證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì )引起安全性擔憂(yōu)。

4.5生物源性材料的安全性研究

若產(chǎn)品含有動(dòng)物源性材料，應按照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》的要求，提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。

4.6動(dòng)物試驗研究

應提供申報產(chǎn)品的動(dòng)物試驗資料。建議根據產(chǎn)品預期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行器械的性能特性評價(jià)。這些試驗應能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應對動(dòng)物試驗中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進(jìn)行對比，還應提供對動(dòng)物模型選擇依據和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時(shí)，建議選用小型豬模型，若選擇其他動(dòng)物模型，企業(yè)應結合產(chǎn)品成分或用途，對選擇模型的合理性進(jìn)行論證。試驗應對炎癥反應、正常愈合以及延遲愈合、傷口開(kāi)裂、組織不良反應和感染等情況進(jìn)行評價(jià)，并視情況評價(jià)其組織病理學(xué)。

動(dòng)物試驗應與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應，包括以下內容：

（1）模型選擇的依據

（2）試驗中使用的治療參數[如:使用方法（點(diǎn)狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數的比較

（3）試驗方案和方法

若已有同類(lèi)產(chǎn)品上市，建議選擇同類(lèi)已上市產(chǎn)品作對照。

（4）結果（包括各項研究的原始數據）

（5）結論

4.7滅菌研究

α-氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑應采用適宜的滅菌的方法，無(wú)菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。產(chǎn)品滅菌過(guò)程還應開(kāi)展以下方面的確認：產(chǎn)品及配套工具與滅菌方法的適應性、產(chǎn)品及配套工具的包裝與滅菌工藝適應性。若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供其解析的研究資料。

若產(chǎn)品采用無(wú)菌灌裝，需要對過(guò)濾除菌系統進(jìn)行驗證。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

申請人認為在申請產(chǎn)品注冊時(shí)應提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他材料。如申報產(chǎn)品的臨床應用要求與其實(shí)際性能的設計驗證數據與結果的分析比較報告；配套工具與粘合劑的配套使用能使粘合劑臨床應用安全、有效的驗證報告；與粘合劑配合使用的其他器械（如：其他封閉、縫合器械）的相互作用、對使用部位及周?chē)M織影響（如：對神經(jīng)組織的影響、遷移到血管及其他腔道內的可能性等）的研究資料。

5.穩定性研究

5.1貨架有效期研究

應當提供貨架有效期資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿(mǎn)足使用要求。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類(lèi)型通?？煞譃榧铀俜€定性試驗和實(shí)時(shí)穩定性試驗兩類(lèi)，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》。

加速穩定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進(jìn)行加速穩定性試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱(chēng)的運輸儲存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩定性試驗研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗進(jìn)行測定和驗證。實(shí)時(shí)穩定性試驗中，注冊申請人應根據產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時(shí)間間隔內對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。

有效期研究應監測產(chǎn)品的主要參數以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。建議至少應監測以下參數：含水量、固化時(shí)間（秒）、粘合強度、粘度、顏色、無(wú)菌性、配套工具的性能等。

5.2包裝研究

產(chǎn)品初包裝采用的材料應能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過(guò)程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。直接接觸粘合劑的包裝容器，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供包裝材料的質(zhì)控資料。如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心起草的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》中規定選擇合適項目進(jìn)行驗證，提供產(chǎn)品與包裝容器相容性試驗研究數據。

提交在宣稱(chēng)的有效期內，保持包裝完整性的依據。申請人應提交產(chǎn)品有效期內的包裝驗證資料，產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)國內、國際標準（如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械包裝》）進(jìn)行。

5.3運輸穩定性

注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評價(jià)資料

1.按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》等文件規定格式和內容，提供相應臨床評價(jià)資料。臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術(shù)指導原則》進(jìn)行設計，若在境內開(kāi)展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求，參考《醫療器械臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》編制臨床評價(jià)報告。同時(shí)按照《醫療器械臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》遞交臨床試驗數據及相關(guān)資料。對采用全新材料或具有新適應癥的產(chǎn)品（無(wú)同類(lèi)已上市產(chǎn)品），還需在關(guān)鍵性研究之前，進(jìn)行預試驗，以對新材料首次應用于人體的安全性和可行性進(jìn)行評價(jià)。

2.臨床試驗方案

2.1方案通常采用平行、前瞻、隨機對照試驗、盲法評估、多中心研究。試驗設計的類(lèi)型可以考慮優(yōu)效性試驗或非劣效試驗。不建議采用單組目標值法作為研究設計的形式。

根據醫用粘合劑的不同用途，應該分別設計不同的臨床試驗，來(lái)觀(guān)察相應的療效評價(jià)指標。在臨床試驗方案中應明確要觀(guān)察的主要療效終點(diǎn)指標，且需采用國際公認的評價(jià)標準，如果無(wú)公認標準，需采用臨床常規療效評價(jià)標準（如臨床終點(diǎn)指標）。

2.2臨床試驗中，根據醫用粘合劑的不同用途，選用相應的對照品。對照品應選擇有效性和安全性經(jīng)過(guò)確證的產(chǎn)品，并提供對照品選擇的理由,宜優(yōu)先選擇相同原材料的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

2.3樣本量的確定必須符合統計學(xué)原則，研究方案中需要明確樣本量的確定依據并提供計算樣本量時(shí)所采用的公式。在樣本量的確定過(guò)程中，需要考慮研究假設、目標人群、適應癥及入選和排除標準、主要療效指標及其評價(jià)方法、觀(guān)察時(shí)間等信息，結合上述信息對產(chǎn)品預期的療效水平進(jìn)行估計（最好有文獻或前期臨床研究的數據支持），并且需要在方案中指明評價(jià)產(chǎn)品有效的標準（非劣效或優(yōu)效性界值）。還需要進(jìn)一步明確計算中所采用的I類(lèi)錯誤和把握度水平（Power計算），考慮的脫落率及隨機化比例等信息。

2.4試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。

2.5明確臨床試驗觀(guān)察項目及常規療效評價(jià)指標。

2.6不良反應指標的觀(guān)測，如：傷口開(kāi)裂、感染、

出血、異位栓塞、粘合失效、組織不良反應和化學(xué)灼傷、由于粘合劑誤用泄漏或流到非目標部位等而導致的意外粘連、其他不良反應。

2.7根據醫用粘合劑不同的用途確定合適的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間。試驗組和對照組的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間應相同。

3.臨床試驗報告

3.1臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產(chǎn)品的名稱(chēng)、規格型號及所對應的試驗病種、應用部位和各個(gè)病種的病例數；各病例的隨訪(fǎng)時(shí)間；試驗產(chǎn)品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項。

注：臨床適應癥僅限于進(jìn)行了試驗并得出具有統計學(xué)和臨床意義結論的預期用途。

3.2臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)病例是否均納入統計，失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。

3.3臨床試驗報告中需提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統計過(guò)程中所涉及到的原始數據。

3.4臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用粘合劑的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

3.5臨床試驗報告中應明確臨床試驗結論。

3.6臨床評價(jià)指標的設定舉例

3.6.1粘合劑用于體表傷口封閉的臨床試驗，即預期用于皮膚傷口（手術(shù)切口或創(chuàng )傷傷口）表面切緣的封閉，包括微創(chuàng )介入手術(shù)腹壁戳孔傷口的封閉。

臨床評價(jià)應包括傷口愈合（美容）評估、完成操作需要的時(shí)間、產(chǎn)品用量、并發(fā)癥（傷口開(kāi)裂、感染、疼痛）等。

3.6.1.1主要療效評估：于術(shù)后5-14d觀(guān)察傷口是否開(kāi)裂。

3.6.1.2次要療效評估：傷口愈合（美容）情況（術(shù)后3個(gè)月）；完成操作需要的時(shí)間；病人疼痛感覺(jué)[附加用品（藥品）]。

3.6.1.3安全性評估：

一般項目（血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖）；不良事件；并發(fā)癥（如切口感染、切口滲血）；合并用藥。

3.6.2用于血管移植術(shù)中封閉吻合或縫合后的滲漏部位輔助止血

3.6.2.1主要有效性終點(diǎn)為松開(kāi)止血鉗（涂抹粘合劑形成膠膜后）到止血的時(shí)間，即即刻止血時(shí)間。對于超過(guò)一個(gè)吻合部位的血管移植術(shù)患者，應選擇止血時(shí)間最長(cháng)的部位進(jìn)行有效性分析。

3.6.2.2次要有效性終點(diǎn)為：即刻（t=0）或松開(kāi)止血鉗后1、5或10分鐘時(shí)實(shí)現了止血的受試者所占比例；采用了附加輔助措施實(shí)現止血的頻率。

3.6.2.3安全性評估：包括住院過(guò)程中、術(shù)后48小時(shí)、術(shù)后4周和12周隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如血管或出血并發(fā)癥、感染、疼痛、紅斑等。

3.6.3用于胃底靜脈曲張出血栓塞止血治療的觀(guān)察指標

3.6.3.1用于栓塞止血的主要療效觀(guān)察指標

a.即刻止血率：觀(guān)察用膠栓塞后破裂出血的曲張靜脈的即刻止血率，即注膠完畢拔針后內鏡下觀(guān)察出血是否停止。拔針后即刻或數秒內出血停止視為止血有效。若注射1次后仍有大量出血，可再次栓塞，需統計用膠次數和用膠量。若注射完畢仍有少量滲血，鏡下觀(guān)察滲血可自行停止或經(jīng)輔助（如：噴灑去甲腎上腺素）措施可止血，則亦可視為止血有效。

b.急診止血成功率：急診止血成功是治療后72h內無(wú)活動(dòng)性出血證據。

3.6.3.2用于止血的次要療效觀(guān)察指標[參考“消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案（2009年）”制定]

a.出血復發(fā)率：包括①近期出血：治療后72h至靜脈曲張消失前再次出血；②靜脈曲張消失后再出血。

b.靜脈曲張完全根除率與基本消失率：完全根除是內鏡治療結束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道粘膜呈現其基本色澤；基本消失是內鏡治療結束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內鏡下仍可見(jiàn)殘留的細小血管。

需統計內鏡下栓塞止血治療前、中、后并用的其他治療措施（如應用止血或降壓藥物、套扎止血等）的應用情況。

3.6.3.3安全性評價(jià)指標：包括住院過(guò)程中、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如異位栓塞（術(shù)后72小時(shí)內出現的肺、心、肝、腎等器官功能的指標異?；蚣又?，并經(jīng)CT證實(shí)存在異位血管栓塞）、近期排膠出血、局部黏膜壞死。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

應按照《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)還應包含以下內容：

?包裝內容物的組成、材料名稱(chēng)及規格等技術(shù)指標

?粘合劑所有組分

?粘合劑性狀

?適用范圍及臨床使用方法相關(guān)的說(shuō)明

應對適用范圍做出規定并與臨床驗證范圍一致；建議采用如點(diǎn)狀粘合和/或超薄噴涂方式使用本產(chǎn)品，嚴格控制最大使用劑量。使用方法應包括使用前傷口或創(chuàng )面的準備、涂膠或噴膠的方法、用量、固化時(shí)間、使用相關(guān)的注意事項、禁忌證、警告及不良事件等內容的詳細說(shuō)明。

?滅菌方式、有效期；

?對粘合劑技術(shù)特點(diǎn)和如何應用于患者的清晰解釋?zhuān)?/p>

說(shuō)明減輕本指導原則風(fēng)險分析報告（表格）中所示風(fēng)險的指導；

?有關(guān)禁忌證、警示信息、不良反應及用于處理已確

定的健康風(fēng)險的預防措施的充分信息；

產(chǎn)品禁忌證應明確。嚴格遵照說(shuō)明書(shū)使用，特別是使用的適用范圍(包括傷口的準備等)；應嚴格采取預防措施,避免或杜絕使用不當。意外事件的預防和處理，如發(fā)生意外粘連如何進(jìn)行組織分離和粘合劑的清除等。例如：

?該產(chǎn)品不能用于對氰基丙烯酸酯或甲醛過(guò)敏者（病人和操作人員）

?感染部位

?出血未控制的部位

?未清創(chuàng )傷口或壞疽或褥瘡引起的傷口

?粘膜表面或粘膜皮膚交界處（如口腔、嘴唇）傷口

?毛發(fā)覆蓋的表面、濕傷口或經(jīng)常接觸到體液的部位

?不清潔傷口、復雜傷口、不易閉合傷口、有張力傷口（如，指關(guān)節或肘部）、非急性傷口、血運不佳的傷口

?不能避免粘合劑流到其他部位的傷口、深部組織已知有術(shù)前全身感染的患者、未控制糖尿病的患者或其他已知可干擾傷口愈合過(guò)程的疾病或情況禁用

?不適用于大腦表面、中樞和/或外周神經(jīng)系統的傷口閉合，因為本品會(huì )引起組織損傷及疤痕組織的形成從而導致功能失調

?用于皮膚傷口的閉合時(shí)，不得用于深層或亞表層皮膚

【警示信息】

? 粘合劑僅由已接受過(guò)培訓的醫護人員使用

?粘合劑對涂有凡士林的皮膚無(wú)粘合作用，在需要粘合的組織區域應避免使用凡士林

?嚴禁在同一部位多次重復使用

?流入傷口內的游離膠塊應立即取出

?粘合劑固化速度很快，能夠粘合大部分人體組織以及許多其他材料，必須確保手術(shù)器械、敷料或手套在使用時(shí)不要與粘合劑直接接觸，以免粘附于組織上

?用于進(jìn)行靜脈曲張的栓塞治療過(guò)程中，可能會(huì )發(fā)生粘連從而損壞內窺鏡。因此，在應用粘合劑之前，應先用硅油對內窺鏡的活組織檢查管進(jìn)行沖洗

?如果完好的皮膚不慎粘合在一起，凡士林或丙酮有助于松解粘合

?閉合新鮮、邊緣光滑的體表傷口時(shí)，避免將本品涂抹于傷口內，否則將會(huì )影響傷口的愈合

?使用者須熟知粘合劑的特性

?產(chǎn)品最大使用量（申請人應根據所做的研究在說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明產(chǎn)品在預期使用部位的人體最大安全用量）

?用于皮膚閉合時(shí)，聚合反應產(chǎn)生的熱量，會(huì )使特別敏感的患者（例如兒童及老年患者）在使用的位置可能會(huì )出現燒灼感

【意外事件的預防和處理】

例如，當使用預期用于皮膚局部封閉的粘合劑處理接近眼部的面部傷口時(shí)，應調整患者體位以防止粘合劑流入眼中。應閉合眼睛并用紗布覆蓋。將凡士林預防性涂抹在眼周作為機械屏障可有效防止粘合劑流入眼中。在眼周使用輔助傷口閉合器械可導致一些患者眼瞼的意外粘合。某些情況時(shí)，需在全麻下進(jìn)行手術(shù)處理來(lái)分開(kāi)眼瞼。

【不良事件】

?急性炎癥反應

?過(guò)敏反應

?組織壞死

?用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，可能會(huì )發(fā)生異位栓塞（如肺栓塞）

?用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，壞死/潰瘍導致的出血、菌血癥、發(fā)熱以及慢性瘢痕性食道狹窄

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節及相關(guān)證明性資料。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性進(jìn)行確認。明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產(chǎn)品性能的內容，需提供詳細的工藝驗證資料。

2.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標準。對生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）應說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準，提交毒理學(xué)信息以及安全性評價(jià)報告。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場(chǎng)監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法：國家市場(chǎng)監督管理總局令第47號[Z].

[3]國家食品藥品監督管理局.醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范:國家食品藥品監督管理總局2014年第64號[Z].

[4]國家藥品監督管理局中華人民共和國國家衛生健康委員會(huì )·醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范:國家藥監局 國家衛生健康委公告2022年第28號[Z].

[5]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監局公告2021年第121號[Z].

[6]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[7]國家食品藥品監督管理局.醫療器械通用名稱(chēng)命名規則：國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

[8]原國家食品藥品監督管理總局.總局關(guān)于發(fā)布醫療器械分類(lèi)目錄的公告：國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

[9]國家藥品監督管理局.關(guān)于發(fā)布醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則的通告：國家藥品監督管理局通告2022年第8號 [Z].

[10]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告：國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號[Z].

[11]國家藥品監督管理局.醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國家藥監局2021年第75號通告[Z].

[12]國家藥品監督管理局.醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥監局2021年第75號通告[Z].

[13]國家藥品監督管理局.無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導原則:國家藥監局公告2020年第79號[Z].

[14]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[15]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則（2021）：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[16]原國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械臨床試驗設計指導原則（2018）：原國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號[Z].

[17] 國家藥品監督管理局.醫療器械臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則（2021年第91號）[Z].

[18]GB/T42062,醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

[19]GB/T168861.1-2022，醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗[S].

[20]GB/T16886.13-2017，醫療器械生物學(xué)評價(jià)第13部分：聚合物醫療器械降解產(chǎn)物的定性與定量[S].

[21]中華人民共和國藥典（2020版）[S].

[22]YY/T 0729.1-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強度[S].

[23]YY/T 0729.2-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第2部分:T-剝離拉伸承載強度[S].

[24]YY/T 0729.3-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第3部分:拉伸強度[S].

[25]YY/T 0729.4-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第4部分:傷口閉合強度[S].

[26]Guidance for Industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Document: Tissue Adhesive with Adjunct Wound Closure Device Intended for the Topical Approximation of Skin. November 10, 2010；CDRH FDA.