透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部注射填充材料臨床試驗指導原則 

隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部注射填充材料產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規范該類(lèi)產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗及注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會(huì )限制醫療器械相關(guān)管理部門(mén)對該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則系對透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部注射填充材料臨床試驗的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著(zhù)透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規和標準的不斷更新，本指導原則還會(huì )不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導原則適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料（通常需要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)）制成的，最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊設計（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需參考本指導原則適用的部分，并結合產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行設計其臨床試驗。

在本指導原則中，臨床試驗的設計是以糾正鼻唇溝皺紋為預期用途的產(chǎn)品作為范例進(jìn)行的。對于擬用于其他預期用途的產(chǎn)品，臨床試驗需單獨設計，適用的部分需遵循本指導原則。

本指導原則適用于為產(chǎn)品申報注冊而按照相關(guān)法規要求開(kāi)展的完整的上市前臨床試驗。若申請人以境外臨床試驗資料申報注冊，則需按照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交注冊資料，例如考慮受試人群與境內人群的人種差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關(guān)境外臨床試驗原則上不應低于本指導原則的要求。

二、臨床試驗

（一）概述

本部分內容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內進(jìn)行的臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求,在具有資質(zhì)的臨床試驗機構內開(kāi)展，在申報注冊時(shí)按照相關(guān)法規提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）臨床試驗總體設計

以申請首次注冊上市為目的的該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。需采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對照醫療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫療器械成分、性能相似的對照醫療器械。根據設計預期的臨床意義及試驗醫療器械的性能選擇合適的試驗類(lèi)型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

需考慮采用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線(xiàn)的一致性，如受試者隨機分組對照等。

需盡可能地采用盲法以避免主觀(guān)影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價(jià)者設盲。如果可行，建議還應對注射操作者設盲。

（三）產(chǎn)品適用范圍

本部分僅對于預期用途為糾正鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品進(jìn)行討論。在產(chǎn)品的適用范圍中還需明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

（四）臨床評價(jià)標準

1.主要有效性評價(jià)指標

建議將所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價(jià)指標，若采用其他指標作為主要有效性評價(jià)指標需提供充分依據。上述“有效率”一般定義為由獨立于注射操作者的專(zhuān)業(yè)人員評價(jià)的，皺紋嚴重程度的5分制分級（如WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級的受試者例數百分比。對于同一受試者的雙側數據，需明確取舍規則。表1提供了一個(gè)評價(jià)鼻唇溝皺紋嚴重程度的量表示例。采用其他評價(jià)皺紋嚴重程度參考量表的應經(jīng)過(guò)驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便進(jìn)行參考判斷分級。試驗方案中需明確采集數據的方法（如現場(chǎng)評判還是根據照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線(xiàn)、觀(guān)察或拍照角度等）對評判結果造成的影響。

2.次要有效性評價(jià)指標

次要有效性評價(jià)指標建議包括研究者對全局美容效果的評價(jià)、受試者對全局美容效果的評價(jià)、除主要有效性評價(jià)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴重程度的評價(jià)等。

表2提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

3.安全性評價(jià)指標

安全性評價(jià)指標建議包括副反應（如硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、結節、肉芽腫、過(guò)敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗室檢查（如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

4.其他功能性評價(jià)指標

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類(lèi)、含量存在差異的，需在臨床試驗中設置相應的功能性指標進(jìn)行評價(jià)。

（五）臨床試驗持續時(shí)間及觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)

臨床試驗的注射后觀(guān)察時(shí)間需根據產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和觀(guān)察產(chǎn)品安全性所需的時(shí)間確定。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的設定應至少包括注射前、注射后即刻、觀(guān)察短期安全性的時(shí)間點(diǎn)（注射后1周或2周）、觀(guān)察療效隨時(shí)間變化情況的時(shí)間點(diǎn)，以及觀(guān)察長(cháng)期安全性的時(shí)間點(diǎn)。建議收集受試者在注射后14天內的局部反應日志。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），應從補充注射之日起開(kāi)始計算觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。一般，未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續觀(guān)察時(shí)間需不短于6個(gè)月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續觀(guān)察時(shí)間需不短于1年。如果申請人所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間長(cháng)于上述時(shí)間，則需觀(guān)察到所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間。如果申請人所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間短于上述時(shí)間，則超過(guò)所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間后主要進(jìn)行安全性評價(jià)。

（六）試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價(jià)指標、對照組的情況確定并符合統計學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過(guò)程中的脫落/失訪(fǎng)，按照預估的脫落/失訪(fǎng)率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

臨床方案中需明確樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過(guò)程。計算樣本量時(shí)的參數選擇建議：

1.Ⅰ類(lèi)錯誤概率α值不超過(guò)雙側0.05（即單側0.025）；

2.Ⅱ類(lèi)錯誤概率β值不超過(guò)0.2（即把握度至少達到80%）；

3.若采用有效率作為主要有效性評價(jià)指標，當試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設計相似，預期具有相似的有效性時(shí)，非劣效界值建議不低于－10%。

需要注意的是，以上樣本量的計算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預期用途。若申報產(chǎn)品的預期用途超出以上范圍，則需另外考慮樣本量的計算。另外，對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其他功能性成分的，需以相應的功能性指標計算樣本量，并與以主要有效性評價(jià)指標計算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價(jià)指標和功能性指標的臨床試驗數據均具有統計學(xué)意義。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

（七）入選/排除標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產(chǎn)品預期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。

（八）數據的分析和評價(jià)

1.基本信息的描述

需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數和各分析數據集的例數，明確所有受試者是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)的受試者是否均納入統計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒(méi)能完成研究中途脫落/失訪(fǎng)的受試者需明確剔除或脫落/失訪(fǎng)的具體原因。

需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規格、注射針規格等信息。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的使用方法），需在報告中體現相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數據集

全分析集（FAS）：需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過(guò)一次有效性評價(jià)的受試者，無(wú)論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數據建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀(guān)測值結轉法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組實(shí)施了注射、完成主要指標的隨訪(fǎng)并無(wú)嚴重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過(guò)一次安全性評價(jià)的受試者。

3.數據處理方法

需采用經(jīng)典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）對試驗數據進(jìn)行統計。

4.基線(xiàn)的均衡性分析

需進(jìn)行試驗組與對照組基線(xiàn)的均衡性分析。如果基線(xiàn)變量存在組間差異，需分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響；基線(xiàn)組間均衡性分析一般在FAS集的基礎上進(jìn)行?；€(xiàn)數據一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。

5.有效性評價(jià)

需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價(jià)指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。建議通過(guò)計算試驗組與對照組差值的雙側95%可信區間完成相應的統計比較（例如：對于非劣效檢驗，應將上述可信區間的下限與非劣效界值進(jìn)行比較，而不是僅對兩組數據進(jìn)行統計學(xué)差異性的檢驗）。需有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類(lèi)、含量存在差異的，需在臨床試驗中對相應的功能性指標進(jìn)行假設檢驗。

對于次要評價(jià)指標也需進(jìn)行相應的統計分析。另外，考慮到此類(lèi)產(chǎn)品的可吸收性，建議依據各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴重程度分級數值繪制曲線(xiàn)圖以評價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規律性。

6.安全性評價(jià)

對于安全性指標的統計分析需基于SS集，一般采用描述性統計分析和兩組之間的統計學(xué)差異性檢驗。需要對存在統計學(xué)顯著(zhù)性差異的變量進(jìn)行討論，無(wú)論是使用器械前后的差異，還是實(shí)驗組與對照組之間的差異，均需分析其臨床意義以及與所使用器械的相關(guān)性。

需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的副反應/并發(fā)癥（無(wú)論是否預期發(fā)生）和不良事件（無(wú)論是否認為與試驗器械有關(guān)）。報告不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、詳細內容和嚴重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續時(shí)間和最終結果需予以明確。

三、輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請人在申請注冊時(shí)提交申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區上市后的臨床研究資料、臨床隨訪(fǎng)資料/文獻以及到目前的銷(xiāo)量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等，以作為輔助支持性的臨床資料。

四、參考文獻

1.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

2.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

3.《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年43號）

4.《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號）

5.《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）

7.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

五、編寫(xiě)單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。