引言：醫療器械動(dòng)物實(shí)驗方案是根據試驗目的，選用符合試驗要求的動(dòng)物，在預先設計研究方案規定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀(guān)察、記錄動(dòng)物的反應過(guò)程及結果，以確認醫療器械對生命活動(dòng)的作用與影響。動(dòng)物實(shí)驗獲得的可行性、安全性和有效性數據宜考慮重復性（Repeatability）及再現性（Reproducibility）。常用于人體臨床試驗前安全性、有效性研究。

研究方案設計時(shí)，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原則，并綜合科學(xué)、倫理、經(jīng)濟等方面因素進(jìn)行考慮。在研究方案設計之前宜結合醫療器械預期受益及風(fēng)險，匯總并分析已有的動(dòng)物試驗資料，包括文獻資料、同類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗證據等信息。

良好的動(dòng)物試驗設計既能夠保證采用盡可能少的動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)的數據分析，又能夠科學(xué)、合理地評價(jià)醫療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請人宜結合產(chǎn)品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進(jìn)行研究方案設計。

適宜的預試驗有助于優(yōu)化試驗設計。已有證據表明試驗方法或操作等對研究結果有顯著(zhù)影響如學(xué)習曲線(xiàn)效應，在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行預試驗。

申請人應提出明確的試驗目的（即擬解決的問(wèn)題），并根據試驗目的由具有相應專(zhuān)業(yè)知識和實(shí)踐經(jīng)驗的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。

研究方案中所有試驗方法或操作步驟均宜通過(guò)相關(guān)操作規范等文件進(jìn)行詳細規定，如出現與研究方案和/或試驗方法或操作步驟的偏離，應對偏離內容進(jìn)行詳細說(shuō)明并分析該偏離對研究結果的影響。

若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術(shù)操作），增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，宜針對產(chǎn)品創(chuàng )新點(diǎn)/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險，結合預期用途進(jìn)行研究方案設計。

一、試驗目的

動(dòng)物試驗研究根據目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時(shí)不能?chē)栏駝澐纸缦?，在一項?dòng)物試驗中可同時(shí)對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評價(jià)。

1.可行性研究

可行性研究是指在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行的，對產(chǎn)品作用機理、工作原理、設計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進(jìn)行確認，或識別新的非預期風(fēng)險的研究。

可行性研究可用于評估動(dòng)物試驗中不同研究指標的結果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設計要素如動(dòng)物數量等提供設計依據。

對于部分產(chǎn)品如創(chuàng )新性醫療器械，申請人可通過(guò)可行性研究識別產(chǎn)品設計方面引入的新增風(fēng)險，開(kāi)展相應的風(fēng)險管理活動(dòng)，對產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。

申請人可提供可行性動(dòng)物試驗研究證據，作為產(chǎn)品設計依據的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_(kāi)展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫療器械，可直接開(kāi)展安全性和有效性研究。

2.安全性研究

醫療器械安全性研究一般是動(dòng)物試驗的主要研究目的，評價(jià)設計定型產(chǎn)品在實(shí)現功能時(shí)對機體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長(cháng)期（如根據植入物降解周期）的安全性試驗。

適用時(shí)，申請人宜提供安全性動(dòng)物試驗研究資料，作為評價(jià)產(chǎn)品安全性的支持性資料。

3.有效性研究

盡管動(dòng)物與人體之間在有效性評價(jià)方面可能存在一定差異，但有些情況下，設計合理的動(dòng)物試驗可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫療器械的防粘連性能評價(jià)，組織修復材料引導組織再生和重塑的有效性評價(jià)，多孔涂層關(guān)節類(lèi)產(chǎn)品或3D打印多孔結構產(chǎn)品的骨結合效果評價(jià)等。

采用動(dòng)物試驗評估產(chǎn)品的有效性，必要時(shí)預先對動(dòng)物和評價(jià)指標等與人體的相關(guān)性進(jìn)行分析，如利用已有文獻信息、數據庫信息、前代產(chǎn)品的動(dòng)物試驗研究資料等。

適用時(shí)，申請人宜提供有效性動(dòng)物試驗研究資料，作為評價(jià)產(chǎn)品有效性的支持性資料。

二、受試器械和對照

1.受試器械

申請人應在研究方案中對使用的受試器械進(jìn)行詳細描述，包括名稱(chēng)、結構及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號規格、批號、保存期限、保存條件、單個(gè)動(dòng)物使用數量、使用頻次（如適用）、是否重復使用等信息。

動(dòng)物試驗研究過(guò)程中，如發(fā)生產(chǎn)品設計更改，申請人應詳細地描述變化內容，同時(shí)分析變化情況對于動(dòng)物試驗過(guò)程、試驗結果及結論的影響。必要時(shí)重新設計、實(shí)施動(dòng)物試驗。

在可行性研究中，可采用設計未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性動(dòng)物試驗研究中，受試器械一般應為設計定型的終產(chǎn)品。

動(dòng)物試驗中受試器械應當能夠代表注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

如由于動(dòng)物解剖結構等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產(chǎn)生影響。

動(dòng)物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產(chǎn)生影響。

2.對照

申請人宜對是否設立對照組進(jìn)行分析論證。

若需設立對照組，可根據評價(jià)指標特點(diǎn)等選擇對照器械和/或對照材料等。宜優(yōu)先選擇已上市的同類(lèi)器械作為對照，若選擇非境內已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對照器械的合理理由和證據。

適當時(shí)，動(dòng)物試驗中可設立其他適宜對照組，如其他干預手段。

三、實(shí)驗用動(dòng)物

實(shí)驗用動(dòng)物的選擇對于醫療器械可行性、安全性和有效性評價(jià)至關(guān)重要。建議優(yōu)先選擇實(shí)驗動(dòng)物。

在實(shí)驗用動(dòng)物選擇時(shí)，建議綜合考慮以下方面（包括但不限于）：

1.動(dòng)物試驗目的

實(shí)驗動(dòng)物通常包括常規實(shí)驗動(dòng)物、自發(fā)突變實(shí)驗動(dòng)物和基因工程實(shí)驗動(dòng)物等；實(shí)驗動(dòng)物種類(lèi)可包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物如大鼠和小鼠、非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物如獼猴，其他哺乳動(dòng)物如兔、犬、豬等，申請人宜根據不同的試驗目的選擇適宜的實(shí)驗動(dòng)物。

如鈣磷硅類(lèi)骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時(shí)，需考慮動(dòng)物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響，為了更好地完成該動(dòng)物試驗的研究目的，應選擇骨骼發(fā)育成熟的動(dòng)物。

如對于生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應研究中，可選擇小型動(dòng)物（如兔）來(lái)開(kāi)展研究。產(chǎn)品設計定型后的動(dòng)物試驗研究可采用豬作為實(shí)驗用動(dòng)物。

2.宜選用標準化的實(shí)驗動(dòng)物

標準化的實(shí)驗動(dòng)物主要是指對其攜帶的微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來(lái)源清楚且符合相關(guān)標準的動(dòng)物。在醫療器械動(dòng)物試驗研究中，宜盡量選用該類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物，如使用尚無(wú)標準的實(shí)驗用動(dòng)物，應說(shuō)明選擇理由，并分析對試驗結果的影響。

3.與人體的相似性、

宜優(yōu)先考慮結構（如解剖結構、尺寸）、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應答等方面與人體的相似性以及對試驗結果的影響，動(dòng)物與人體相似性越高，則動(dòng)物試驗可行性、安全性和有效性分析結果外推至人體水平時(shí)，支持的證據水平越高。

不同的動(dòng)物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結構和生理特點(diǎn)，導致生物應答等方面各不相同，因此申請人宜根據試驗目的選擇適宜種屬和品種/品系的動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物試驗。

如對于腹腔內置疝修補補片，考慮動(dòng)物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動(dòng)物試驗研究。

如對于體外除顫動(dòng)物試驗，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和心肌側枝循環(huán)分布等方面與人類(lèi)最為相似，宜選擇健康的豬進(jìn)行體外除顫動(dòng)物試驗研究。

4.評價(jià)指標敏感性

選擇實(shí)驗用動(dòng)物時(shí)，宜充分考慮動(dòng)物與評價(jià)指標之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動(dòng)物試驗中，宜選擇低齡動(dòng)物作為鈣化水平研究的實(shí)驗用動(dòng)物。

5.動(dòng)物基本要素

動(dòng)物性別、規格（年齡、體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會(huì )對動(dòng)物試驗結果和結論造成影響，因此實(shí)驗用動(dòng)物選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。

如對于體外除顫設備的動(dòng)物試驗，成人用醫療器械動(dòng)物試驗研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫療器械動(dòng)物試驗研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

6.疾病模型的建立

動(dòng)物試驗中宜建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。

如通過(guò)動(dòng)物試驗評價(jià)硬腦膜修補材料的修補效果時(shí)，需根據預期用途建立硬腦膜缺損模型。

如對于體外除顫動(dòng)物試驗，宜建立實(shí)驗用豬的誘發(fā)心室顫模型。

7.其他

實(shí)驗用動(dòng)物選擇時(shí)還需考慮環(huán)境、營(yíng)養、動(dòng)物作息、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、疾病模型制備方法等因素對試驗結論造成的影響。

四、動(dòng)物數量

在產(chǎn)品設計研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗，動(dòng)物數量可能是預估的，但獲得的數據可以為安全性和有效性研究的動(dòng)物數量提供設計依據。

產(chǎn)品設計定型后開(kāi)展的安全性和有效性研究，一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設（如適用）、文獻信息、同類(lèi)產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預試驗結果等方面預估動(dòng)物數量。雖然可直接采用統計學(xué)原則估算樣本量，但也可能使動(dòng)物試驗所需的動(dòng)物數量較多。建議動(dòng)物數量宜充分保證試驗結果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統計學(xué)方法來(lái)估算數量。若在相同試驗條件下，動(dòng)物個(gè)體之間呈現出的評價(jià)結果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當時(shí)宜增加動(dòng)物數量來(lái)獲得更加科學(xué)和客觀(guān)的結論。

動(dòng)物試驗如有多個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，每一觀(guān)察點(diǎn)的動(dòng)物數量均應保證試驗結果具有可靠性。建議預估動(dòng)物數量時(shí)，考慮因各種原因導致動(dòng)物過(guò)早死亡的情況。

適當時(shí)，可在同一只動(dòng)物多個(gè)組織部位使用器械。

五、觀(guān)察時(shí)間

動(dòng)物試驗的觀(guān)察時(shí)間宜根據試驗目的、產(chǎn)品特點(diǎn)、評價(jià)指標來(lái)進(jìn)行設定，同時(shí)宜參考同類(lèi)產(chǎn)品的研究情況。動(dòng)物試驗按照觀(guān)察時(shí)間長(cháng)短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術(shù)后即刻/短期觀(guān)察的研究；慢性研究一般是術(shù)后中/長(cháng)期觀(guān)察的研究。申請人宜根據醫療器械產(chǎn)品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開(kāi)展哪種類(lèi)型的動(dòng)物試驗研究。

在動(dòng)物試驗中宜設置足夠的、不同的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，觀(guān)察特定時(shí)間點(diǎn)的評價(jià)指標，評估產(chǎn)品對動(dòng)物的影響。在研究方案中宜充分說(shuō)明不同觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)設置的合理性，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長(cháng)期等。

觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的設置宜考慮醫療器械產(chǎn)品工作原理、預期與人體接觸方式和時(shí)間、達到生物應答穩態(tài)所需時(shí)間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側為不可吸收材料的腹腔內置疝修補補片產(chǎn)品，觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)宜選擇至少28天；對于產(chǎn)品腹腔側為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據產(chǎn)品預期完全降解或生物應答穩態(tài)的時(shí)間確定觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。不同評價(jià)指標的觀(guān)察頻次可能不同。

當動(dòng)物試驗持續時(shí)間較長(cháng)如生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架，申請人結合已有動(dòng)物試驗結果能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品的初步安全性和可行性時(shí)，可考慮開(kāi)展人體臨床試驗，在開(kāi)展臨床試驗的同時(shí)需繼續完成動(dòng)物試驗。

六、評價(jià)指標

研究方案中需預設評價(jià)指標，并在預設的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)對評價(jià)指標進(jìn)行觀(guān)察。

研究方案中需明確評價(jià)指標的具體評價(jià)方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測試等；需明確具體評價(jià)指標的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)和頻次。評價(jià)指標宜有科學(xué)、客觀(guān)的評價(jià)標準。

動(dòng)物試驗研究中，宜對任何安全性事件/異常進(jìn)行記錄和分析。

如果發(fā)生動(dòng)物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。