引言：本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助無(wú)菌醫療器械監管人員、無(wú)菌醫療器械注冊企業(yè)增強對無(wú)菌包裝的封口過(guò)程的認知和把握，指導醫療器械監管人員對無(wú)菌包裝封口過(guò)程控制水平的監督檢查工作。同時(shí)，為無(wú)菌醫療器械注冊企業(yè)在無(wú)菌包裝封口環(huán)節的管理要求提供參考，規范無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認工作，保障無(wú)菌醫療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。

    一、適用范圍

　　本指南僅限于無(wú)菌包裝封口確認的部分，并未包含無(wú)菌包裝材料微生物屏障、滅菌過(guò)程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關(guān)的其他驗證內容。

　　本指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實(shí)施的《醫療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現場(chǎng)檢查、醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范無(wú)菌醫療器械實(shí)施細則、醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范植入性醫療器械實(shí)施細則檢查、醫療器械生產(chǎn)監督檢查等各項涉及無(wú)菌包裝封口環(huán)節檢查的參考資料。

　　二、無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認

　　無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認的目的是通過(guò)一系列試驗和文件記錄，證實(shí)可以持續提供可被接受的無(wú)菌包裝封口過(guò)程。

　　進(jìn)行無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認，首先應組建一個(gè)過(guò)程確認小組以確保過(guò)程確認工作的進(jìn)行。確認小組的成員一般來(lái)自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門(mén)的工作人員。確認小組應制定過(guò)程確認方案并按照方案完成過(guò)程確認工作。

　　無(wú)菌包裝封口過(guò)程確認的過(guò)程一般應包括安裝確認，運行確認和性能確認。

　?。ㄒ唬┌惭b確認（IQ）

　　安裝確認用來(lái)證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持關(guān)鍵過(guò)程受控。一般情況下，安裝確認應包含以下因素：

　　1.安裝條件，如工作電源等；設備在標稱(chēng)的設計參數下可正常運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時(shí)間等；

　　2.無(wú)菌包裝封口過(guò)程所在潔凈室級別應符合相關(guān)法規要求，且不會(huì )對其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；

　　3.封口設備可按照設定參數運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時(shí)間等；

　　4.若封口設備含有軟件，還應對軟件進(jìn)行確認；

　　5.封口設備及無(wú)菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說(shuō)明書(shū)等；

　　6.制定無(wú)菌包裝封口設備的維護程序、相關(guān)監測設備（如溫度、壓力、時(shí)間等）的計量、校準程序，確保過(guò)程參數指示儀受控；

　　7.制定具體的包裝封口設備操作規程；

　　8.操作人員的上崗培訓，一般應包括潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等方面的內容。

　?。ǘ┻\行確認（OQ）

　　運行確認（OQ）是獲取安裝后的設備按程序使用時(shí)是在預期確定的限度內的證據，并形成文件的過(guò)程。對過(guò)程運行參數在上、下極限參數范圍條件下進(jìn)行所有預期生產(chǎn)條件的挑戰性試驗，建立操作參數、最不利運行狀態(tài)，證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩定的生產(chǎn)滿(mǎn)足規定要求的無(wú)菌包裝。

　　1.一般應根據具體的無(wú)菌包裝材料和封口設備，識別關(guān)鍵過(guò)程參數并確定各過(guò)程參數的特性曲線(xiàn)，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時(shí)間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數的特性曲線(xiàn)進(jìn)行確認；

　　2.對于供應商提供極限參數或根據經(jīng)驗推知極限參數的，應在過(guò)程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；

　　對于未知極限參數的，應通過(guò)不同的過(guò)程參數組合試驗（可以使用正交法確定過(guò)程參數組合），直到找到適宜過(guò)程參數、可接受的上限過(guò)程條件與下限過(guò)程條件。在過(guò)程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；

　　每組過(guò)程參數一般應至少試驗10個(gè)；

　　3.可以使用不包含器械的無(wú)菌包裝；

　　4.應至少考慮無(wú)菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；

　　5.對于關(guān)鍵過(guò)程參數監控的儀器、傳感器、顯示器等，應制定校準并有周期性校準計劃。

　?。ㄈ┬阅艽_認（PQ）

　　性能確認（PQ）獲取安裝后并按運行程序運行過(guò)的設備持續按預先確定的參數運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規范的產(chǎn)品。性能確認應證實(shí)該過(guò)程在規定的操作條件下能持續生產(chǎn)可接受的無(wú)菌包裝。

　　1.應使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫療器械包裝；

　　2.應至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見(jiàn)附件1，對于本身具有透氣性的材料(如特衛強),不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應在滅菌前和滅菌后分別測試；

　　3.性能確認建議包含實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中可能遇到的各種情況，例如：設備的設置；模具的更換；設備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng)。

　?。ㄋ模?回顧性驗證

　　對于已使用的無(wú)菌包裝封口過(guò)程，過(guò)程確認也可以利用產(chǎn)品試驗數據、生產(chǎn)過(guò)程記錄、產(chǎn)品檢驗記錄等歷史數據。這些數據應完整，且一般應：

　　1.建議對至少20個(gè)連續批號的數據，進(jìn)行有效性的評價(jià)；

　　2.檢驗方法經(jīng)過(guò)驗證，檢驗的結果可以用數值表示并可用于統計分析；

　　3.批記錄應符合規定的要求，記錄中有明確的過(guò)程條件；

　　4.有關(guān)的過(guò)程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)過(guò)程的潔凈級別、微生物控制等；

　　5.中間控制檢查的結果；中間控制是否是過(guò)程檢驗；

　　6.生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的各種偏差情況的說(shuō)明；

　　7.每批成品檢驗的結果。

　　如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過(guò)程數據，那么這些數據不宜作為過(guò)程確認的依據。

　?。ㄎ澹┲匦麓_認

　　重新確認是指一項生產(chǎn)過(guò)程、一個(gè)系統或設備或者一種原材料經(jīng)過(guò)驗證并在使用一個(gè)階段以后，為證實(shí)其驗證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的確認。一般以下情況下應重新確認：

　　1.生產(chǎn)一定周期后；

　　2.醫療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無(wú)菌包裝材料、封口過(guò)程、封口設備發(fā)生改變。

　　適當時(shí)，可以進(jìn)行回顧性驗證。

　　根據重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復原始確認的所有內容。如對于一臺新購買(mǎi)的設備，應重新作安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數據；對于無(wú)菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認，但應重新進(jìn)行運行確認和性能確認；對于一定周期后進(jìn)行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應重新進(jìn)行性能確認，性能確認達不到要求時(shí)應重新做運行確認和性能確認。

　　三、應形成的文件

　?。ㄒ唬┙?jīng)批準的驗證方案，其中應至少明確過(guò)程確認工作組及其人員分工、驗證方案、驗證實(shí)施計劃、可接受標準等；

　?。ǘ炞C過(guò)程中應保留的記錄（含環(huán)境檢測的記錄）；

　?。ㄈ炞C過(guò)程中要求獲取或保留的制度、說(shuō)明書(shū)等；

　?。ㄋ模?經(jīng)批準的驗證報告，其中應至少明確最終確定的過(guò)程參數、重新確認周期。