美國FDA醫療器械注冊科普：510 (k) 的改革歷程

2009年，為了在保證醫療器械技術(shù)安全有效性的同時(shí)促進(jìn)創(chuàng )新，以確保美國在醫療器械創(chuàng )新上占據領(lǐng)導位置，FDA開(kāi)啟了一系列的改革計劃。鑒于中心目前正處于改革創(chuàng )新的重要進(jìn)程中，本文將針對FDA的這一次改革計劃以及具體的改革行動(dòng)做具體介紹，為我們的改革創(chuàng )新提供更多的思路、方向和研究方法。

　　FDA于2009年啟動(dòng)的改革行動(dòng)主要針對其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已經(jīng)有30年的歷史，CDRH（Center for Devices and Radiological Health，器械和輻射健康中心）通過(guò)510(k)流程上市的器械每年約有3000個(gè)，支持了美國強勁的醫療器械行業(yè)，并為低風(fēng)險產(chǎn)品審評提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時(shí)間中，醫療器械行業(yè)、健康行業(yè)從業(yè)者、消費者、專(zhuān)家等多方面均反饋了對510(k)流程的一些擔憂(yōu)。如醫療器械行業(yè)反饋510(k)的不可預測性、不一致性和不透明性。不可預測的法規環(huán)境會(huì )降低對該行業(yè)的投資并阻礙創(chuàng )新，進(jìn)而使企業(yè)流向國外。還有消費者、專(zhuān)業(yè)人員和第三方付費者反饋，510(k)程序不足以確保通過(guò)該程序批準的器械安全有效性，也提供不了充分的關(guān)于安全有效性的信息以使相關(guān)人員做出合理的決定。FDA自己的臨床專(zhuān)家和科學(xué)家也抱怨當時(shí)的510(k)程序不足以承載日益復雜的醫療器械審評。

　　為了解決這些擔憂(yōu)，CDRH成立了兩個(gè)工作組，一個(gè)工作組主要負責重新審核510(k)流程并作出改善建議，另一個(gè)工作組主要負責審核CDRH如何更科學(xué)地作出決策，并使決策更具有可預測性。在CDRH做出最終改革方案前，每個(gè)工作組分別發(fā)布了前期調研報告：《510(k)工作組前期調研報告以及建議》《法規決策中科學(xué)的運用工作組前期調研報告以及建議》。本文主要針對510(k)工作組前期調研報告內容進(jìn)行詳述。

　　CDRH所有改革任務(wù)都圍繞著(zhù)兩個(gè)主要使命：一是通過(guò)高質(zhì)量的審評流程，在常規控制手段下，確保上市醫療器械的安全有效性；二是扶植創(chuàng )新。強有力的上市前審評是CDRH醫療器械監管的必備元素，CDRH的上市后監管盡管非常有價(jià)值，但存在局限性，不足以替代高質(zhì)量的上市前審評。同時(shí)為了扶植創(chuàng )新，上市前審評流程必須合理且可預測。根據這兩個(gè)核心使命，工作組首先定義了高效高質(zhì)量的510(k)流程必須具備的三個(gè)要素：

　　1.審評標準。510(k)決定必須落地于合理的、定義明確的以及解讀一致性的審評標準。

　　2.基于充分信息的決策。510(k)必須支持基于充分信息的決策。通過(guò)促進(jìn)收集充分的信息以允許可靠的批準結果以及通過(guò)提供可操作性的基礎設施和工具使FDA能夠通過(guò)知識共享和知識開(kāi)發(fā)最大化利用這些信息。

　　3.持續的質(zhì)量保證。在保證最大可行性的同時(shí)，必須有合適的系統和衡量措施以保證在所有510(k)項目中具有高質(zhì)量性、一致性和可預測性。

　　一、510（K）工作組前期調研報告以及建議

　?。ㄒ唬┕ぷ鹘M工作方式

　　510(k)工作組由橫跨CDRH各個(gè)部門(mén)的代表人員組成，包含了10個(gè)子工作組。每個(gè)子工作組在510(k)架構范圍中各自負責不同的重點(diǎn)。每個(gè)子工作組由不同等級的CDRH員工組成，具體任務(wù)分工如下圖：

　　除了工作組參與員工，其他CDRH員工還可通過(guò)工作組舉辦的全部員工會(huì )議、郵件和中心內部網(wǎng)站反饋意見(jiàn)。除了內部員工，工作組還舉辦了外部會(huì )議和通過(guò)網(wǎng)站收集公眾意見(jiàn)。同時(shí)工作組通過(guò)各種途徑收集中心內部數據，并對收集到的意見(jiàn)、數據等進(jìn)行綜合分析。這些信息包含以下內容：

　　1.審評員調查表

　　為了評估CDRH審評員對510(k)法規、指導原則和審評實(shí)踐理解與解讀的一致性，工作組對上市前審評員和項目管理人進(jìn)行了問(wèn)卷調查。該調查問(wèn)卷包含了在一系列關(guān)心的領(lǐng)域，審評員和項目管理人相關(guān)知識領(lǐng)域的20個(gè)問(wèn)題，橫跨10個(gè)子工作組的研究主題。

　　2.CDRH數據庫

　　CDRH數據庫包含了約每年4000個(gè)510(k)遞交記錄，同時(shí)收集了上市后信息如不良事件、調查結果和召回信息。工作組合并了上市前和上市后數據進(jìn)行綜合分析，以確認是否有明顯的趨勢和相關(guān)性。這是CDRH首次進(jìn)行如此大規模的數據分析。工作組提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332個(gè)樣本，包含了100多個(gè)可測量的510(k)特征，如遞交種類(lèi)和相關(guān)的遞交信息，分析變量之間的關(guān)系和不同的結果（如審評決定和不良事件）。在一些案例中，提取的數據用于獲得一些感興趣的信息，如審評員的審評年限或者某一類(lèi)產(chǎn)品自首個(gè)同品種上市到最新的產(chǎn)品上市的時(shí)間。

　?。ǘ┌l(fā)現和建議

　　工作組圍繞著(zhù)高效510(k)流程必備的三個(gè)條件，通過(guò)以上工作方式針對每個(gè)條件最終梳理了一些關(guān)鍵發(fā)現和相應的建議。

　　1.審評標準

　　針對審評標準這一條件，工作組采用調查問(wèn)卷、案例數據分析、征求意見(jiàn)和法規指導原則文件分析等方法梳理了以下幾點(diǎn)問(wèn)題和建議。

　?。?）問(wèn)題一：實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)用語(yǔ)的不明確性。

　　建議：CDRH應通過(guò)指導原則和員工培訓以及行業(yè)培訓以明確實(shí)質(zhì)性等同的涵義。

　　盡管CDRH 1986指導原則（K86-3）和對實(shí)質(zhì)性等同給出法規定義這兩項舉措都是為了明確510(k)的審評標準，但是與實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)的關(guān)鍵用語(yǔ)仍然模糊不清。尤其是什么情況下導致醫療器械具有新的預期用途（intended use）和什么情況下新的技術(shù)特征引起新的安全有效性問(wèn)題。隨著(zhù)時(shí)間的推移，510(k)程序被應用于更廣泛的醫療器械品種，包括持續變化、更加復雜和潛在的高風(fēng)險技術(shù)醫療器械，針對這些用語(yǔ)的進(jìn)一步澄清變得更加急迫。

　　上述問(wèn)題主要包括以下兩個(gè)領(lǐng)域：預期用途（Intended Use），安全有效性差異的判定。

　?。?）問(wèn)題二：CDRH當前規定所允許使用的前代產(chǎn)品類(lèi)型可能并不合適。

　　建議：CDRH應探索對于指導原則和法規的改進(jìn)，以確保新產(chǎn)品和前代產(chǎn)品的比較是可行且合理的。

　　510(k)程序是建立在同品種產(chǎn)品安全有效的基礎上。當前代產(chǎn)品已經(jīng)建立了非?？煽康娘L(fēng)險收益信息并被行業(yè)所認可時(shí)，如果新的申報醫療器械具備充足的信息與該前代產(chǎn)品進(jìn)行比較，在常規控制手段下就能夠對安全有效性有合理的保證。然而，當前法規和指導原則等允許引用的一些同品種產(chǎn)品不能夠充分保證新產(chǎn)品的安全有效性。

　　上述問(wèn)題主要包括以下三個(gè)原因：關(guān)于前代產(chǎn)品質(zhì)量的擔憂(yōu)，監管機制中缺少廢除和退出規定，使用多個(gè)前代產(chǎn)品（Split Predicates和Multiple Predicates）。

　?。?）問(wèn)題三：盡管對于缺少前代產(chǎn)品但是風(fēng)險又不構成三類(lèi)的產(chǎn)品有可用的申報快速通道（即De novo流程）,但是根據當前的執行情況來(lái)看，該通道效率較低，且并未在整個(gè)CDRH范圍內得到廣泛應用。

　　建議：CDRH應改革目前De novo流程以提供一個(gè)實(shí)際的以風(fēng)險為基礎、能確保對相關(guān)醫療器械進(jìn)行適度審評的法規。

　　De novo流程建立在FDAMA法案（《1997年食品藥品管理局現代化法》）下適用于沒(méi)有前代產(chǎn)品的器械分類(lèi)，也不需要提交PMA流程的情形。通過(guò)審評相關(guān)證據，如發(fā)現該醫療器械的風(fēng)險通過(guò)常規控制措施或者特殊控制措施即可保證醫療器械的安全有效性，則該醫療器械可被分類(lèi)為I類(lèi)或者II類(lèi)，否則仍會(huì )被分為III類(lèi)需進(jìn)行PMA申請。任何通過(guò)該種途徑被分到I類(lèi)或者II類(lèi)的產(chǎn)品都可在將來(lái)的510(k)申請中作為其同品種產(chǎn)品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合適的前代產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同申請上花費時(shí)間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此從遞交510(k)到最終通過(guò)De novo流程需要更多的審評時(shí)間。更高效的方法應是在早期進(jìn)行非等同的判定并與申請人提前溝通其所需要提交的支持De novo 分類(lèi)的額外信息。某些情況下，尤其是對具有新技術(shù)的產(chǎn)品，提交臨床信息對于De novo 分類(lèi)是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在IVD 510(k)申請中，但是對于非IVD產(chǎn)品往往不包含。因此CDRH應盡早與可能具有De novo分類(lèi)資格的器械申請人溝通所需要的臨床信息，這些臨床信息可能不必是PMA申請所需的正式臨床試驗數據，但是仍然需要一定的臨床證據來(lái)解決某些尚未確認的安全有效性問(wèn)題。還有一種情況是CDRH對于符合De novo分類(lèi)的醫療器械仍然按照510(k)申請處理，但是要求提供額外的臨床信息，通過(guò)這種方式CDRH做出了合適的決定，但是該途徑實(shí)際上是一種缺少透明度且無(wú)法預測的行為，給510(k)申請流程的要求和時(shí)間帶來(lái)了很多不確定性。此外，CDRH會(huì )針對每一個(gè)通過(guò)De novo分類(lèi)的產(chǎn)品制定指導原則，這也是導致De novo分類(lèi)時(shí)間過(guò)長(cháng)的另一原因。

　　因此工作組建議CDRH修訂現有的指導原則以提高De novo流程的實(shí)施效率，并澄清其對于證據等級的要求。CDRH應鼓勵申請人和審評人員針對應提供的信息進(jìn)行提前交流，并應探索建立一套通用的管理制度應用于通過(guò)De novo流程被分為II類(lèi)的器械。

　　2.基于充分信息的決策

　　為了實(shí)現510(k)流程的初衷，對于法規框架的實(shí)踐和管理必須基于充分信息的決策以及可預測性。CDRH員工應能夠獲得關(guān)于510(k)醫療器械的足夠信息，同時(shí)應具備能夠最優(yōu)化使用這些信息的工具。為了在避免任何不必要延時(shí)和負擔的前提下獲得這些信息，CDRH必須向申請人在前期盡可能的表明審評的要求。根據工作組的調查，CDRH目前可以采取多種手段在510(k)流程中減少對中心員工和申請人的不確定性和不可預測性。

　?。?）問(wèn)題一：對于CDRH員工來(lái)說(shuō)，難以獲得充足的信息，來(lái)支持上市前通告中對新申報、變更醫療器械與已上市醫療器械實(shí)質(zhì)性等同的判定。

　　建議：CDRH應通過(guò)法規或指導原則確保申請人提交高質(zhì)量的510(k)申報資料，通過(guò)指導原則，創(chuàng )立新的IIb風(fēng)險等級，以達到更好的解讀和高效溝通。（但是，新增IIb風(fēng)險等級的提議并未在改革成果中體現，而是通過(guò)頒布在上市前遞交需要額外信息時(shí)的標準化流程來(lái)解決該問(wèn)題）

　　上述建議主要基于以下幾個(gè)問(wèn)題：未申報的醫療器械變更，申請資料質(zhì)量，對公認標準的不適當使用，所需要的證據種類(lèi)和等級不明確，上市后信息，生產(chǎn)流程信息，在510(k)決策中融合新的信息。

　?。?）問(wèn)題二：CDRH信息系統的限制導致審評人員和510(k)申請人難以獲取有用的醫療器械信息，來(lái)支持其更好地審評和決策。

　　510(k)工作組建議CDRH采取措施增強內部和公開(kāi)信息系統及數據庫，以便更易于獲取醫療器械的完整信息。

　　3.可持續的質(zhì)量保證

　　除了澄清審評人員和申請人關(guān)于510(k)審評標準和要求，CDRH必須有一套系統及工具用來(lái)提供持續的質(zhì)量保證和510(k)審評的一致性。質(zhì)量和一致性取決于高資質(zhì)、經(jīng)過(guò)良好培訓的審評員，以及對其進(jìn)行的適當監管措施。

　?。?）問(wèn)題一：由于審評人員和項目管理人的專(zhuān)業(yè)度、經(jīng)驗和培訓的不同（包括第三方審評員），會(huì )導致510(k)決策的不一致性和不確定性。

　　工作組建議，CDRH應加強專(zhuān)業(yè)培訓，并做到審評員及項目管理人之間的信息共享，以提供一致性、高質(zhì)量的510(k)審評。

　　確保涉及510(k)的審評員（包括第三方）具有適當的科學(xué)專(zhuān)業(yè)程度和法規經(jīng)驗，這對保障審評項目的質(zhì)量和一致性非常有必要。

　　作為2010年策略?xún)?yōu)先，CDRH正在致力于優(yōu)化招聘、人才保留和專(zhuān)業(yè)度發(fā)展，包括利用外部專(zhuān)家的幫助。另外，CDRH正在建立iReview系統，通過(guò)嵌入模板、清單和培訓工具等，致力于引導審評員標準化審評流程。

　　工作組建議CDRH持續采取措施增強人事管理以及審評員職業(yè)發(fā)展，包括為員工提供與先進(jìn)的科學(xué)發(fā)展和新興技術(shù)保持同步的機會(huì )，以及與外部專(zhuān)家的合作等。

　?。?）問(wèn)題二：CDRH目前沒(méi)有有效機制評估510(k)質(zhì)量的一致性和有效性。

　　建議：CDRH應加強其系統和項目的評估準則以支持可持續的質(zhì)量保證。

　　CDRH目前用于評估510(k)質(zhì)量的基礎工具為510(k)質(zhì)量審評項目。依據項目，ODE（Office of Device Evaluation，器械評價(jià)辦公室）和OIVD（Office of In Vitro Diagnostics，體外診斷試劑辦公室，后來(lái)與放射相關(guān)產(chǎn)品合并為OIR-體外診斷和放射衛生辦公室）項目管理人會(huì )抽查四分之一的審評備忘錄以評估其完整性，但并不針對審評決策的充分性或者合適度。

　　另外，該評估項目并不是提供全面實(shí)時(shí)的項目性能評估，目前缺少充分的工具和評估準則。上面提到的iReview 系統能夠儲存審評信息作為框架數據，該軟件能夠強化CDRH對完整審評信息進(jìn)行搜索和分析。但僅有這一點(diǎn)是不夠的，工作組建議CDRH開(kāi)發(fā)評估準則，并進(jìn)行周期性核查。該核查應由CDRH建立的Center Science Council負責。

　　二、改革取得的成果

　　隨著(zhù)該研究報告的出臺，FDA根據其內容制定了行動(dòng)計劃并公布了相關(guān)成果。與510(k)工作組研究?jì)热菹嚓P(guān)的成果包含如下：

　　1.于2011年完成了510(k)項目核查，對非實(shí)質(zhì)性等同結論進(jìn)行分析并出具報告。對使用多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同申請的醫療器械上市后上報率進(jìn)行調研并出具報告。對510(k)上市前通告程序的時(shí)限進(jìn)行調研并出具報告。

　　2.建立唯一器械標識（UDI）系統。

　　3.完成了一系列指導原則、流程和法規的制定，包括：在上市前通告和De novo分類(lèi)申請中做出風(fēng)險收益比決策應考慮的因素、對外信息公告的標準流程、關(guān)于上市前申報數據問(wèn)題相關(guān)指導原則立即生效的標準流程、De Novo分類(lèi)流程指導原則、醫療器械分類(lèi)編碼指導原則、審評員在上市前遞交要求額外信息的標準化流程、在審評過(guò)程中更換審評員的標準化流程、assurance case使用相關(guān)指導原則等。

　　4.建立專(zhuān)家網(wǎng)絡(luò )以及相關(guān)流程。

標簽：美國FDA注冊、杭州510(k)代辦機構