引言：2020年7月9日，藥監總局發(fā)布《疝修補補片臨床試驗指導原則》，自此，涉及疝氣補補片產(chǎn)品的醫療器械臨床試驗有法可依。

疝修補補片臨床試驗指導原則

為了進(jìn)一步規范疝修補補片類(lèi)產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)醫療器械臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗設計及注冊申報時(shí)臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會(huì )限制醫療器械相關(guān)管理部門(mén)對該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則系對疝修補補片臨床試驗的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中內容的適用性。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，如有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的分析驗證和支持性資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)醫療器械相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規和標準的不斷更新，本指導原則還將不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導原則提及的疝修補補片包括平片、網(wǎng)塞、立體修補網(wǎng)等各種形態(tài)的醫療器械，適用于非腹腔內置疝修補補片（不可接觸腹腔內臟器）和腹腔內置疝修補補片（可接觸腹腔內臟器），包括以不可吸收材料為主制成的疝修補補片，也包括完全可吸收材料制備的組織重塑型疝修補補片。具有特殊設計的疝修補補片可參考本指導原則適用的部分，并結合產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行設計其臨床試驗。

本指導原則適用于經(jīng)決策判定確需開(kāi)展上市前臨床試驗確認產(chǎn)品安全性和有效性的情形。若注冊申請人以境外臨床試驗資料申報注冊，則需按照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）的要求提交注冊資料，例如考慮境內外受試人群差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關(guān)境外臨床試驗資料原則上需滿(mǎn)足本指導原則的要求。

二、疝修補補片臨床試驗

（一）概述

本部分內容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內進(jìn)行的臨床試驗需滿(mǎn)足《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）的要求。臨床試驗應在完成醫療器械臨床試驗機構備案的醫療機構內開(kāi)展。申報注冊時(shí)申請人按照相關(guān)法規提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）總體設計要求

1.若注冊申請人確定申報產(chǎn)品需通過(guò)臨床試驗確認產(chǎn)品的安全性和有效性，宜在《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）、《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（原國家食品藥品監督管理局《關(guān)于印發(fā)無(wú)源植入性和動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知》（食藥監辦械函〔2009〕519號））等技術(shù)指南的基礎上，參照本指導原則制定臨床試驗方案并實(shí)施試驗。

以申請注冊上市為目的的疝修補補片臨床試驗一般情況下宜為前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據設計預期的臨床意義及試驗醫療器械的性能選擇合適的試驗類(lèi)型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

2.若注冊申請人宣稱(chēng)申報產(chǎn)品與對照器械相比具有潛在的優(yōu)勢，建議進(jìn)行針對性的臨床研究。

3.腹腔內置補片（可接觸腹腔內臟器）與非腹腔內置補片（不可接觸腹腔內臟器）原則上分別開(kāi)展臨床試驗。若疝修補補片同時(shí)適用于腹腔外及腹腔內修補，如有合理理由，腹腔內置的臨床證據可支持產(chǎn)品用于腹腔外放置。

4.腹腔內置補片應用于腹壁疝（切口疝、造口疝、臍疝、白線(xiàn)疝、半月線(xiàn)疝等）、膈疝、食管裂孔疝以及非臟器脫垂的盆底疝等多種類(lèi)型的疝修補時(shí)，腹壁疝患者的病例數應滿(mǎn)足統計學(xué)要求。若申報適用范圍包括食管裂孔疝、造口疝，建議在臨床試驗方案中分別設定一定樣本量的亞組開(kāi)展研究，臨床試驗設計時(shí)還需考慮對不同類(lèi)型的疝病例進(jìn)行分層隨機及亞組分析。

5.非腹腔內置疝補片應用于多種類(lèi)型的疝修補時(shí)，腹壁疝及腹股溝疝的總病例數應滿(mǎn)足統計學(xué)要求。腹壁疝病例的比例建議不少于20%。臨床試驗設計時(shí)還需考慮對兩種疝病例進(jìn)行亞組分析。

6.若申報產(chǎn)品聲稱(chēng)同時(shí)適用于開(kāi)放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，建議臨床試驗中兩種術(shù)式均入組病例，臨床試驗設計時(shí)還需考慮對兩種術(shù)式病例進(jìn)行分層隨機及亞組分析。對于不可吸收材料為主制成的疝修補補片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數的25%；對于完全可吸收合成或生物材料制備的組織重塑型疝補片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數的50%，或對腹腔鏡手術(shù)病例單獨進(jìn)行亞組分析并具有統計學(xué)意義。

7.臨床試驗應注意手術(shù)質(zhì)量的一致性，建議注冊申請人臨床研究前對醫生加強培訓，規范醫生手術(shù)操作，選擇適用的手術(shù)技術(shù)，盡量避免手術(shù)因素造成的試驗偏倚。

（三）入選/排除標準

入選/排除標準宜與真實(shí)世界中的患者特征具有相似性。

入選標準：宜考慮手術(shù)指征等因素。

排除標準：宜考慮高危因素、手術(shù)禁忌等因素。

（四）臨床評價(jià)指標及標準

1.主要臨床評價(jià)終點(diǎn)

建議將有效率設為主要臨床評價(jià)指標。有效率定義為經(jīng)臨床體格檢查沒(méi)有疝復發(fā)的受試者例數占總受試者數量的百分比。如有必要，研究者可補充影像學(xué)檢查以評價(jià)疝復發(fā)情況。

對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補片，宜參照補片被完全降解吸收的時(shí)間周期設定主要臨床評價(jià)終點(diǎn)，一般情況下，建議設定為植入后12個(gè)月的有效率；對于以不可吸收材料為主制成的疝補片，建議主要臨床評價(jià)終點(diǎn)設定為至少植入后6個(gè)月的有效率。

若采用其他指標作為主要評價(jià)指標需提供充分依據。

2.次要評價(jià)終點(diǎn)

建議考慮即刻有效率、其它隨訪(fǎng)時(shí)間的有效率、產(chǎn)品易操作性等。

3.安全性評價(jià)終點(diǎn)

建議對手術(shù)后各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)的安全性評價(jià)指標進(jìn)行隨訪(fǎng)，包括但不限于：所有局部體征、全身反應、實(shí)驗室及影像學(xué)檢查等，如切口感染、漿液腫、腸瘺、腸梗阻、腸管損傷、術(shù)后疼痛、不適感、過(guò)敏和排異等。注冊申請人可根據疝修補補片的特性增加其它適合的安全性評價(jià)指標。

（五）臨床隨訪(fǎng)時(shí)間

臨床隨訪(fǎng)時(shí)間需根據產(chǎn)品設計特性確定。術(shù)后觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的設定建議至少包括術(shù)后即刻、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、長(cháng)期隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)（如適用）。

含有可吸收材料成分的疝修補補片，建議隨訪(fǎng)時(shí)間不短于材料在體內被完全吸收的時(shí)間，注冊申請人需提供足夠依據證實(shí)補片的降解吸收周期。一般情況下，對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補片，建議將術(shù)后12個(gè)月設定為長(cháng)期隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)；若產(chǎn)品在植入1年后仍未完全吸收，建議繼續開(kāi)展臨床隨訪(fǎng)。一般情況下，對于以不可吸收材料制成的疝修補補片，臨床隨訪(fǎng)時(shí)間至少為術(shù)后6個(gè)月。

（六）對照器械

需采用中國已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對照醫療器械，其主要作用機理及適應證應與試驗產(chǎn)品一致，結構設計、材料組成、性能指標等其它方面與試驗產(chǎn)品具有可比性。注冊申請人需提供對照器械的選擇依據。

（七）試驗樣本量

與確定樣本量有關(guān)內容包括：假設檢驗類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）、主要評價(jià)終點(diǎn)的界值、該類(lèi)產(chǎn)品的預期評價(jià)療效、α和β值、統計分析工具、失訪(fǎng)率的合理估算等。

臨床試驗方案中需明確樣本量統計估算公式涉及參數的確定依據及具體計算過(guò)程。計算樣本量時(shí)的參數選擇建議：

1.Ⅰ類(lèi)錯誤概率α值不超過(guò)雙側0.05（即單側0.025）；

2.Ⅱ類(lèi)錯誤概率β值不超過(guò)0.2（即把握度至少達到80%）；

3.主要評價(jià)終點(diǎn)的預期估值及界值應有循證醫學(xué)證據支持，宜經(jīng)過(guò)醫學(xué)界廣泛認可。例如若采用指導原則中建議的主要臨床評價(jià)終點(diǎn)，對于腹股溝疝，非劣效界值建議不低于-10%。

（八）統計方法及結果評價(jià)

臨床試驗數據的統計分析方法應有醫學(xué)共識并經(jīng)國內外公認。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類(lèi)型、原假設及備擇假設、判定療效有臨床意義的界值和采用的統計處理方法等，方案中應有詳細的統計分析方法的介紹，并應提供統計計算過(guò)程中涉及的各項參數的確定依據。

主要臨床評價(jià)指標的統計結果需采用點(diǎn)估計及相應的95%置信區間進(jìn)行評價(jià)，采用雙側檢驗。非劣效假設檢驗通過(guò)將組間療效差的95%置信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較。不能僅將p值作為對主要臨床評價(jià)指標進(jìn)行評價(jià)的依據。

需進(jìn)行試驗組與對照組基線(xiàn)的均衡性分析。如果基線(xiàn)變量存在組間差異，需分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響；基線(xiàn)組間均衡性分析一般在全分析集（FAS集）的基礎上進(jìn)行?；€(xiàn)數據一般包括受試者年齡、性別、體重、疝及腹壁缺損類(lèi)型、疝分型、手術(shù)方式等變量。

臨床試驗設計應考慮缺失值的處理方法并提供依據，并進(jìn)行敏感性分析。

三、參考文獻

1. EuraHS: the development of an international online platformfor registration and outcome measurement of ventral abdominalwall hernia repair，Hernia (2012) 16:239–250

2.《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）

3.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

4.《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（原國家食品藥品監督管理局《關(guān)于印發(fā)無(wú)源植入性和動(dòng)物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知》（食藥監辦械函〔2009〕519號））

四、編寫(xiě)單位

         本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。