醫療器械臨床試驗，是指對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認或者驗證的過(guò)程，其質(zhì)量影響著(zhù)有效性和安全性的評價(jià)。為貫徹落實(shí)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》( 國發(fā)〔2015〕44號) 要求，加強醫療器械臨床試驗監督管理，國家食品藥品監督管理總局( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國家藥監局”) 于2016 年6 月8 日發(fā)布《總局關(guān)于開(kāi)展醫療器械臨床試驗監督抽查工作的通告( 2016 年第98 號) 》，啟動(dòng)了醫療器械臨床試驗監督抽查工作。自98 號公告發(fā)布至2019 年7 月，國家藥監局采用回顧性檢查方式，對在審的59 個(gè)三類(lèi)醫療器械注冊申請項目臨床試驗數據的真實(shí)性和合規性實(shí)施了監督檢查。通過(guò)檢查，嚴厲打擊了醫療器械臨床試驗數據造假行為，保證了臨床試驗數據真實(shí)完整，確保了公眾用械安全。

1 醫療器械臨床試驗檢查依據及標準

      醫療器械臨床試驗監督抽查依據為《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》( 食品藥品監管總局令第4 號) 《體外診斷試劑注冊管理辦法》( 食品藥品監管總局令第5 號) 《醫療器械臨床試驗規定》( 原食品藥品監管局令第5號) 以及體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則和體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則等現行有效的法律法規文件。

      為保障監督抽查工作的順利實(shí)施，更好地指導現場(chǎng)檢查工作，國家藥監局根據以上法規和文件，制定了《醫療器械臨床試驗現場(chǎng)檢查程序》《體外診斷試劑臨床試驗現場(chǎng)檢查要點(diǎn)》《醫療器械臨床試驗現場(chǎng)檢查要點(diǎn)》和《醫療器械臨床試驗檢查結果判定原則》。隨著(zhù)《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》于2016 年6 月1 日頒布實(shí)施，國家藥監局進(jìn)一步修訂了《醫療器械臨床試驗現場(chǎng)檢查要點(diǎn)( 2016 年) 》，并對檢查結果判定原則進(jìn)行了細化，使其更具有可操作性。

2 檢查基本情況

2.1 檢查人員情況

      國家藥監局根據監督抽查產(chǎn)品類(lèi)別特點(diǎn)，選派經(jīng)過(guò)統一培訓、具有資格的檢查人員組成檢查組，每組4 ～ 6 人?，F場(chǎng)檢查采取組長(cháng)負責制，檢查組成員包括醫療器械監管、檢查、審評等部門(mén)人員，并根據檢查工作需要，邀請臨床試驗專(zhuān)家參與。

2.2 抽查品種情況

      國家藥監局在選擇抽查項目時(shí)，綜合考慮了申報品種的類(lèi)別、風(fēng)險程度和進(jìn)口國產(chǎn)品種比例，抽查的59 個(gè)品種均為首次注冊的第三類(lèi)醫療器械和進(jìn)口醫療器械在審項目。其中，46 個(gè)為醫療器械，13 個(gè)為診斷試劑; 45 個(gè)為國內品種，14 個(gè)為進(jìn)口品種。國內品種來(lái)自于17個(gè)省份，其中北京品種最多，為7 個(gè)，其次為廣東省和江蘇省，抽查的品種均為5 個(gè)，7個(gè)省份各抽查了1 個(gè)品種( 圖1) 。

2.3 抽查醫院情況

      基于臨床試驗單位的規模、地域以及承擔試驗的數量等因素，每個(gè)品種抽取2 家臨床試驗單位進(jìn)行現場(chǎng)檢查。抽查的118 家次醫院中，24 家次為軍隊系統醫院，其他的醫院分布在全國21 個(gè)省份( 圖2) 。

3 現場(chǎng)檢查發(fā)現的主要問(wèn)題

    醫療器械臨床試驗監督抽查共發(fā)現問(wèn)題695條，平均每個(gè)注冊申請項目為12 條。每家臨床試驗單位因臨床試驗水平不一樣，存在的問(wèn)題數量有很大差異，最少的為2 條，最多的為15 條。問(wèn)題類(lèi)型主要分為真實(shí)性問(wèn)題和規范性問(wèn)題，主要體現在以下幾個(gè)方面。

3.1 真實(shí)性問(wèn)題

3.1.1 數據不能溯源

      如: 手術(shù)記錄及術(shù)后病程記錄均未見(jiàn)使用受試產(chǎn)品及對照產(chǎn)品的相關(guān)信息; 臨床試驗相關(guān)原始記錄缺失; 臨床試驗樣本均由申請人提供，且不能溯源; 部分同源比對樣本在檢測用全自動(dòng)免疫分析儀中沒(méi)有源數據; 臨床試驗數據無(wú)法溯源。

3.1.2 原始記錄與臨床試驗報告或統計分析數據不一致

      如: 病程記錄顯示某受試者在術(shù)后第10 天發(fā)生切口感染，該數據為主要療效指標，但臨床試驗報告中顯示該患者未發(fā)生術(shù)后感染; 臨床試驗用產(chǎn)品與注冊申報產(chǎn)品不一致; 臨床機構可溯源的術(shù)后12 個(gè)月隨訪(fǎng)例數與臨床試驗總結報告隨訪(fǎng)例數不一致; 實(shí)際檢測樣本類(lèi)型為血漿，臨床試驗報告中樣本類(lèi)型為血清; 受試者臨床診斷為中醫診斷，臨床試驗報告中臨床診斷為西醫診斷; 部分臨床數據與現場(chǎng)提供的統計分析數據不一致; 注冊申請提交的臨床試驗資料與臨床試驗機構保存的試驗資料不一致。

3.1.3 重復使用樣本

      如: 臨床試驗方案未規定可以多次使用同一人樣本; 陽(yáng)性試驗樣本或/和陰性試驗樣本為同一患者在同一天采集的樣本; 陽(yáng)性試驗樣本或/和陰性試驗樣本為同一患者分別在不同日期采集的樣本。

3.2 規范性問(wèn)題

3.2.1 臨床試驗試驗條件及準備方面存在的問(wèn)題申請人在臨床試驗開(kāi)始前未向省局提交備案; 部分研究者未參加臨床試驗培訓。

3.2.2 倫理審查及知情同意方面存在的問(wèn)題修訂后的原始記錄表和臨床試驗方案未經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì )審查或備案; 知情同意書(shū)由家屬或代理人代簽，受試者本人沒(méi)有簽字，也沒(méi)有相關(guān)說(shuō)明; 部分對照組受試者未簽署知情同意書(shū); 醫院未留存篩選失敗的病例的知情同意書(shū); 知情同意書(shū)修訂后，未經(jīng)受試者或其法定代理人重新簽名確認。

3.2.3 方案執行方面存在的問(wèn)題符合排除標準未排除; 個(gè)別受試者未按隨機表使用試驗器械和對照器械; 未按臨床試驗方案規定對檢測結果不一致的考核試劑和對照試劑同時(shí)進(jìn)行復測; 未按臨床試驗方案規定進(jìn)行隨訪(fǎng)或隨訪(fǎng)時(shí)間超窗;臨床試驗方案規定樣本凍存時(shí)間不多于半年，但入選樣本凍存時(shí)間超過(guò)半年，甚至1 年; 編盲人員與試驗人員為同一人; 破壞隨機，部分入組順序依據注射時(shí)間進(jìn)行，部分入組順序依據篩選號進(jìn)行。

3.2.4 安全性評價(jià)方面存在的問(wèn)題受試者臨床試驗期間，部分實(shí)驗室指標異常且有臨床意義，未記錄為不良事件; 隨訪(fǎng)記錄表明受試者試驗期間有不良事件發(fā)生，但分中心小結報告中未記錄。

3.2.5 受試產(chǎn)品管理方面的問(wèn)題無(wú)受試產(chǎn)品的交接記錄; 無(wú)受試產(chǎn)品運輸、儲存條件的相關(guān)記錄; 無(wú)受試產(chǎn)品的儲存溫度記錄。

3.2.6 臨床試驗用樣本管理方面存在的問(wèn)題樣本的保存、使用、留存和銷(xiāo)毀的各環(huán)節無(wú)原始記錄; 臨床試驗用血液樣本來(lái)源于其他醫院，醫院之間樣本交接無(wú)記錄。

4 監督抽查結果及處理情況

      第98 號公告發(fā)布后，企業(yè)通過(guò)自查，開(kāi)始主動(dòng)撤回醫療器械注冊申請項目，至2017 年12 月，共有291 家企業(yè)撤回524 個(gè)醫療器械注冊申請項目。

      抽查的59 個(gè)醫療器械注冊申請項目中，14個(gè)項目存在真實(shí)性問(wèn)題。其中，6 個(gè)項目為醫療器械，8個(gè)項目為診斷試劑; 9 個(gè)項目為國內品種，5 個(gè)項目為進(jìn)口品種( 圖3) 。存在真實(shí)性問(wèn)題的醫療器械注冊申請項目共涉及20 家次臨床試驗單位。針對現場(chǎng)檢查發(fā)現的問(wèn)題，國家藥監局采取不同的處理方式。存在真實(shí)性問(wèn)題的醫療器械注冊申請項目，依據《中華人民共和國行政許可法》《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關(guān)規定，對相應醫療器械注冊申請不予注冊，并自不予注冊之日起一年內不予再次受理; 對不涉及真實(shí)性但存在合規性問(wèn)題的醫療器械注冊申請項目，會(huì )結合注冊申請資料和臨床試驗監督檢查發(fā)現的問(wèn)題，對注冊申請項目的安全性和有效性進(jìn)行綜合評價(jià)，按照相關(guān)規定開(kāi)展審評審批。

5 結語(yǔ)

     通過(guò)查處臨床試驗弄虛作假和糾正違規行為，監督抽查工作對臨床試驗過(guò)程中存在的違法違規行為起到了“利劍高懸”的巨大震懾作用，確保了醫療器械臨床試驗數據的真實(shí)性和完整性。但由于醫療器械種類(lèi)繁多，產(chǎn)品跨度大，行業(yè)發(fā)展快，而醫療器械臨床試驗監督抽查工作起步晚，開(kāi)展時(shí)間短，目前醫療器械臨床試驗監督抽查工作仍面臨一些問(wèn)題，如: 檢查員數量少，檢查經(jīng)驗和能力不能適應檢查需求; 檢查與審評工作銜接不充分，檢查針對性不強; 監督抽查體系不夠完善，缺少對臨床試驗單位的跟蹤監督等。

      為充分保證檢查進(jìn)度和質(zhì)量，有效使用檢查資源，更好地為審評工作服務(wù)，并促進(jìn)臨床試驗單位對臨床試驗質(zhì)量重視，今后的醫療器械臨床試驗監督抽查工作需繼續加強檢查員法律法規、業(yè)務(wù)知識、檢查技能等方面的培訓，提升檢查人員的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)和工作能力，保證檢查工作質(zhì)量;建立基于風(fēng)險和審評工作需要的檢查模式，以問(wèn)題為導向，確定檢查重點(diǎn)，提高檢查效率; 完善醫療器械臨床試驗監管體系，加強跟蹤監督，引導臨床試驗單位改進(jìn)和完善臨床試驗質(zhì)量管理體系，提升我國醫療器械研發(fā)水平。