摘要：2018年9月5日，國家藥監局發(fā)布了《一次性使用無(wú)菌導尿管注冊技術(shù)審查指導原則（2018年修訂）》，在原先發(fā)布的版本上，根據新的法規、標準及醫療器械分類(lèi)等，對醫療器械注冊的技術(shù)要求做出更高要求。以下是指導原則的詳細內容。

本指導原則旨在為申請人進(jìn)行一次性使用無(wú)菌導尿管的注冊申報提供技術(shù)指導，同時(shí)也為食品藥品監督管理部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對一次性使用無(wú)菌導尿管注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用無(wú)菌有球囊和無(wú)球囊導尿管，按第二類(lèi)醫療器械管理。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構和適用范圍為依據命名。產(chǎn)品名稱(chēng)中可帶有表示材質(zhì)或管腔數等描述性詞語(yǔ)，例如“硅橡膠”“三腔”等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

產(chǎn)品所用材料有天然膠乳、硅橡膠和PVC（聚氯乙烯）等。典型產(chǎn)品外形結構見(jiàn)圖1（三腔導尿管）。

圖1 典型有球囊三腔導尿管

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機理

一次性使用無(wú)菌導尿管利用膀胱的壓力使尿液通過(guò)導尿管排出體外，雙腔和三腔導尿管的球囊在注入水后可以膨起，在留置導尿時(shí)用于固定導尿管。三腔導尿管還可用于膀胱的沖洗。

使用時(shí)首先潤滑導尿管管身部分，將潤滑后的導管小心插到膀胱（此時(shí)有尿液排出）然后再插入一定距離，使球囊完全進(jìn)入膀胱。握住閥門(mén)外套，用不帶針頭的注射器插入單向閥內，按照產(chǎn)品標識球囊容量注入額定的注射用水或0.9%氯化鈉溶液，使球囊膨脹卡住膀胱。握住閥門(mén)的外套，緩慢地拔出注射器，此時(shí)單向閥自動(dòng)關(guān)閉，保持球囊膨脹。取出導管時(shí)，用不帶針頭的空注射器插入單向閥內，抽吸球囊內的無(wú)菌水，當注射器中水的容量與產(chǎn)品標識球囊容量接近時(shí)即可緩慢地拔出導尿管。也可將管身剪斷，以便快速排出球囊內無(wú)菌水，取出導管。

留置時(shí)間視臨床需要和產(chǎn)品材質(zhì)而定，如：乳膠導尿管一般不超過(guò)7天，硅橡膠導尿管一般不超過(guò)30天。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

1.醫療器械產(chǎn)品的注冊單元以技術(shù)結構、性能指標和預期用途為劃分依據。

2.申報同一注冊單元的產(chǎn)品，上市后應采用同一產(chǎn)品名稱(chēng)。

3.所用原材料不同、技術(shù)結構不同應劃分為不同注冊單元。

例：PVC導尿管、硅橡膠導尿管，劃分為兩個(gè)注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。

上述標準包括了一次性使用無(wú)菌導尿管涉及的常用標準。申請人根據產(chǎn)品的特點(diǎn)可能引用涉及到的行業(yè)外標準和其他特殊標準。

產(chǎn)品適用及引用的標準應適宜且齊全，在產(chǎn)品技術(shù)要求中所引用的相關(guān)國家、行業(yè)標準應完整并準確。對所引用的標準中的具體條款，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以實(shí)質(zhì)性采納，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的可直接引述具體內容。

產(chǎn)品應符合現行有效的國家、行業(yè)標準，如涉及強制性國家、行業(yè)標準發(fā)布或修訂，產(chǎn)品性能指標等要求應符合最新的強制性國家、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

供臨床常規導尿用。

禁忌癥：產(chǎn)品材料過(guò)敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

1.風(fēng)險分析方法

（1）風(fēng)險分析過(guò)程：要考慮合理的可預見(jiàn)的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）危險（源）的識別包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）。

（3）風(fēng)險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）；產(chǎn)品結構的因素；原材料因素；綜合因素；環(huán)境條件。

（4）風(fēng)險判定及分析考慮的問(wèn)題包括：導尿管原材料生物學(xué)危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì )導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危險（源）等。

2.風(fēng)險分析清單

導尿管產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

（1）風(fēng)險分析過(guò)程：包括醫療器械預期用途和與安全性有關(guān)特征的判定、危險（源）的識別、估計每個(gè)危險情況的風(fēng)險。

（2）風(fēng)險評價(jià)：對于每個(gè)已判定的危險情況，評價(jià)和決定是否需要降低風(fēng)險。

（3）風(fēng)險控制措施的實(shí)施：實(shí)施已經(jīng)識別的適宜風(fēng)險控制措施，并進(jìn)行必要的剩余風(fēng)險評價(jià)和風(fēng)險/受益分析。

（4）綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價(jià)：在所有的風(fēng)險控制措施已經(jīng)實(shí)施并驗證后，利用風(fēng)險管理計劃中的準則，決定綜合剩余風(fēng)險是否可以接受。

根據YY/T 0316-2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》對該產(chǎn)品已知或可預見(jiàn)的風(fēng)險進(jìn)行判定，導尿管產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險分析時(shí)至少應包括對以下的主要危險（源），企業(yè)還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應采取應對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度，或經(jīng)風(fēng)險分析，收益大于風(fēng)險。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

（八）產(chǎn)品的研究要求

應至少以下方面開(kāi)展研究。

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.生物相容性評價(jià)研究

產(chǎn)品首次注冊時(shí)應根據產(chǎn)品所用材料及與人體的接觸性質(zhì)，按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》標準進(jìn)行評價(jià)，至少進(jìn)行細胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物學(xué)評價(jià)研究。

3.滅菌/消毒工藝研究

應明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。并對殘留毒性提供研究報告?？筛鶕m用情況，按照GB 18278.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18279.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015  《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18280.2-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等標準的要求開(kāi)展研究。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期和包裝研究情況可通過(guò)加速老化試驗獲得，可參照YY/T 0681.1-2009《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》系列標準、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》、YY/T 0698.1-2011《最終滅菌醫療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜要求和試驗方法》系列標準等進(jìn)行。

5.其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料，如該產(chǎn)品預期與藥液接觸，應對可能與藥液接觸的部件與藥物的相容性進(jìn)行研究。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

一次性使用無(wú)菌導尿管的基本技術(shù)性能指標包括但不限于以下內容，申請人可根據產(chǎn)品自身特點(diǎn)，參考相應的國家、行業(yè)標準制定產(chǎn)品技術(shù)要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），申請人應在申報資料中說(shuō)明理由。

1.外觀(guān)

2.尺寸

本項指標應符合行業(yè)標準的要求。應采用導尿管的公稱(chēng)外徑表示其規格，用mm表示。球囊容積應以mL表示。技術(shù)要求中注明可同時(shí)用其他單位，對外徑，國內外最常用的是法國規格，這是以導管的周長(cháng)表示的規格系列。導管周長(cháng)=πD≈3D，法國規格除以3即為導管的外徑（mm）。法國規格前面需加注FG、Ch或Fr。

對球囊體積（應包括充起腔的容積），可同時(shí)采用的其他單位為：mL、cm3或cc（立方厘米的英文縮寫(xiě)）。不可用非米制的計量單位。

3.強度

4.連接器分離力

5.球囊可靠性

行業(yè)標準對球囊的可靠性提出以下要求：

（1）導尿管球囊充水至制造商標稱(chēng)的最大容積，浸入模擬尿液中14天，施加一拉力，目力檢驗導尿管球囊是否影響排泄孔（如果有）和球囊泄漏狀況。行標中規定充起后的球囊應不影響排泄孔，是指在試驗條件下，球囊不堵塞或部分堵塞排泄孔。

（2）回收率主要考核兩點(diǎn)性能：在正常使用狀態(tài)下球囊應能有效縮回，以便以從體內拔出導尿管；測量充起腔的單向閥的可靠性，單向閥泄漏也會(huì )影響回收率。

6.流量

7.耐彎曲性

8.耐腐蝕性（如適用）

9.化學(xué)性能

根據不同材料的特性，申請人應對產(chǎn)品材料的化學(xué)性能提出相應要求，如酸堿度、重金屬等。環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規定環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g。

10.無(wú)菌要求

11.根據產(chǎn)品宣稱(chēng)的技術(shù)特點(diǎn)制定的其他性能要求，如抑菌、超滑等。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

1.同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其功能最齊全、結構最復雜、風(fēng)險最高。

2.代表產(chǎn)品的確定可以通過(guò)比較同一注冊單元內所有產(chǎn)品的技術(shù)結構、性能指標和預期用途等相應資料，說(shuō)明其能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：導尿管有單腔、雙腔、三腔等多種形式。如果通過(guò)申報資料三種類(lèi)型產(chǎn)品預期用途一致，三腔導尿管結構最復雜，生物、化學(xué)、物理等性能指標涵蓋其他兩種產(chǎn)品的指標，能夠代表其他產(chǎn)品的安全性、有效性。由此可以確定三腔導尿管為這三種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程，可采用流程圖的形式，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。

生產(chǎn)工藝應已通過(guò)驗證，能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩定、安全有效的產(chǎn)品，在注冊質(zhì)量管理體系核查中，對此項內容進(jìn)行核查。關(guān)鍵工序、特殊過(guò)程應編制并執行工藝規程或作業(yè)指導書(shū)。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

1.對列入免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號，以下統稱(chēng)《目錄》）的一次性使用無(wú)菌導尿管產(chǎn)品，注冊申請時(shí)根據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價(jià)資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內已上市同品種醫療器械的比對說(shuō)明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、滅菌方式、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.對不屬于《目錄》的產(chǎn)品，應按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）、《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）等法規的相關(guān)規定開(kāi)展臨床試驗或臨床評價(jià)。開(kāi)展臨床試驗的，申請人應當提交臨床試驗協(xié)議、倫理委員會(huì )批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。同時(shí)應注意以下要求：

（1）確保受試人群具有代表性。

（2）明確產(chǎn)品種類(lèi)、規格以及在臨床試驗中的用途。

（3）臨床試驗例數為受試者人數，而不是使用產(chǎn)品的數量。

（4）試驗持續時(shí)間應根據受試者的狀況和產(chǎn)品預期用途確定，例如：受試者的需要應用的時(shí)間、產(chǎn)品允許留置人體的時(shí)間等。

（5）臨床對照一般采取隨機同期對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組，同期進(jìn)行臨床試驗，最后將結果進(jìn)行比較。應明確對照產(chǎn)品注冊證號、生產(chǎn)廠(chǎng)家等信息。

（6）應明確進(jìn)行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。

（7）對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，產(chǎn)品申請人應提供必要的培訓。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

導尿管產(chǎn)品在臨床中出現的問(wèn)題主要有：不通暢；滲漏；球囊破裂；脫落；拔出困難；損傷尿道等。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽的編寫(xiě)應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及相關(guān)標準的要求。同時(shí)應注意以下內容：

1.根據臨床評價(jià)資料等有關(guān)技術(shù)文件，明確產(chǎn)品的適用人群。

2.對產(chǎn)品允許留置人體的時(shí)間進(jìn)行說(shuō)明。

3.對應用長(cháng)時(shí)間留置產(chǎn)品的患者如何監護進(jìn)行說(shuō)明。

4.應提示對產(chǎn)品材料過(guò)敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。

5.應提示一次性使用，用后銷(xiāo)毀，包裝如有破損，嚴禁使用。

6.應提示滅菌方式。

7.產(chǎn)品有效期若是通過(guò)加速老化試驗獲得，應標明。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品主要性能指標是否執行了國家/行業(yè)的強制性標準，性能指標的確定能否滿(mǎn)足產(chǎn)品的安全有效。

（二）說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品的允許留置時(shí)間是否明確。注冊申報資料中是否有充分的研究資料。

（三）生物學(xué)評價(jià)內容是否完整，是否符合GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》的要求?？山邮軠蕜t是否合理。且開(kāi)展臨床試驗前企業(yè)應完成對生物學(xué)評價(jià)的研究。

（四）滅菌和包裝驗證資料是否根據適用情況，按照GB 18278.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18279.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18280.2-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等系列標準等進(jìn)行。

四、編寫(xiě)單位

山東省食品藥品監督管理局審評認證中心。