骨科植入物抗菌性能評價(jià)注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對含抗菌成分的骨科植入物注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對骨科植入物抗菌性能研究的注冊申報資料的一般要求，申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和現行有效的國家標準或行業(yè)標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能評價(jià)的相關(guān)要求；對于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導原則中相應的技術(shù)內容。本指導原則不包含對納米抗菌涂層（例如納米銀等）的骨科植入物的相關(guān)要求。對于相關(guān)產(chǎn)品除抗菌性能之外的性能評價(jià)，可以參照產(chǎn)品相應的指導原則。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》、《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)法規的要求，可增加表述產(chǎn)品抗菌成分和基體材料組成等特征詞，例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。

2.分類(lèi)編碼

根據《醫療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼參照相應骨科植入物，管理類(lèi)別為III類(lèi)。例如：含抗菌涂層金屬骨針的分類(lèi)編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類(lèi)編碼為13-04-01。

3.產(chǎn)品屬性界定

本指導原則適用于骨科無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品以及屬性界定為以醫療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，注冊申請人需提供國家藥品監督管理局主管部門(mén)出具的產(chǎn)品屬性界定意見(jiàn)，或者已上市同類(lèi)產(chǎn)品管理類(lèi)別和屬性的相關(guān)信息。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品的結構及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標準（如適用）、材料牌號信息、抗菌物質(zhì)成分及符合標準（如適用）、交付狀態(tài)、滅菌方式、產(chǎn)品有效期信息。對于抗菌物質(zhì)，應詳細描述其設計依據、作用機理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，應描述物質(zhì)來(lái)源和原材料、預期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分（API）或藥物，需描述藥物名稱(chēng)、預期使用目的、主要作用方式和來(lái)源等，具體可參考藥械組合產(chǎn)品指導原則。

2.型號規格

對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，需明確各型號規格的區別，采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對各種型號規格的結構組成、產(chǎn)品特征、性能指標、功能等方面加以描述。根據產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸。

3.包裝說(shuō)明

需以圖片和文字相結合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝材料的信息，并以列表形式說(shuō)明所有包裝內容物。對于含抗菌物質(zhì)的產(chǎn)品，需結合影響抗菌物質(zhì)穩定性的因素，確認抗菌物質(zhì)是否對包裝有特殊要求，說(shuō)明與滅菌方法相適應的無(wú)菌屏障系統信息，以及無(wú)菌屏障系統形式是否對抗菌物質(zhì)產(chǎn)生不利影響。

4.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

需提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究、臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料、結構設計、適用范圍及產(chǎn)品性能指標等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能。

5.適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。

5.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀(guān)、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術(shù)語(yǔ)或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產(chǎn)品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。

5.2預期使用環(huán)境

明確預期使用的地點(diǎn)（如醫療機構），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群

說(shuō)明該器械目標患者人群信息，以及使用過(guò)程中需要考慮的因素、不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。對于適用人群的選擇，須充分考慮目標患者人群的臨床受益，并充分考慮所添加的抗菌物質(zhì)可能對適用人群帶來(lái)的風(fēng)險和危害。

5.4禁忌證

如適用，通過(guò)風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產(chǎn)品，需明確說(shuō)明。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區的上市批準時(shí)間、銷(xiāo)售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門(mén)的調查處理情況等進(jìn)行描述。

7.其他

對于含抗生素產(chǎn)品，申請人需明確藥物的來(lái)源，若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類(lèi)證明性文件，并明確注冊申請人對藥物的質(zhì)量要求；提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；申請人需結合全國及部分地區的細菌耐藥監測報告、中國人群中關(guān)節感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標細菌的耐藥率等。請說(shuō)明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時(shí)的可接受標準，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據。

（三）非臨床研究資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照GB/T 42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》），充分識別產(chǎn)品的設計、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險、由抗菌物質(zhì)引起的風(fēng)險等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息（具體內容參考GB/T 42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e，f部分）。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求，同時(shí)結合產(chǎn)品具體適用的國家標準或行業(yè)標準以及產(chǎn)品特點(diǎn)，制定產(chǎn)品性能指標和檢驗方法，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。

3.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規格型號、結構組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內容。

3.2性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標及檢驗方法需針對終產(chǎn)品制定，并進(jìn)行驗證。

3.2.1對于抗菌涂層，應考慮制定以下性能指標：

表面質(zhì)量（包括外觀(guān)、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤）、涂層厚度、涂層形貌（如適用）、涂層與基體結合強度（如拉伸強度和剪切強度）、涂層硬度（如適用）、抗菌物質(zhì)含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標等。

3.2.2對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，性能指標需根據產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

外觀(guān)、穩定性、內容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團時(shí)間、凝固時(shí)間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量等理化指標；對于所含抗菌藥物，需制定藥物定性、定量指標、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長(cháng)時(shí)間、抗菌/抑菌性能指標；無(wú)菌等。

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，優(yōu)先采用公認的或已頒布的國家標準或行業(yè)標準規定的檢驗方法，包括推薦性標準，需注明相應標準的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

需明確產(chǎn)品各原材料符合的質(zhì)控標準，如金屬材料的化學(xué)成分、顯微組織、內部質(zhì)量、力學(xué)性能等符合的相關(guān)標準、表面元素分析、重金屬含量、X射線(xiàn)可見(jiàn)性、藥物的名稱(chēng)（通用名及商品名稱(chēng)）、化學(xué)結構式、分子式、組成成分、含量、來(lái)源或符合的中國藥典要求。

3.5其他

如有不適用的項目，需予以說(shuō)明。

對于使用新材料、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品所具有的其他功能性、安全性指標。

4.產(chǎn)品檢驗

注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個(gè)型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

5.研究資料

注冊申請人需說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，需提供采用的原因及理論基礎。依據產(chǎn)品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。必要時(shí)，對于自建方法，需提供相應的依據及方法學(xué)驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

注冊申請人需根據相關(guān)產(chǎn)品指導原則，提供產(chǎn)品材料、部件表面處理、產(chǎn)品設計相關(guān)靜/動(dòng)態(tài)性能等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據，必要時(shí)，與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對比，以證明其安全有效性。針對骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料，包括但不限于如下內容：

5.1化學(xué)/材料表征研究

5.1.1含銀抗菌涂層

對于含銀抗菌涂層的骨科植入物，提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質(zhì)含量等研究資料。

5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征

申請人需明確含銀抗菌涂層的化學(xué)成分、含量、分布、物相組成，如適用，還應包括基體與抗菌涂層之間的過(guò)渡層、復合涂層各層的化學(xué)成分、含量和物相組成的表征，明確抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如銀單質(zhì)、銀合金、銀離子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂層成分表征研究資料。

例如，對沿含銀涂層和過(guò)渡層厚度方向上的含銀抗菌物質(zhì)的成分及含量變化趨勢（沿厚度方向）進(jìn)行研究。

5.1.1.2涂層厚度和結構

申請人需明確涂層厚度、公差范圍、結構（如涂層梯度設計、層數）等，采用合適的測試方法，提供涂層厚度、結構等的篩選依據和研究資料。

5.1.1.3表面形貌分析

涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀(guān)形貌等研究資料。

5.1.2多孔載碘抗菌涂層

5.1.2.1涂層的成分表征

申請人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝，明確所含抗菌物質(zhì)的化學(xué)成分及含量、物相組成，例如，含碘涂層植入物的抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如碘單質(zhì)I2、碘化合物（有機物、無(wú)機物等），提供抗菌物質(zhì)成分表征研究資料。

5.1.2.2涂層厚度和結構

申請人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結構（如孔徑、孔分布情況）等，采用合適的測試方法，提供涂層厚度、結構的研究資料。

5.1.2.3表面形貌分析

多孔載碘抗菌涂層的微觀(guān)表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀(guān)形貌（例如，微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數量等）等研究資料。

5.1.3含抗生素涂層

對于含抗生素涂層，提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。

5.1.3.1提供藥物名稱(chēng)（通用名及英文名稱(chēng)）、化學(xué)結構式、分子量、分子式、商品名稱(chēng)、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料；藥物定性、定量研究可參見(jiàn)《以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。

5.1.3.2對于藥物同載體聚合物混合形成的涂層，申請人應對載體聚合物的材料選擇進(jìn)行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同基體材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。

對于載體聚合物材料，建議提供以下信息：

5.1.3.2.1物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數）、分子量分布、玻璃轉化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

5.1.3.2.2化學(xué)結構，共聚物應明確不同結構單元比例。

5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機理。

5.1.3.2.4聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。

5.1.3.2.6混合物應明確各成分的重量百分比。

考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩定性產(chǎn)生影響，則可能對終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著(zhù)的影響，因此申請人應對載體聚合物材料穩定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評價(jià)。

5.1.3.3提供該產(chǎn)品與已獲準進(jìn)入中國市場(chǎng)的含抗生素涂層產(chǎn)品在所含藥物種類(lèi)、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；

5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料；

5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據、載藥基質(zhì)選擇依據（如適用）、可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）的相關(guān)研究資料或文獻資料；

5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料，包括：

5.1.3.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對藥物涂層外觀(guān)的定性評估。需在各種放大倍率下直觀(guān)地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個(gè)涂層表面的區域上進(jìn)行。

5.1.3.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應采用定量表征，測量產(chǎn)品表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當的測量位置和測試次數，測試段數量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對特定特征或標志處（如孔槽、螺紋處等）也應當評估。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

5.1.3.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區域藥物含量與預期片段藥物含量進(jìn)行比較。測試段的尺寸（如長(cháng)度、面積或質(zhì)量）和被測產(chǎn)品分段數量的選擇應有合適的理由。

5.1.4含抗生素骨水泥產(chǎn)品

對于含抗生素丙烯酸樹(shù)脂骨水泥，按照《人工關(guān)節置換術(shù)用丙烯酸樹(shù)脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導原則》，提供理化性能、工作特性曲線(xiàn)、單體殘留評價(jià)、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能研究資料。

對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊申請人還需準備相關(guān)申報資料，包含但不限于：

（1）提供產(chǎn)品設計的立題依據，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性；

（2）提供藥物名稱(chēng)（通用名及英文名稱(chēng)）、化學(xué)結構式、分子量、分子式、商品名稱(chēng)、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料；注冊申請人需提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；

（3）提供該產(chǎn)品與已獲準進(jìn)入中國市場(chǎng)的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類(lèi)、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；

（4）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料；

（5）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據的相關(guān)研究資料或文獻資料。

5.2物理和機械性能研究

建議申請人參照相應骨科植入物的指導原則和標準試驗方法對系統或組件進(jìn)行相關(guān)物理和機械性能研究。申請人需結合產(chǎn)品在各項物理和機械性能試驗中的受力情況、產(chǎn)品的結構設計、規格尺寸等因素，分別選取最差情況開(kāi)展試驗，并提供最差情況的選擇依據。若申報產(chǎn)品通過(guò)與同品種產(chǎn)品對比方式論證相關(guān)性能的可接受性，可優(yōu)先選擇材料、結構、工藝相同或相近的產(chǎn)品進(jìn)行比較。

針對表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點(diǎn)，申請人應關(guān)注涂層與基體的結合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗證。針對含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素對基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗證。

5.2.1涂層與基體的結合強度

申請人需提供涂層與基體的結合強度研究資料，如抗拉、剪切粘結強度、涂層與基體的附著(zhù)力（如采用劃痕法、洛氏壓痕法測定），考慮含抗菌涂層的植入物預期使用部位的受力情況，研究在產(chǎn)品表面受到張應力（靜態(tài)或疲勞載荷）時(shí)，抗菌涂層發(fā)生開(kāi)裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質(zhì)釋放行為的風(fēng)險，提供針對上述風(fēng)險的相關(guān)研究資料，論證其可接受性。

5.2.2涂層制備工藝對基體材料的影響

申請人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，結合制備工藝方法研究涂層制備工藝對于基體材料可能產(chǎn)生的不利影響，如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等，提供研究資料論證涂層制備工藝對基體材料不利影響的可接受性。

5.3抗菌物質(zhì)釋放特性研究

需考慮抗菌物質(zhì)的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素，研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質(zhì)釋放區域在模擬體液中的抗菌物質(zhì)（如銀離子、碘單質(zhì)、抗生素等）釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時(shí)間的關(guān)系，提供抗菌物質(zhì)釋放特性的研究資料，論證涂層抗菌物質(zhì)釋放性能的臨床可接受性。如果過(guò)渡層存在降解及腐蝕風(fēng)險，需研究過(guò)渡層物質(zhì)的釋放特性，提供研究資料分析論證其臨床可接受性。

對于含抗生素的產(chǎn)品，申請人需提交藥物釋放的研究資料或文獻資料，藥物體外釋放研究可參見(jiàn)《以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。同時(shí)，結合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的分析驗證報告。

5.4體外抗菌/抑菌性能研究

針對產(chǎn)品宣稱(chēng)的抗菌/抑菌效果，采用體外抗菌/抑菌試驗進(jìn)行驗證，對于體外抗菌/抑菌研究需考慮產(chǎn)品擬使用部位及感染類(lèi)型，結合產(chǎn)品抗菌/抑菌機理，選取合適的菌種及配套培養基、培養方式、接觸方式，如菌落數/細菌數量計算、細菌形態(tài)觀(guān)察、活死細菌染色、抑菌圈觀(guān)察。體外抗菌/抑菌試驗的設計可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評價(jià)方法》、GB/T 21510《納米無(wú)機材料抗菌性能檢測方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評價(jià)方法》、SN/T 3122《無(wú)機抗菌材料抗菌性能試驗方法》、YY/T 1477.1《接觸性創(chuàng )面敷料性能評價(jià)用標準試驗模型 第1部分：評價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng )面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價(jià)方法》等標準的適用部分，需明確試驗設計的依據，提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀(guān)察方式設定、對照組選擇的依據及合理性分析。

對于細菌的選擇，一般應包含革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，可采用金黃色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大腸桿菌（E. coli）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和綠膿桿菌（P. aeruginosa）等進(jìn)行研究，對植入體表面抗菌/抑菌性能進(jìn)行表征，包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）對細菌形貌進(jìn)行觀(guān)察，采用活死染色等觀(guān)察細菌膜通透性的變化。

5.5生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)需涵蓋終產(chǎn)品，按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械[2007]345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，充分考慮抗菌物質(zhì)持續作用時(shí)間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響，必要時(shí)，根據GB/T 16886系列標準進(jìn)行生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)一般包括細胞毒性、刺激或皮內反應、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導的致熱性等。 

對于含抗生素的植入物，需重點(diǎn)關(guān)注藥物涂層相關(guān)長(cháng)期風(fēng)險并進(jìn)行生物相容性評估，如需要進(jìn)行生物學(xué)試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗中結合局部給藥的毒理學(xué)數據合并評估；也可進(jìn)行適當的化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。

對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗結果的，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。

當產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準用于其他用途的抗生素時(shí)，申請人可結合藥品安全性資料評價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì )使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統的藥物暴露大于已經(jīng)批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。

5.6動(dòng)物試驗研究

需按照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究。如開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，需按照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

動(dòng)物模型的選擇需根據免疫系統、細菌耐受、體內環(huán)境穩定性等選取，試驗設計方面注意樣本量和評價(jià)方法的科學(xué)性。對實(shí)驗動(dòng)物種屬、感染模型、感染菌種及其來(lái)源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括單次劑量、給藥方式、每日次數和持續時(shí)間）、組別設計及試驗分組（試驗組和對照組情況）、觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、抗菌效果評價(jià)指標、數據收集及處理分析等具體試驗情況應予以明確，模型應涵蓋所申報產(chǎn)品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類(lèi)和數量應當和臨床上所預期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。試驗觀(guān)察指標可根據試驗目的包括以下內容：體重及體溫監測、影像學(xué)評價(jià)（X-ray、Micro-CT等）、血液學(xué)指標、尿液、細菌活力監測、大體觀(guān)察、組織病理學(xué)分析、抗菌成分檢測等。

5.7安全性研究

對于含新抗菌材料產(chǎn)品，需提供涂層體內安全性研究，如抗菌材料在體內的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定其在組織中的蓄積和存在形式。

5.8清洗和滅菌研究

5.8.1清洗

明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有加工助劑等添加劑均需說(shuō)明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價(jià)報告。

由于清洗過(guò)程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質(zhì)反應以及抗菌物質(zhì)減少等，申請人需考慮清洗工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應研究資料論證可接受性。

5.8.2滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。

5.8.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

由于滅菌工藝可能導致抗菌物質(zhì)改性、失效等，申請人需考慮滅菌工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應研究資料論證可接受性。

5.9磁共振兼容性研究

申報產(chǎn)品若預期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開(kāi)展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗證，根據YY/T 0987系列標準對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進(jìn)行評估，關(guān)注磁共振成像對藥械組合產(chǎn)品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據研究報告，列出MR試驗設備、磁場(chǎng)強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，研究報告相關(guān)信息在說(shuō)明書(shū)中予以明示。

如申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估，需在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內容，提示其存在的風(fēng)險，由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風(fēng)險的可控性。

5.10穩定性研究

申報產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產(chǎn)品穩定性研究資料。

貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實(shí)時(shí)老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據。老化試驗需對包裝完整性和包裝強度進(jìn)行評價(jià)試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。

需提交運輸穩定性驗證資料，可依據有關(guān)適用的國內、國際標準和驗證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì )對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

由于可能存在抗菌物質(zhì)對包裝材料的氧化、抗菌物質(zhì)與包裝材料發(fā)生化學(xué)反應等風(fēng)險，從而影響貨架有效期或者產(chǎn)品表面產(chǎn)生有害物質(zhì)殘留等，申請人需考慮抗菌物質(zhì)對包裝材料的影響、可能產(chǎn)生的有害物質(zhì)、抗菌物質(zhì)改性或失效等風(fēng)險，提供相應的穩定性研究資料，提供貨架有效期內抗菌物質(zhì)有效性驗證資料，論證其可接受性。

申請人需關(guān)注抗菌物質(zhì)在儲存有效期內的化學(xué)變化、釋放對于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。對于藥械組合產(chǎn)品，應進(jìn)行長(cháng)期的穩定性測試以定義產(chǎn)品貨架有效期內的藥物特性。對于藥物相關(guān)的穩定性，建議參考藥品相關(guān)指導原則進(jìn)行穩定性研究，如對放置條件的選擇等。

（四）臨床評價(jià)資料

注冊申請人需在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。

1.同品種醫療器械臨床數據

詳見(jiàn)《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報產(chǎn)品臨床試驗數據

如需開(kāi)展臨床試驗，申請人可參照《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》明確需要開(kāi)展臨床試驗的主要考慮因素，若開(kāi)展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)資料。

對于藥械組合產(chǎn)品，應符合《以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導原則》關(guān)于臨床評價(jià)的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

說(shuō)明書(shū)需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書(shū)中需予以明確。

申請人需根據抗菌物質(zhì)含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時(shí)間、體內和體外抗菌試驗等研究資料，在說(shuō)明書(shū)警示中明確在不使用抗菌藥物干預的情況下，抗菌物質(zhì)對所研究的各個(gè)菌種的有效抑菌率以及對應的有效抗菌/抑菌作用時(shí)間，為臨床醫生提供參考。明確術(shù)前的患者選擇、具體適應證和禁忌證等內容，明確臨床使用過(guò)程中抗菌物質(zhì)可能導致的患者過(guò)敏、延遲愈合、不愈合等風(fēng)險以及可能導致抗菌物質(zhì)無(wú)法發(fā)揮預期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項等內容，需針對上述情形，明確后續采取的相應治療措施等內容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下，不得宣稱(chēng)產(chǎn)品具有長(cháng)效、廣譜抗菌和預防感染作用等表述。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場(chǎng)監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場(chǎng)監督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監督管理局，國家衛生健康委員會(huì ).醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范: 國家藥品監督管理局，國家衛生健康委員會(huì )2022年第28號[Z].

[4]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[5]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱(chēng)命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

[6]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則:國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z].

[7]國家食品藥品監督管理局.醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南:關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知2007年第345號[Z].

[8]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z].

[9]國家食品藥品監督管理總局.接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則:食品藥品監管總局關(guān)于發(fā)布接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則的通告2018年第13號[Z].

[10]國家藥監局器審中心.無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）:國家藥監局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號[Z].

[11]國家藥品監督管理局.醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].

[12]國家藥品監督管理局.醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證: 國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].

[13]國家藥品監督管理局.決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則: 國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z].

[14]國家藥品監督管理局.醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則: 國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則的通告2022年第8號[Z].

[15]國家藥品監督管理局.關(guān)于發(fā)布以醫療器械為主的藥械組合產(chǎn)品等2項注冊審查指導原則的通告2022年第3號[Z].

[16]YY/T 0466.1，醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].  

[17] YY 0341.1,無(wú)源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].

[18]GB/T 16886,醫療器械生物學(xué)評價(jià)系列標準[S].

[19]GB 18278.1,醫療保健產(chǎn)品滅菌濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求[S].

[20]GB 18279.1,醫療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求[S].

[21]GB/T 18279.2,醫療保健產(chǎn)品的滅菌環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南[S].

[22]GB 18280.1,醫療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求[S].

[23]GB 18280.2,醫療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第2部分：建立滅菌劑量[S].

[24]GB/T 18280.3,醫療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第3部分：劑量測量指南[S].

[24] YY/T 0316,醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

[25]YY/T 0987.1，外科植入物 磁共振兼容性 第1部分：安全標記[S].

[26]YY/T 0987.2，外科植入物 磁共振兼容性 第2部分：磁致位移力試驗方法[S].

[27]YY/T 0987.3，外科植入物 磁共振兼容性 第3部分：圖像偽影評價(jià)方法[S].

[28]YY/T 0987.4，外科植入物 磁共振兼容性 第4部分：射頻致熱試驗方法[S].

[29]YY/T 0987.5，外科植入物 磁共振兼容性 第5部分：磁致扭矩試驗方法[S]. 

[30] GB/T 20944, 紡織品抗菌性能評價(jià)方法[S]. 

[31] GB/T 21510, 納米無(wú)機材料抗菌性能檢測方法[S].

[32] SN/T 2399, 抑菌金屬材料評價(jià)方法[S].   

[33] SN/T 3122, 無(wú)機抗菌材料抗菌性能試驗方法[S].  

[34] YY/T 1477.1, 接觸性創(chuàng )面敷料性能評價(jià)用標準試驗模型 第1部分：評價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng )面模型[S]. 

[35] WS/T 650, 抗菌和抑菌效果評價(jià)方法[S].