去年，藥監局發(fā)布了《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則》。本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》規定需在中國境內進(jìn)行醫療器械臨床試驗的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。本指導原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗。以下是指導原則的詳細內容：

《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則（2018年第21號）》

為了進(jìn)一步規范冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備，制訂本指導原則。

本指導原則系對冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗的一般要求，申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗方案的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。本指導原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗及申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但不會(huì )限制醫療器械相關(guān)管理部門(mén)及該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規的不斷完善，以及冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)以及介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》規定需在中國境內進(jìn)行臨床試驗的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。

本指導原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導原則中適用的內容開(kāi)展臨床試驗。

二、基本原則

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》及其他相關(guān)法律、法規的規定。進(jìn)行上市前臨床試驗的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗室研究和動(dòng)物實(shí)驗驗證，且研究結果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗目的

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價(jià)試驗用藥物支架是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的藥物支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價(jià)指標也可能不同，因此申辦者應在臨床試驗方案中詳細說(shuō)明試驗目的，并應有公認的醫學(xué)文獻資料支持。

（二）臨床試驗總體設計

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。

1. 可行性試驗

臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學(xué)的嚴謹性為原則。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應首先進(jìn)行可行性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。

可行性試驗應有清晰和明確的研究目標。

申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進(jìn)行可行性試驗做充分論證。

可行性試驗適用性示例：

（1）申請人尚無(wú)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市，申報產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的藥物支架產(chǎn)品，應進(jìn)行可行性試驗。

（2）申請人已有冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)：

①產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)，應進(jìn)行可行性試驗。

②支架金屬平臺材料在中國境內首次應用于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，應進(jìn)行可行性試驗。

③支架金屬平臺材料在中國境內非首次應用于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，申請人擬申請此類(lèi)金屬平臺材料制成的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請人對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行了評價(jià)（附錄I），證明了申報產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內已批準的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，可考慮不進(jìn)行可行性試驗。此種情況，建議申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進(jìn)行可行性試驗做充分論證，并將相關(guān)論證資料在申報產(chǎn)品注冊或申報臨床試驗方案備案時(shí)一并提交。

設計可行性試驗方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

①可行性試驗可為單個(gè)或系列試驗；

②可不設立對照組；

③受試者的選擇，建議選擇適應證目標人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

④首次應用于人體試驗研究的可行性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀(guān)察產(chǎn)品的安全性和可行性；

⑤可行性試驗應以安全性評價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

可行性試驗結束后，應對數據進(jìn)行統計分析后進(jìn)一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開(kāi)展可行性試驗）。

2. 確證性試驗

經(jīng)過(guò)可行性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續進(jìn)行確證性試驗，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進(jìn)行檢驗的隨機對照試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。

確證性試驗方案設計應以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，試驗方案設計時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

（1）以申請醫療器械注冊上市為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照用醫療器械應選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類(lèi)產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，不建議采用歷史對照或非平行對照。該試驗主要研究終點(diǎn)應選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標，并根據對照用醫療器械的該指標循證醫學(xué)資料做出檢驗假設并計算樣本量。

（2）以擴大適應證為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗，對照用醫療器械應選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類(lèi)產(chǎn)品，其主要功能原理應與受試產(chǎn)品一致。該試驗主要研究終點(diǎn)應選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標，并根據對照用醫療器械的該指標循證醫學(xué)資料做出檢驗假設并計算樣本量。如沒(méi)有相同適應證的產(chǎn)品作為對照用醫療器械，可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法作為對照。

（3）試驗組一般應包含申報注冊的所有規格產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規格較多，則應選擇具有代表性的規格產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗，同時(shí)應說(shuō)明選擇的原因。特殊規格產(chǎn)品，如附錄II表1中網(wǎng)格區域中高風(fēng)險組的試驗樣本量各不應少于30例，灰色區域中高風(fēng)險組的試驗樣本量各不應少于20例。

（4）已上市產(chǎn)品擬增加規格或產(chǎn)品設計改變時(shí)，申請人應分別對變化情況引入的臨床使用風(fēng)險/受益進(jìn)行分析，若臨床使用受益大于風(fēng)險，可考慮是否需要進(jìn)行確證性試驗以考察產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗要求示例見(jiàn)附錄II。如需開(kāi)展確證性臨床試驗，申請人應對確證性臨床試驗數據進(jìn)行分析，同已上市產(chǎn)品臨床隨訪(fǎng)數據以及已上市同類(lèi)產(chǎn)品中同規格產(chǎn)品的臨床隨訪(fǎng)數據進(jìn)行對比分析，以對擬增加規格的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)。

（三）臨床試驗評價(jià)指標及評價(jià)方法

臨床試驗評價(jià)指標是指能反映臨床試驗中冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀(guān)察項目。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗評價(jià)指標不同，因此臨床試驗評價(jià)指標的選擇應具有醫學(xué)文獻資料支持，并有醫學(xué)共識。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的評價(jià)指標一般包括手術(shù)成功指標、術(shù)后安全性指標、術(shù)后有效性指標及同時(shí)反映術(shù)后安全性和有效性的復合指標。

手術(shù)成功指標是用于評價(jià)手術(shù)完成后達到滿(mǎn)意的即刻治療結果的指標。由于支架及其輸送系統的基本設計思想旨在保證手術(shù)成功，因此該指標是手術(shù)期間的一個(gè)主要觀(guān)察指標，它可以作為一個(gè)總體目標來(lái)觀(guān)察，也可以分解成具體的項目來(lái)觀(guān)察。

術(shù)后安全性指標是用于評價(jià)現有醫學(xué)水平共識下的產(chǎn)品安全性的指標。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括死亡、心肌梗死和支架內血栓形成等。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀(guān)察項目，也是冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市的否決項。當主要不良心臟事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現有指標，應按照相關(guān)法規要求及時(shí)上報報告；同時(shí)研究者應當及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗。

術(shù)后有效性指標是植入物的主要觀(guān)察指標，用于評價(jià)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架維持血管持續暢通的能力。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結構失效等。臨床試驗中有效性指標的選擇應依據產(chǎn)品申報上市的理由，即臨床意義而定。有效性評價(jià)指標包括靶病變血運重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學(xué)評價(jià)指標中的支架內或節段內晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評價(jià)指標。

復合指標是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標組合而成的綜合性指標，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建。

申請人應在臨床試驗方案中解釋主要研究終點(diǎn)和次要研究終點(diǎn)確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。目前，建議以靶病變失敗率這一復合指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點(diǎn)，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點(diǎn)。

臨床試驗中一般設定一個(gè)主要研究終點(diǎn)，當涉及多個(gè)主要研究終點(diǎn)時(shí)，應考慮到I類(lèi)錯誤（α）消耗。

（四）臨床試驗樣本量

樣本量的確定與選擇的假設檢驗類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類(lèi)錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應考慮預計排除及臨床失訪(fǎng)的病例數。臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學(xué)要求，并不少于本原則中規定的最低樣本量。

目前，建議冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個(gè)臨床試驗組成，其中一個(gè)臨床試驗為隨機對照試驗，另一個(gè)臨床試驗為單組目標值試驗。其中隨機對照試驗為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗；單組目標值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點(diǎn)，樣本量應不少于800例，其中部分病例可來(lái)源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應在具有統計學(xué)意義基礎上不少于1000例。兩個(gè)臨床試驗的研究假設均需成立。

（五）臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間

所有入選病例均應進(jìn)行隨訪(fǎng)，取得主要終點(diǎn)指標。

不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間是不一樣的，隨訪(fǎng)時(shí)間的確定應該具有醫學(xué)文獻資料支持，要有醫學(xué)共識。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續時(shí)間應以植入物的主要研究終點(diǎn)事件達到穩態(tài)的時(shí)間為依據。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間一般為五年，注冊申報時(shí)應提供至少9個(gè)月的臨床影像學(xué)觀(guān)察數據和至少12個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)數據。申請人可在技術(shù)審評過(guò)程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪(fǎng)數據資料。同時(shí)，申請人應特別關(guān)注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā)生情況。申請人應在臨床試驗方案中說(shuō)明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗持續時(shí)間的確定依據。

產(chǎn)品獲準上市后，申請人應繼續完成全部臨床試驗。

（六）臨床試驗統計處理方法

1. 目標適應證

建議申請人在冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架首次注冊時(shí)首先選擇相對簡(jiǎn)單的適應證。

建議臨床試驗方案設計的適應證應考慮以下內容：

（1）病變類(lèi)型；

（2）目標人群；

（3）臨床使用的條件；

（4）產(chǎn)品的應用部位、病變長(cháng)度以及血管直徑的范圍；

（5）預期的臨床結果。

2. 入選/排除標準

臨床試驗方案設計中應有明確的入選/排除標準，并嚴格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開(kāi)始后連續入選符合入選/排除標準的病例對于數據的科學(xué)完整性十分重要。

3. 數據集

數據分析時(shí)應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學(xué)依據和詳細說(shuō)明。

由于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗的特殊性（含有兩個(gè)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗的主要研究終點(diǎn)和次要終點(diǎn)指標的分析方法不同于其他產(chǎn)品臨床試驗的數據分析。

對于晚期管腔丟失結果的分析，應基于不同分析集中的病人資料進(jìn)行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有進(jìn)行了臨床影像學(xué)隨訪(fǎng)檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標準。

對于靶病變失敗率結果的分析，與晚期管腔丟失結果的分析類(lèi)似，也應包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標準。

應在方案中說(shuō)明主要研究終點(diǎn)缺失值的不同填補方法，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數據對研究結果穩定性的影響。

基線(xiàn)組間均衡性比較應在全分析集的基礎上進(jìn)行；安全性指標的分析應基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應包括所有入選并至少有一次安全性評價(jià)的病人。

如在臨床試驗中，每個(gè)病人的病變數多于一個(gè)，對以晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，需要分別提供以病例數和以病變數為基礎的研究結果；在以病例數為基礎進(jìn)行分析時(shí)，對于病變數大于一個(gè)的受試者，可根據不同的策略（如取受試者所有病變的算術(shù)平均值、隨機選取一個(gè)病變、取最大病變等），并進(jìn)行靈敏度分析。

4. 統計方法及結果評價(jià)

臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類(lèi)型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（優(yōu)效、非劣效、等效界值或目標值）等，界值的確定應有客觀(guān)依據。

對于主要研究終點(diǎn)，統計結果需采用點(diǎn)估計及相應的95%可信區間進(jìn)行評價(jià)。通過(guò)將組間療效差的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據。

試驗組與對照組基線(xiàn)變量間應該是均衡可比的，如果基線(xiàn)變量存在組間差異，應該分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。

四、其他應注意的問(wèn)題

（一）建議申請人在臨床試驗前考慮以下問(wèn)題：

1.所評價(jià)的治療問(wèn)題是否是當前臨床上需解決的治療問(wèn)題；

2.問(wèn)題的提出有無(wú)充分的實(shí)踐基礎和科學(xué)依據；

3.是否具有明確的臨床意義；

4.擬進(jìn)行的試驗研究在原有的基礎上是否有改進(jìn)與創(chuàng )新；

5.試驗設計是否明確、具體，能否反映試驗的主要內容或方法。

（二）如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人群的臨床應用史，申請人應提供所含藥物在中國大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

（三）境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設計良好的、前瞻性的臨床試驗，同一試驗方案下試驗組樣本量不少于600例且符合我國對于該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗要求，除應按相關(guān)規定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，還應提供產(chǎn)品在中國境內開(kāi)展的隨機對照試驗研究資料；境外已上市產(chǎn)品在境外的臨床試驗資料如未達到上述要求，應參照境內產(chǎn)品的臨床試驗要求開(kāi)展研究。

五、名詞解釋

裸支架：未被覆膜或無(wú)涂層的支架。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動(dòng)脈管腔的可植入管狀結構，支架中包含了藥理學(xué)活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內膜增殖引起的再狹窄率。

同類(lèi)產(chǎn)品：指藥物、聚合物、藥物釋放動(dòng)力學(xué)以及支架平臺材料無(wú)實(shí)質(zhì)性區別的產(chǎn)品。

六、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

4.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）

5.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, Companion Document》（Draft，美國FDA）

6.《Guideline On The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure On Medicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) Coronary Stents》（European Medicines Agency）

七、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術(shù)審評中心。

附錄I 

評價(jià)原則

申請人已有冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請人擬不進(jìn)行可行性試驗，應對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行評價(jià)，以證明申報產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內已批準的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品。

一、支架平臺原材料主要性能

（一）對于使用國家標準/行業(yè)標準或國際標準化組織（ISO）發(fā)布的標準如ISO 5832-1、ISO 5832-7中規定的金屬材料，申請人應提交文件說(shuō)明采用原材料與已批準產(chǎn)品是否符合相同標準、相同牌號，并且提供證明性資料（供應商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報告）；

（二）對于使用非國家標準/行業(yè)標準或國際標準化組織（ISO）發(fā)布的標準中規定的金屬材料，申請人應證明支架平臺原材料等同或優(yōu)于已批準產(chǎn)品中平臺原材料。原材料主要性能評價(jià)項目一般包括化學(xué)成分、顯微組織（微觀(guān)組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態(tài)、耐腐蝕性能、力學(xué)性能等。申請人應同時(shí)提供原材料的供應商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報告。

二、支架加工工藝。

三、終產(chǎn)品的性能評價(jià)。

附錄II

已上市產(chǎn)品擬增加規格或產(chǎn)品設計改變時(shí)

臨床試驗要求示例

一、擬增加產(chǎn)品規格臨床試驗要求

（一）如新增產(chǎn)品直徑和長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍內，且新增產(chǎn)品為表1中白色區域產(chǎn)品，不需提供新的臨床試驗資料。

（二）如新增產(chǎn)品直徑和長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍內，且新增產(chǎn)品為表1中非白色區域產(chǎn)品，應提供已批準產(chǎn)品中較新增規格產(chǎn)品風(fēng)險更高產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗資料。

（三）如新增產(chǎn)品直徑或長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中白色區域產(chǎn)品，應提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個(gè)臨床試驗機構進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，試驗樣本量不應少于30例。應提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪(fǎng)資料。

（四）如新增產(chǎn)品直徑或長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中網(wǎng)格區域產(chǎn)品，應提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個(gè)臨床試驗機構進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險組的試驗樣本量各不應少于30例。應提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪(fǎng)資料。

（五）如新增產(chǎn)品直徑或長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中灰色區域產(chǎn)品，應提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個(gè)臨床試驗機構進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險組的試驗樣本量各不應少于20例。應提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪(fǎng)資料。

（六）如新增產(chǎn)品直徑或長(cháng)度在原批準產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中黑色區域產(chǎn)品，應提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應以臨床終點(diǎn)作為主要觀(guān)察指標，樣本量應符合統計學(xué)要求。

表1：冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架規格矩陣示例

二、產(chǎn)品設計改變時(shí)臨床試驗要求

（一）支架平臺花紋設計（包括厚度）發(fā)生改變

如支架平臺花紋設計（包括厚度）發(fā)生改變，申請人應對設計改變引入的臨床使用風(fēng)險/受益進(jìn)行分析，并提供相關(guān)研究資料，包括實(shí)驗室試驗數據、動(dòng)物試驗數據（如適用）。如改變部分影響支架植入物的遠期安全性及有效性，則應提供產(chǎn)品在中國境內進(jìn)行的臨床試驗資料；臨床試驗方案設計應確?？沙浞烛炞C變化部分對產(chǎn)品性能的影響，并對改變前后產(chǎn)品的相關(guān)數據進(jìn)行科學(xué)分析；基于目前認識，建議上述臨床試驗的樣本量不少于200例，以至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點(diǎn)，可不設立對照組，同時(shí)應提供至少1年的臨床隨訪(fǎng)資料。如改變部分不影響支架植入物的遠期安全性及有效性，則應對此進(jìn)行充分論證并提供與支架花紋設計（包括厚度）改變相適應的臨床試驗資料。

（二）輸送系統設計改變

如輸送系統的設計改變，申請人應對輸送系統設計改變引入的臨床使用風(fēng)險/受益進(jìn)行分析，提供改變前后產(chǎn)品性能的對比驗證資料（與輸送系統設計改變相關(guān)的性能，改變后性能應優(yōu)于變化前產(chǎn)品；對于與設計改變非相關(guān)的性能，改變前后應至少相當）、動(dòng)物試驗資料（如適用）和是否需要進(jìn)一步臨床試驗的論證資料（可參照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》提供），必要時(shí)，應提供臨床試驗資料。

三、境外產(chǎn)品臨床試驗要求

如申請人已有境外臨床試驗資料并符合中國對于上述（1、2）變化情況的臨床試驗要求，提供產(chǎn)品境外臨床試驗資料；否則，應參照中國對于該類(lèi)變化情況的要求提供臨床試驗資料。