經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導原則是對經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供醫療器械注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于植入路徑為經(jīng)動(dòng)脈途徑的經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜及其輸送系統。其他介入方式植入的人工心臟瓣膜系統可參考本指導原則中適用的內容。按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為13-07-06，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

二、醫療器械注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中的要求，同時(shí)宜符合以下要求：

（一）監管信息

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品建議命名為經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統，如產(chǎn)品植入路徑為經(jīng)靜脈途徑、經(jīng)心尖途徑等，需在產(chǎn)品名稱(chēng)中進(jìn)行明確，并提供申報產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據。

2. 醫療器械注冊單元劃分

經(jīng)導管植入主動(dòng)脈心臟瓣膜注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進(jìn)行，并著(zhù)重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：瓣葉材料、瓣架材料、介入途徑不同時(shí)，以及結構設計不同會(huì )導致臨床風(fēng)險不同時(shí)，應劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1. 器械及操作原理描述

（1）提供產(chǎn)品（包括附件）的結構圖示（建議提供工程結構圖）和照片，圖示中注意標注各部分名稱(chēng)、關(guān)鍵尺寸信息及測量位置，結合圖示詳細描述申報產(chǎn)品的結構組成、各部分的工作原理/功能/作用機理，明確瓣膜各部分的連接情況。對申報產(chǎn)品宜提供能夠體現部件結構及其位置關(guān)系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。對瓣膜部分宜明確具體的設計尺寸，如瓣架高度 /瓣架直徑（流入端直徑，流出端直徑）/瓣葉尺寸（長(cháng)寬厚）/裙邊尺寸（長(cháng)寬厚），瓣膜各組成部分的具體作用。

（2）明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱(chēng)/化學(xué)名稱(chēng)、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括制造過(guò)程中使用的焊接劑、粘合劑、著(zhù)色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結構圖示中標識的部件名稱(chēng)一一對應。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于輸送系統及血管內導管類(lèi)附件，若采用分層/分段結構設計的，如導管管身采用多層結構設計且不同節段材料不同，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。

對于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，提供原材料來(lái)源控制的相關(guān)信息，詳細闡述病毒和／或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應控制措施。

（3）明確瓣膜及輸送系統是否預裝載。

2. 型號規格

對于存在多種型號、規格的產(chǎn)品，應當明確各型號、規格的區別。應當采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。

3. 包裝說(shuō)明

明確產(chǎn)品所有組成部分的包裝形式及包裝材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。描述瓣膜在初包裝中的狀態(tài)，如干態(tài)/濕態(tài)，若存在保存液，應明確保存液的成分（在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確）。若瓣膜有溫控要求，應明確溫控指示方式。提供瓣膜初包裝的安全性評價(jià)資料。

4. 研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5. 與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的國內外動(dòng)態(tài)分析情況，包括國內外同類(lèi)產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在制造材料（如有）、結構組成、關(guān)鍵性能指標、工作原理、植介入方式、適用范圍等涉及臨床應用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點(diǎn)和不同點(diǎn)。重點(diǎn)對瓣膜的流體力學(xué)性能，建議對如脈動(dòng)流性能、數字粒子圖像測速（如有）等異同點(diǎn)進(jìn)行描述，并說(shuō)明其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)提交差異點(diǎn)對產(chǎn)品風(fēng)險影響的分析。

6. 適用范圍和禁忌證

宜結合臨床證據對適用病變情況進(jìn)行明確具體描述，如自體主動(dòng)脈瓣狹窄程度（主動(dòng)脈瓣狹窄的主動(dòng)脈瓣口面積、主動(dòng)脈瓣血流速度、主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差等）、心功能分級等。

（三）非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求

需符合《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求，同時(shí)還需參考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜第3部分：經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心臟瓣膜》等相關(guān)標準的要求，并結合產(chǎn)品設計特征及臨床應用來(lái)制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。

（1）產(chǎn)品型號/規格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號/規格，闡明各型號/規格間的區別及劃分說(shuō)明，型號/規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

（2）性能指標

產(chǎn)品性能指標可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說(shuō)明理由。如產(chǎn)品有特定設計，申請人還需根據產(chǎn)品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨經(jīng)導管植入主動(dòng)脈人工心臟瓣膜系統一起申報的附件，無(wú)論附件是否已取得醫療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

（3）檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關(guān)國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說(shuō)明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可以采用相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

（4）附錄

建議申請人以附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示，直接和間接接觸人體的制造材料信息，及保存液信息。

2. 產(chǎn)品檢驗報告

提供檢驗樣品型號/規格的選擇依據。所檢驗型號/規格需為能夠代表本注冊單元內其他型號/規格的典型產(chǎn)品。當申報產(chǎn)品包括多個(gè)型號規格，需綜合考慮申報產(chǎn)品的原材料、結構組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預期用途等影響因素。一個(gè)型號不能完全覆蓋時(shí)，應選擇其他型號進(jìn)行相關(guān)性能的補充性檢測。

3. 產(chǎn)品性能研究

說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，需提供采用的原因及理論基礎。依據產(chǎn)品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據及方法學(xué)驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

提供性能研究資料。性能研究中受試樣品應選擇典型型號/規格，所用樣本數量對于對于一般產(chǎn)品的性能驗證相關(guān)測試，若相關(guān)標準有具體的數量要求，執行相關(guān)規定。對于某些特殊性能要求的測試，考慮到其涉及的因素較多,建議對其中適用的項目結合統計學(xué)考慮及產(chǎn)品風(fēng)險等因素明確確定依據，并對適用的項目的驗證結果進(jìn)行統計學(xué)分析。

對于經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統，性能研究項目包括但不限于附表1所列項目。申請人需根據具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于附表1列舉的項目中，如不適用，亦需提供合理性理由及依據。

3.1 研究資料內容

性能研究資料宜至少包括以下內容：

（1）研究的項目及其接受標準（如有）。

（2）各研究項目的具體研究方法。

（3）典型型號/規格的選擇依據。

（4）產(chǎn)品的批號、各研究項目所用樣本數量及其確定依據。

（5）偏差分析（如有）。

（6）研究結果及分析、研究結論。

3.2 關(guān)鍵性能研究

對于經(jīng)導管植入主動(dòng)脈瓣膜系統，一些研究項目需考慮以下關(guān)鍵內容：

（1）流體力學(xué)性能-脈動(dòng)流研究

需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個(gè)。性能研究需考慮基于假設釋放后瓣膜截面為圓形狀態(tài)及非圓形狀態(tài)下流體力學(xué)性能，需觀(guān)察并確認瓣葉運動(dòng)情況。需明確基于假設釋放后瓣膜截面為非圓形狀態(tài)下瓣架形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用實(shí)驗流場(chǎng)評估（數字粒子圖像測速研究或同等方法）作為相關(guān)依據。管道幾何結構和機械性能宜能代表預期植入部位。建議在測試前用參照瓣膜對于脈動(dòng)流試驗臺進(jìn)行驗證。

（2）瓣膜耐久性評估

可參照ISO 5840.1相關(guān)內容進(jìn)行試驗方案設計，建議考慮加速磨損試驗、動(dòng)態(tài)失效模式試驗，對于沒(méi)有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類(lèi)和/或工藝方法，還應考慮實(shí)時(shí)磨損試驗，建議評估裝載壓握對耐久性試驗的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環(huán)鈣化等原因導致瓣膜釋放后瓣膜截面為非圓形釋放狀態(tài)下的耐久性研究和觀(guān)察瓣葉運動(dòng)情況，明確該釋放狀態(tài)下瓣環(huán)形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用數字粒子圖像測速研究作為相關(guān)依據。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結構設計、系統順應性、安裝方式。應考慮待測樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小值釋放尺寸，最大釋放尺寸)。

加速磨損試驗：瓣膜加速磨損試驗期間的脈動(dòng)流試驗建議選用未進(jìn)行耐久性測試的樣品進(jìn)行對照測試。需提供瓣膜加速頻率確定依據（瓣膜可正常開(kāi)閉的最大頻率驗證）。當一個(gè)給定的瓣膜對應有多個(gè)夾具，每種夾具至少要測試3個(gè)樣品。從耐久性的角度，如果能合理說(shuō)明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當只選擇一個(gè)夾具測試時(shí)，至少要測試5個(gè)樣本。除非提供適當的科學(xué)證明，所有規格的瓣膜都應進(jìn)行測試。然而，至少應該測試瓣膜的最小、最大和中間規格。如果設計中相同的手術(shù)心臟瓣膜替代品打算在多個(gè)瓣膜位置植入，則應在最壞情況的瓣膜條件下進(jìn)行試驗。結合動(dòng)態(tài)失效模式試驗結果，對于立即完全失效的瓣膜建議進(jìn)行至少4億次疲勞循環(huán)測試，對于逐漸退化失效的瓣膜可進(jìn)行至少2億次疲勞循環(huán)測試。

動(dòng)態(tài)失效試驗：動(dòng)態(tài)失效模式取樣應該包含一系列瓣膜規格和/或夾具的范圍。測試應參考加速磨損試驗結果選擇合適的瓣膜樣品規格，每個(gè)規格至少3個(gè)樣品，根據加速磨損試驗確定的夾具，每種夾具至少一個(gè)樣品。如果某個(gè)瓣膜規格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應考慮增加該夾具下的樣本量。

實(shí)時(shí)磨損試驗：實(shí)時(shí)磨損試驗取樣建議參照加速磨損試驗取樣選擇，每一型號規格至少測量3個(gè)樣品，可用來(lái)實(shí)時(shí)磨損試驗和加速磨損試驗結果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規格。

（3）結構性組件疲勞評估

建議參照YY/T 1449.3 附錄P及附錄L進(jìn)行產(chǎn)品結構性組件的疲勞評估。需進(jìn)行至少4億次支撐結構疲勞循環(huán)，試驗中應考慮來(lái)自所有瓣膜組件的負載。試驗所用模擬血管制作需考慮目標植入部位的關(guān)鍵特征如順應性、幾何構型，并確認瓣架結構的匹配性。同時(shí)，對于疲勞后觀(guān)察有結構退化的樣品，對其可能產(chǎn)生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進(jìn)行評估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學(xué)腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開(kāi)路電位、表面特性的研究。

（4）方法驗證（對適用的項目）

因經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣膜相關(guān)項目研究結果受實(shí)驗設計、環(huán)境、執行的影響較大，所以在提供性能指標及研究方法的制定依據時(shí)，對于非標準方法或者標準方法中參照標準進(jìn)行的試驗試驗結果波動(dòng)較大的研究項目，建議同時(shí)對方法進(jìn)行充分的驗證，比如對于受結構設計影響的性能指標，需要對該項指標的制定依據進(jìn)行合理分析論證，建議重點(diǎn)關(guān)注試驗的可重復性、準確性、靈敏度。舉例來(lái)說(shuō)，①產(chǎn)品徑向支撐力測試位置的選擇會(huì )影響試驗輸出的結果準確性。需考慮產(chǎn)品的結構設計特點(diǎn)，如起支撐作用的部位應完全包括在徑向支撐力試驗段落中。②產(chǎn)品脈動(dòng)流測試結果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動(dòng)流試驗臺校準，氣泡排空，試驗設備品牌、型號、參數設置、狀態(tài)（輸入電壓波動(dòng)、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設計（材料、尺寸、結構、順應性等）、試驗流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗輸出結果的可重復性、準確性等。

4. 生物安全性研究

對于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

5. 生物學(xué)特性研究

提供產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價(jià)，生物相容性評價(jià)研究資料需包括：

（1）生物相容性評價(jià)的依據和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。

輸送系統宜考慮：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、凝血、血栓形成、內源性制熱等；瓣膜需考慮的生物相容性評價(jià)項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應、溶血、凝血、血栓形成、內源性制熱等。建議按照有效的GB/T 16886標準和其他生物學(xué)評價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。以上評價(jià)項目除熱原可以合并，其他項目中建議輸送系統、瓣膜及附件需考慮項目分開(kāi)進(jìn)行評價(jià)。

6. 穩定性研究

可參考《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對介入主動(dòng)脈瓣膜貨架有效期和包裝完整性進(jìn)行研究。含有動(dòng)物源材料的經(jīng)導管植入瓣膜通常采用實(shí)時(shí)穩定性試驗，一般情況下加速老化不適用，除非提供充分的理由和依據。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實(shí)時(shí)老化溫度、濕度、時(shí)間。此外，應當提供使用穩定性/可靠性研究資料，具體要求可參照本文（三）非臨床資料中3.產(chǎn)品性能研究相關(guān)內容。

7. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品應達到10-6的無(wú)菌保證水平，除非有無(wú)法實(shí)現的充分理由以及其無(wú)菌保證水平可接受的證明。

對于采用戊二醛滅菌產(chǎn)品，應明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據。

8. 動(dòng)物試驗

可依據《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究。開(kāi)展動(dòng)物試驗研究時(shí)宜符合《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議?？梢詤⒄誝Y/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動(dòng)物實(shí)驗報告內容。經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜臨床前動(dòng)物試驗需要特別考慮以下幾個(gè)方面。

8.1 試驗用動(dòng)物的選擇

選擇合適動(dòng)物種類(lèi)時(shí)需要考慮實(shí)驗動(dòng)物與人體心臟解剖結構的差異，包括主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈的尺寸、植入物對心臟關(guān)鍵結構部位的影響等。還需考慮實(shí)驗用動(dòng)物對評價(jià)指標的敏感性，如抗鈣化性能建議選擇幼羊等?？梢越Y合試驗目的采用多種實(shí)驗用動(dòng)物種類(lèi)開(kāi)展研究。

8.2  動(dòng)物模型的建立

建議根據臨床常見(jiàn)適應證的解剖結構選擇合理的方式建立動(dòng)物模型，如主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的動(dòng)物模型、采用瓣膜成型環(huán)模擬瓣膜半剛性病變環(huán)境的模型等。建議詳細描述動(dòng)物模型建立的方法并提供建立的依據。如可選擇健康的動(dòng)物，建議解釋說(shuō)明并提供依據。

8.3  試驗用動(dòng)物的數量

人工心臟瓣膜的植入對專(zhuān)業(yè)技巧和實(shí)踐經(jīng)驗有非常高的要求，一些動(dòng)物試驗中預期會(huì )有較高的死亡率，因此建議在預估動(dòng)物數量時(shí)，考慮動(dòng)物過(guò)早死亡的情況，可能需要使用更多動(dòng)物來(lái)支持實(shí)驗器械的安全性和功能性。在動(dòng)物試驗報告中宜詳細記錄入組動(dòng)物的條件、數量、最終存活動(dòng)物數量、預期評價(jià)終點(diǎn)前死亡動(dòng)物的數量、發(fā)生并發(fā)癥（如瓣膜移位和心律失常）動(dòng)物的數量、每只死亡動(dòng)物和發(fā)生不良事件動(dòng)物的情況等。另外，建議在完成臺架試驗并且全面識別器械相關(guān)風(fēng)險點(diǎn)之后，根據臺架試驗結果來(lái)確定需要的試驗用動(dòng)物數量和動(dòng)物試驗評價(jià)指標，否則，可能需要開(kāi)展額外的動(dòng)物試驗來(lái)更加充分地評估風(fēng)險點(diǎn)。

8.4  觀(guān)察時(shí)間的選擇

開(kāi)展的動(dòng)物試驗可以根據觀(guān)察時(shí)間的不同分為急性試驗和慢性試驗。急性試驗可以評價(jià)經(jīng)導管人工心臟瓣膜以及輸送系統的體內模擬使用性能。急性試驗一般是指術(shù)后即刻開(kāi)展的評價(jià)。慢性試驗的評價(jià)時(shí)間點(diǎn)包括術(shù)后即刻、中期、長(cháng)期觀(guān)察和解剖后尸檢評價(jià)，可以對人工心臟瓣膜植入的安全有效性進(jìn)行全面評價(jià)，觀(guān)察時(shí)間期限和頻率的選擇宜根據試驗評價(jià)指標說(shuō)明其合理性。長(cháng)期觀(guān)察的時(shí)長(cháng)選擇應當綜合考慮觀(guān)察指標和動(dòng)物種類(lèi)等因素，一般來(lái)說(shuō)至少需要觀(guān)察到140天，如果選擇開(kāi)展少于140天的長(cháng)期觀(guān)察試驗，需要說(shuō)明原因并提供依據。

8.5 急性試驗

在動(dòng)物試驗中應當充分評估人工心臟瓣膜及輸送系統的功能性和可操作性，建議擁有經(jīng)導管植入術(shù)經(jīng)驗的醫生對相關(guān)手術(shù)步驟的產(chǎn)品使用性能進(jìn)行評價(jià)，推薦建立評分系統來(lái)評估產(chǎn)品的使用性能。一般來(lái)說(shuō)，需要評價(jià)的產(chǎn)品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過(guò)程，包括以下項目：

（1）輸送系統與導絲的兼容性

（2）輸送系統的推送性

（3）輸送系統到達預期位置的跟蹤性，如經(jīng)入路部位跟蹤至主動(dòng)脈竇、通過(guò)自體瓣膜的能力

（4）輸送系統及瓣膜的可視性

（5）瓣膜釋放性能，如產(chǎn)品具有回收和重新定位的性能，建議評價(jià)在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準確釋放的能力及再釋放時(shí)完全釋放瓣膜的能力

（6）人工心臟瓣膜植入后的血流動(dòng)力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開(kāi)口面積、瓣葉運動(dòng)情況、冠狀動(dòng)脈灌注情況等。

（7）輸送系統的回撤性能

（8）瓣膜及輸送系統對周?chē)M織的損傷

（9）瓣膜血栓形成評估

（10）主要臟器血栓栓塞評估

8.6 慢性實(shí)驗

經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜的長(cháng)期植入研究應當對人工心臟瓣膜長(cháng)期植入的風(fēng)險進(jìn)行評估，可以選取不同實(shí)驗用動(dòng)物和不同植入持續時(shí)間對不同風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行評估。評價(jià)項目可以考慮以下幾個(gè)方面：

（1）人工心臟瓣膜植入后的血流動(dòng)力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開(kāi)口面積、瓣葉運動(dòng)情況、冠狀動(dòng)脈灌注情況等。

（2）人工心臟瓣膜植入前后的血液學(xué)檢查，評估器械相關(guān)的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應。

（3）人工心臟瓣膜功能障礙的評估，如血管翳形成和組織生長(cháng)等。

（4）人工心臟瓣膜外觀(guān)和結構的完整性。

（5）周?chē)M織病理學(xué)評價(jià)。

（6）心臟的病理學(xué)評估。

（7）主要器官功能的評估，如肝臟、腎臟等。

（8）人工心臟瓣膜植入對二尖瓣和左心室性能的影響，觀(guān)察人工心臟瓣膜植入導致的二尖瓣返流發(fā)生率，可作為次要評價(jià)指標”。

（9）實(shí)驗動(dòng)物死亡和病變的分析。

（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求外，還需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜》中的相關(guān)規定。說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

（五）質(zhì)量管理體系文件

一般生產(chǎn)信息中需簡(jiǎn)述關(guān)鍵部件的生產(chǎn)工藝，如瓣架的加工成型過(guò)程，瓣葉的處理過(guò)程等。

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