摘要：根據《醫療器械監督管理條例》的規定，申請第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊，應當提交臨床評價(jià)資料，雖然《醫療器械監督管理條例修正案（草案送審稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《修正案》）中提及第二類(lèi)醫療器械原則上可不再進(jìn)行臨床評價(jià)，但由于該《修正案》尚處于送審階段，并未正式實(shí)施，因此，現階段下醫療器械的臨床評價(jià)資料仍然是醫療器械注冊申報過(guò)程中必須提交的資料之一。

在眾多的醫療器械注冊申報資料當中，臨床評價(jià)資料相較于其他注冊資料而言具有較高的不確定性及投資風(fēng)險，因此，大部分注冊申請人對臨床評價(jià)的實(shí)施途徑尤為關(guān)注。筆者將在本文中對醫療器械臨床評價(jià)的相關(guān)問(wèn)題展開(kāi)探討，以供同行參考。

在進(jìn)行醫療器械臨床評價(jià)之前，首先需要弄清楚的問(wèn)題是何為醫療器械臨床評價(jià)以及醫療器械臨床評價(jià)的工作目標。根據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）中的定義，醫療器械臨床評價(jià)是指注冊申請人通過(guò)臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數據、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿(mǎn)足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認的過(guò)程。因此，醫療器械臨床評價(jià)的工作目標是對申報產(chǎn)品的預期用途或適用范圍進(jìn)行確認和驗證，是回答“這個(gè)產(chǎn)品能否用于某用途或能否用于某人群”的問(wèn)題，而不是回答“這個(gè)產(chǎn)品可能適用于何種疾病或可能適用于何種人群”的問(wèn)題。這就要求注冊申請人在進(jìn)行臨床評價(jià)工作前，需先搞清楚申報產(chǎn)品本身的預期用途及適用范圍，如果申報產(chǎn)品的預期用途或適用范圍尚不明確，則建議先對申報產(chǎn)品開(kāi)展探索性研究，以明確產(chǎn)品的預期用途。探索性研究可作為醫療器械臨床評價(jià)的一部分，但并不是醫療器械臨床評價(jià)的主體內容。

結合《指導原則》中對醫療器械臨床評價(jià)的定義及相關(guān)要求，在中國境內進(jìn)行注冊申報的醫療器械，其臨床評價(jià)途徑主要有三條：列入《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)豁免目錄）產(chǎn)品的臨床評價(jià)（即豁免途徑）、通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)（即同品種途徑）及醫療器械臨床試驗。雖然臨床評價(jià)途徑的選擇是注冊申請人首先關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一，但無(wú)論選擇何種途徑，臨床評價(jià)的工作目標都是相同的，即對申報產(chǎn)品的預期用途或適用范圍進(jìn)行確認和驗證，以下就豁免途徑及同品種途徑對醫療器械臨床評價(jià)展開(kāi)討論。

申報產(chǎn)品在進(jìn)行臨床評價(jià)工作前，第一步需要做的工作是對申報產(chǎn)品進(jìn)行特征表征。所謂特征表征就是對申報產(chǎn)品的基本原理、作用機理、結構組成、制造材料、適用范圍、使用方法等方面進(jìn)行明晰，以確認產(chǎn)品的本質(zhì)屬性，并為申報產(chǎn)品的臨床評價(jià)途徑選擇及對比產(chǎn)品選擇提供依據。

在明確產(chǎn)品的本質(zhì)屬性以后，下一步工作就是對產(chǎn)品是否符合《豁免目錄》進(jìn)行確認。對于符合《豁免目錄》描述的產(chǎn)品，按照《指導原則》的要求，其需要與《豁免目錄》中的描述及《豁免目錄》中已獲準境內注冊的醫療器械（以下簡(jiǎn)稱(chēng)同類(lèi)產(chǎn)品）進(jìn)行對比，以確認申報產(chǎn)品是否屬于豁免醫療器械臨床試驗的范疇。需要注意的是，由于部分產(chǎn)品在《豁免目錄》中的描述比較簡(jiǎn)單、寬泛，因此《豁免目錄》中的描述內容并不能對申報產(chǎn)品的全部特征加以限制，所以出于風(fēng)險控制的考慮，申報產(chǎn)品符合《豁免目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗的基本條件之一。最終申報產(chǎn)品是否需要進(jìn)一步進(jìn)行同品種對比甚至開(kāi)展臨床試驗，主要取決于其與同類(lèi)產(chǎn)品的差異性。如果申報產(chǎn)品符合《豁免目錄》的要求，但與其他同類(lèi)產(chǎn)品存在較大的差異，則往往具有更高的臨床評價(jià)發(fā)補風(fēng)險。另一方面，如果申報產(chǎn)品由《豁免目錄》中不同產(chǎn)品集合而成（或具有《豁免目錄》中的多種適用范圍），此時(shí)通過(guò)豁免途徑進(jìn)行臨床評價(jià)往往也是可以嘗試的，因為在大部分情況下，這種產(chǎn)品集合或功能集合并不會(huì )增加臨床應用過(guò)程中的安全風(fēng)險，但在論述過(guò)程中，需要注意著(zhù)重論述集合后是否會(huì )對產(chǎn)品整體的安全性及有效性產(chǎn)生影響。同理，若產(chǎn)品相對于《豁免目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍牙、SD卡儲存、打印等），此時(shí)往往也可以嘗試豁免途徑，因為在實(shí)際應用過(guò)程中，增加不影響臨床使用的功能性模塊通常不會(huì )增加臨床應用過(guò)程中的安全風(fēng)險。因此，判斷產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗除考慮基本的法規要求外，還需立足產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行考量。在實(shí)際工作中，判斷申報產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗往往是非常靈活的。

如果申報產(chǎn)品不符合《豁免目錄》的要求或未被列入《豁免目錄》，但其工作原理明確、生產(chǎn)工藝成熟、臨床應用廣泛且風(fēng)險較低而又有成熟的同類(lèi)產(chǎn)品的情況下，同品種途徑往往也是不錯的選擇。需要注意的是，在進(jìn)行同品種途徑進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)等同性相當重要，因為理論上，兩個(gè)產(chǎn)品任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益。同品種途徑臨床評價(jià)的難點(diǎn)主要有以下3個(gè)：

根據《指導原則》的要求，判定申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有實(shí)質(zhì)性等同時(shí)，需從基本原理、結構組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能指標、適用范圍等方面進(jìn)行判定，而大部分情況下，其他同品種產(chǎn)品的上述資料屬于商業(yè)機密，一般難以獲得，因此同品種途徑更適用于申報產(chǎn)品升級換代，采用前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品的情況。

如注冊申請人采用其他廠(chǎng)家的產(chǎn)品作為同品種醫療器械，則信息獲取時(shí)需要獲得該產(chǎn)品廠(chǎng)家的合法授權。值得一提的是，對于產(chǎn)品的性能指標，部分藥監部門(mén)具有公開(kāi)資料可供查閱（如廣東省局的部分產(chǎn)品），即使所選的同品種產(chǎn)品的性能指標無(wú)公開(kāi)資料，注冊申請人也可以嘗試向同品種產(chǎn)品注冊所在地的省級藥監部門(mén)申請公開(kāi)。

如前所述，理論上申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益，因此申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品之間的差異性將是審評關(guān)注的重點(diǎn)部分，也是臨床評價(jià)報告中的核心內容。在撰寫(xiě)這部分內容時(shí)，應當識別申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異，并且所有的差異均應提供相應的論述依據，例如，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的制造材料有所區別，那么論述時(shí)應當注意制造材料區別的關(guān)鍵點(diǎn)，申報產(chǎn)品的材料與同品種不同是否影響相關(guān)部件的功能，是否影響關(guān)鍵的性能參數，是否對整機的性能和長(cháng)期貯存產(chǎn)生影響等等。不應采用“一筆帶過(guò)”、“模糊表述”等方式進(jìn)行撰寫(xiě)，因為這往往有較高的發(fā)補風(fēng)險。

在進(jìn)行差異性論證時(shí)，可按照“對臨床使用影響的大小”的順序進(jìn)行論證。例如，對于部分有源類(lèi)產(chǎn)品，其基本原理、關(guān)鍵技術(shù)參數（性能指標）、使用方法等對產(chǎn)品的臨床應用影響較大，應優(yōu)先進(jìn)行差異性論證，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（非滅菌產(chǎn)品）對臨床應用的影響往往較小且可以通過(guò)對比關(guān)鍵技術(shù)參數對該差異進(jìn)行論證，故此時(shí)生產(chǎn)工藝可以進(jìn)行簡(jiǎn)單對比甚至不對比（如超聲探頭）。對于包含軟件的產(chǎn)品，如果申報產(chǎn)品的軟件與同品種產(chǎn)品的軟件有所差別，還應對軟件部分進(jìn)行對比分析。包括軟件的功能、核心算法、使用方法等等。例如，某圖像采集設備具有圖像的分析功能，則在同品種對比時(shí)需要對內嵌的圖像分析軟件展開(kāi)詳細對比，包括圖像的分析流程、流程中各個(gè)步驟的處理方法及核心算法等，對于存在差異的部分，應提供相關(guān)的功能性驗證，如可考慮對于同一個(gè)測量對象，兩種算法是否輸出一致的結果等。

根據《指導原則》的要求，應收集同品種醫療器械的臨床文獻數據及臨床經(jīng)驗數據，并對收集得到的這些數據進(jìn)行分析論證。臨床文獻數據指中國境內和/或境外公開(kāi)發(fā)表的科學(xué)文獻和合法獲得的相應數據，臨床經(jīng)驗數據包括已完成的臨床研究及相關(guān)不良事件數據。一般情況下，已完成的臨床研究數據往往難以獲取，因此，在相關(guān)臨床數據的收集上，更多的情況是收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻數據及不良事件數據。

根據《指導原則》的要求，所檢索的臨床文獻應為“同品種醫療器械”的臨床文獻，因此在臨床文獻檢索的過(guò)程中，需對已選定作為對比產(chǎn)品的同品種產(chǎn)品進(jìn)行文獻檢索。在進(jìn)行臨床文獻檢索時(shí)，保證“查全”、“查準”是基本要求，因此檢索時(shí)可針對所選定的對比產(chǎn)品的產(chǎn)品特征進(jìn)行檢索，如生產(chǎn)廠(chǎng)家、型號等作為檢索關(guān)鍵詞，能快速實(shí)現“查全”、“查準”的目的。需要注意的是，文獻檢索時(shí)需要根據《指導原則》的要求制定合理的文獻檢索方案，完成檢索后，需要編寫(xiě)文獻檢索報告，同時(shí)需要導出文獻檢索目錄，以保證檢索結果的可重復性。

值得一提的是，部分注冊申請人在進(jìn)行同品種臨床評價(jià)時(shí)，申報產(chǎn)品相對于同品種產(chǎn)品存在適用范圍放寬的情況。由于適用范圍的放寬將對產(chǎn)品的臨床應用產(chǎn)生重大影響，該差異往往難以通過(guò)非臨床研究進(jìn)行論證，同時(shí)，即使同品種產(chǎn)品有文獻報道可用于放寬后的適應癥，但是由于此時(shí)該適應癥并未獲得藥監部門(mén)批準，因此審評可能會(huì )不認可文獻報道的結果，故注冊申請人在同品種臨床評價(jià)的過(guò)程中對適應癥進(jìn)行放寬時(shí)應尤為謹慎。

完成臨床文獻數據收集后，下一步的工作是對文獻數據的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)以及對文獻報告的結果進(jìn)行分析。對于不能合并的數據（如不同研究的研究終點(diǎn)不同），可使用描述性分析，定性分析文獻報告的結果，需要注意的是，文獻結果分析應重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)不良事件的報道以及文獻報告結果之間的差異（如某文獻報告無(wú)不良事件發(fā)生，另一篇文獻報告了較多的相關(guān)不良事件，此時(shí)應著(zhù)重分析導至不良事件可能的原因）；對于能夠合并的數據，則可進(jìn)行“試探性”的Meta分析，提高證據的質(zhì)量。簡(jiǎn)單的Meta分析推薦使用Review Manager軟件，其簡(jiǎn)單易用且為免費軟件，能滿(mǎn)足一般的Meta分析需求，如需出具精確的統計檢驗結果，sata軟件是不錯的選擇，特別在發(fā)表偏倚評估方面，sata軟件除可輸出漏斗圖外，還可進(jìn)行相關(guān)的統計檢驗，同時(shí)，sata軟件可采用“剪補法”對文獻的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量的分析。