口腔修復膜注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對口腔修復膜注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對口腔修復膜注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的口腔修復膜是指口腔頜骨缺損區域修復重建時(shí)起到隔離軟組織長(cháng)入的作用，引導骨組織/牙周組織再生，為骨組織愈合提供時(shí)間與空間。本指導原則也適用于引導口腔軟組織缺損修復的產(chǎn)品。

口腔修復膜材質(zhì)主要涵蓋動(dòng)物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收生物材料。

對于不可吸收口腔修復膜產(chǎn)品的適用部分可參考本導則。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品臨床預期用途、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》《口腔科器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)法規的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術(shù)特點(diǎn)可包括“可吸收”“不可吸收”“修復”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復膜等。

2.分類(lèi)編碼

依據《醫療器械分類(lèi)目錄》明確產(chǎn)品管理類(lèi)別、分類(lèi)子目錄名稱(chēng)、一級產(chǎn)品類(lèi)別、二級產(chǎn)品類(lèi)別以及分類(lèi)編碼。根據產(chǎn)品預期用途與作用機理，口腔修復膜產(chǎn)品為III類(lèi)醫療器械，屬于17口腔科器械，一級產(chǎn)品類(lèi)別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產(chǎn)品類(lèi)別為“17-08-06骨填充及修復材料”。

3.注冊單元劃分的原則

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。對于原材料成分不同時(shí)，需劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品結構組成或加工處理方式不同而導致產(chǎn)品性能指標不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊單元。

例如，起屏障作用的膠原膜與軟組織修復的膠原膜，需劃分為不同的注冊單元；對于聚乳酸、聚己內酯材質(zhì)的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于生物源類(lèi)產(chǎn)品，原材料來(lái)源的生物種類(lèi)不同時(shí)，如豬心包、牛心包來(lái)源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來(lái)源，組織來(lái)源不同時(shí)，如牛心包、牛跟腱組織來(lái)源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來(lái)源，制備工藝不同的，如通過(guò)脫細胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來(lái)源、組織來(lái)源、工藝處理的，如通過(guò)脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規格、外形設計不同的，可作為同一注冊單元。

4.產(chǎn)品列表

明確申報產(chǎn)品型號、規格的表述方式，明確型號規格的劃分原則。對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，需明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、技術(shù)參數等內容。

（二）綜述資料

1.      器械及操作原理描述

闡述產(chǎn)品的原材料（若為生物或衍生物材料應明確其組織類(lèi)型、取材部位、種屬、地理來(lái)源、年齡等）、結構及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結構示意圖（如分層結構、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結構、橫截面結構、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預期降解時(shí)間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無(wú)菌有效期。

闡述產(chǎn)品的預期用途、工作原理或作用機理。

2.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。

2.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀(guān)、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術(shù)語(yǔ)或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復時(shí)起物理阻隔作用。

2.2預期使用環(huán)境

明確預期使用的地點(diǎn)（如醫療機構），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群

明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過(guò)程中需要考慮的因素。

2.4禁忌證

通過(guò)風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認為不推薦使用該產(chǎn)品，應當明確說(shuō)明。

3.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內容物。通常情況下，該類(lèi)產(chǎn)品以無(wú)菌狀態(tài)提供，申請人需詳細描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無(wú)菌屏障系統信息。對于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。

4.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。

5.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機理、原材料、生產(chǎn)工藝、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應用效果等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區的上市批準時(shí)間、銷(xiāo)售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門(mén)的調查處理情況等進(jìn)行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照GB/T 42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》），充分識別產(chǎn)品的設計、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。對于動(dòng)物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》、YY/T 0771動(dòng)物源醫療器械系列標準進(jìn)行風(fēng)險管理控制。

風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內容參考GB/T 42062第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據有關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過(guò)驗證?？谇恍迯湍ぎa(chǎn)品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術(shù)要求》等相關(guān)標準中適用的性能制定相應性能要求。

3.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分的說(shuō)明

列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號、規格，明確產(chǎn)品型號、規格的劃分說(shuō)明。

3.2性能指標

3.2.1物理和機械性能指標

3.2.1.1 外觀(guān)。

3.2.1.2 尺寸及公差。包含長(cháng)度、寬度、厚度、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現型號規格交疊。

3.2.1.3 結構特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品）。

3.2.1.4 熱變性。對于可吸收膠原蛋白類(lèi)產(chǎn)品，提供熱變性指標要求。

3.2.1.5 吸水性。

3.2.1.6 拉伸強度/剪切強度。

3.2.1.7 斷裂伸長(cháng)率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.9連接/結合強度（適用于多層結構或由不同部件連接的產(chǎn)品）。

3.2.2化學(xué)性能指標

根據技術(shù)特征制定合適的物理、化學(xué)性能要求。

3.2.3其他指標

3.2.3.1無(wú)菌。

3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關(guān)標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

成品材料的部分化學(xué)性能要求可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜、比旋光度等。

4.檢驗報告及典型性產(chǎn)品確定原則

注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個(gè)型號，同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。

5.研究資料

5.1物理和機械性能研究

5.1.1非臨床物理和機械性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機械性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。

5.1.2力學(xué)性能研究

提供產(chǎn)品拉伸強度、縫合強度（撕裂力）、斷裂伸長(cháng)率、連接/結合強度（多層結構或由不同部件連接）研究資料，根據產(chǎn)品臨床實(shí)際使用情形，開(kāi)展干態(tài)和/或濕態(tài)力學(xué)性能研究。對于吸水后膨脹的產(chǎn)品，需提供吸水膨脹前后產(chǎn)品尺寸、力學(xué)性能變化對比研究數據。

所提交研究報告應詳細明確各性能指標可接受的標準、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結果數據及試驗結論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗證數據，驗證樣本量需有統計學(xué)考慮。

5.1.3結構特性研究

對于含有微孔結構設計的產(chǎn)品，提供孔隙結構的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結構設計依據。對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

5.1.4可用性研究

結合產(chǎn)品臨床使用情況，提供可用性研究資料，如縫針穿刺強度、柔順性、剛性等，明確結果的可接受性。

5.1.5 體外降解性能

需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開(kāi)展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗。應根據產(chǎn)品需明確試驗時(shí)間點(diǎn)設置依據及合理性，明確其評價(jià)方法，體外降解評價(jià)方法宜根據產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗需要的降解酶或其他試驗條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，以達到可以真實(shí)反映產(chǎn)品降解周期的目的。若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應提供交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關(guān)聯(lián)性研究資料。評價(jià)和測定試驗組和對照組樣品的降解速率、降解均勻性、對于膠原類(lèi)產(chǎn)品，測定產(chǎn)品力學(xué)及外觀(guān)形貌、質(zhì)量、相對分子量等隨時(shí)間變化的規律；對于聚乳酸/聚己內酯，還需測定各時(shí)間節點(diǎn)樣品的分布或特性黏度、結晶度、降解產(chǎn)物的含量及與產(chǎn)品預期用途相關(guān)的性能等。建議觀(guān)察至降解穩態(tài)，并說(shuō)明產(chǎn)品預期在使用過(guò)程中降解完全的時(shí)間，對于力學(xué)性能指標，需提供降解過(guò)程中力學(xué)變化能夠滿(mǎn)足臨床需求的依據。如采用加速降解試驗，需選擇低于聚合物玻璃化轉變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗條件。

5.2化學(xué)/材料表征研究

5.2.1非臨床化學(xué)/材料性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》，對植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評價(jià)。

5.3生物學(xué)特性研究

生物相容性評價(jià)應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1單元：評價(jià)與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價(jià)資料可以參考《醫療器械生物學(xué)評價(jià)指南》，必要時(shí)，開(kāi)展生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激試驗）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應（植入部位的選擇，盡量模擬真實(shí)臨床使用情況）、致熱性、細菌內毒素。

如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》，對植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評價(jià)。

對于目標患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價(jià)。測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、交聯(lián)劑等加工助劑殘留，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其確定依據。

若申報產(chǎn)品中的材料未在境內已上市的長(cháng)期植入性醫療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應對材料的長(cháng)期生物相容性進(jìn)行評價(jià)，如遠期植入反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎上的毒代動(dòng)力學(xué)研究等。

5.4生物安全性研究

對于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，說(shuō)明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說(shuō)明檢測所用的具體方法及依據等，如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時(shí)應提供病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析并詳述相應的控制措施，參照《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則（2020年修訂版）》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數據。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數宜至少要達到六個(gè)對數（≥6logs）。并且原則上需至少有一個(gè)病毒去除/滅活步驟的降低系數達到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數接近但小于4 logs時(shí)，應盲傳三代，如無(wú)病毒檢出，亦可認為是有效地去除/滅活病毒步驟）。

為降低動(dòng)物源性材料的免疫原性風(fēng)險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進(jìn)行去除或對其抗原表位進(jìn)行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

注冊申請人可根據申報產(chǎn)品與已在境內上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動(dòng)物種類(lèi)、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險評價(jià)相關(guān)文獻數據的充分性決定是否進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗。如申報產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險與已上市產(chǎn)品無(wú)可比性，且無(wú)充分的文獻數據評價(jià)其免疫原性，則需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗。產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險評價(jià)方法應參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第20部分：醫療器械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法》，具體的試驗方法也可參考YY/T 1465《醫療器械免疫原性評價(jià)方法》系列標準。

5.4動(dòng)物試驗研究

參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗。如經(jīng)決策分析需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，可參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。

對于預期用于屏障作用的產(chǎn)品，如開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如牙槽骨缺損修復動(dòng)物試驗模型，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類(lèi)的適用性并提供支持性資料，說(shuō)明牙槽骨骨缺損類(lèi)型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀(guān)察周期、觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、對照樣品、觀(guān)察指標、試驗分組（注意設置全面的對照組，以確保結果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼灲M、已上市同類(lèi)產(chǎn)品對照組）等動(dòng)物試驗設計要素的確定依據。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動(dòng)物試驗設計時(shí)需做相應考慮。動(dòng)物試驗觀(guān)察指標需考慮臨床觀(guān)察（如軟組織愈合情況，術(shù)區軟組織有無(wú)紅腫、開(kāi)裂等不良反應，試驗動(dòng)物精神狀態(tài)等）、影像學(xué)觀(guān)察（如成骨效果（牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區域新生骨骨量、缺損區域新生骨骨體積））、病理組織學(xué)觀(guān)察（修復周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、組織長(cháng)入、植入物血管化）等，通常情況下，建議觀(guān)察時(shí)間至少6個(gè)月。

對于預期用于軟組織修復的產(chǎn)品，如開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如軟組織缺損修復動(dòng)物試驗模型，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類(lèi)的適用性并提供支持性資料，申請人需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類(lèi)的適用性并提供支持性資料，說(shuō)明缺損尺寸（如面積、大小、深度等）、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀(guān)察周期、觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、對照樣品、觀(guān)察指標、試驗分組（注意設置全面的對照組，以確保結果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼灲M、已上市同類(lèi)產(chǎn)品對照組、空白對照組）等動(dòng)物試驗設計要素的確定依據。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動(dòng)物試驗設計時(shí)需做相應考慮。動(dòng)物試驗觀(guān)察指標需考慮臨床觀(guān)察（如軟組織愈合情況，術(shù)區軟組織有無(wú)紅腫、開(kāi)裂等不良反應，試驗動(dòng)物精神狀態(tài)等）、大體觀(guān)察（如觀(guān)察創(chuàng )面修復情況、創(chuàng )面與周?chē)＝M織界線(xiàn)、有無(wú)炎性反應或病理變化）、病理組織學(xué)觀(guān)察（修復周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分數、新生血管量、特定結構組織形態(tài)的修復、上皮遷移速率）等，觀(guān)察時(shí)間根據組織修復情況進(jìn)行設計。

5.5滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。

對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應明確輻照劑量并提供其確定依據。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據。

5.6穩定性研究

5.6.1貨架有效期

注冊申請人可參照適用的國內、國際標準或《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實(shí)時(shí)穩定性試驗等，需根據醫療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在有效期研究中需監測整個(gè)有效期內確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數。實(shí)時(shí)穩定性試驗結果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時(shí)，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗結果為準。如采用加速老化，需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。

注冊申請人需提交包裝研究資料，依據有關(guān)國內、國際標準對包裝進(jìn)行分析研究和評價(jià)，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無(wú)菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗等。

5.6.2運輸穩定性

注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

5.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

注冊申請人可根據實(shí)際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗證資料。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無(wú)機雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

（四）臨床評價(jià)資料

注冊申請人需在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。

1. 同品種醫療器械臨床數據

詳見(jiàn)《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2. 申報產(chǎn)品臨床試驗數據

申請人可參照《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》明確需要開(kāi)展臨床試驗的主要考慮因素，若開(kāi)展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

1.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。

2.說(shuō)明書(shū)需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書(shū)中需予以明確。

3.動(dòng)物源性材料產(chǎn)品明確過(guò)敏的提示。

4.對于特殊應用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長(cháng)發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

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