經(jīng)導管二尖瓣夾產(chǎn)品在我國屬于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品，在國家藥監局公布的創(chuàng )新醫療器械時(shí)，有數個(gè)相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng )新醫療器械審批通道?？紤]到產(chǎn)品的創(chuàng )新新，多數醫療器械注冊人都是摸石頭過(guò)河，因此，本文為大家介紹FDA已上市經(jīng)導管二尖瓣夾系統臨床評價(jià)情況。
經(jīng)導管二尖瓣夾產(chǎn)品在我國屬于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品，在國家藥監局公布的創(chuàng )新醫療器械時(shí)，有數個(gè)相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng )新醫療器械審批通道?？紤]到產(chǎn)品的創(chuàng )新新，多數醫療器械注冊人都是摸石頭過(guò)河，因此，本文為大家介紹FDA已上市經(jīng)導管二尖瓣夾系統臨床評價(jià)情況。
經(jīng)導管二尖瓣夾及可操控導引導管MitraClip System
MitraClip System是首個(gè)在FDA獲批的二尖瓣夾合器系統，在開(kāi)展了EVEREST I Feasibility可行性研究后，2005年開(kāi)始了EVEREST II RCT（以下簡(jiǎn)稱(chēng)RCT）研究。該臨床研究的對照組為外科手術(shù)，受試者為預期接受二尖瓣外科手術(shù)的人群。試驗過(guò)程中，部分重度二尖瓣反流患者經(jīng)醫生判斷由于外科手術(shù)風(fēng)險過(guò)高而無(wú)法入組RCT研究，因此2007年該項目補充開(kāi)展了EVEREST II HRR（以下簡(jiǎn)稱(chēng)HRR）單臂臨床研究，并入組二尖瓣外科手術(shù)高風(fēng)險人群，RCT和HRR同步篩選受試者。RCT和HRR完成入組后， Continued Access Registry REALISM于2009年啟動(dòng)，該研究包含兩個(gè)隊列：外科手術(shù)高風(fēng)險隊列（以下簡(jiǎn)稱(chēng)HR）和非外科手術(shù)高風(fēng)險隊列，該研究可供醫生和患者在MitraClip System注冊申報期間繼續使用該產(chǎn)品的同時(shí)，申辦方也可繼續收集安全性和有效性數據。
根據FDA公開(kāi)的審評信息，盡管RCT研究證實(shí)MitraClip System可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手術(shù)（具體臨床試驗結果見(jiàn)表1），因此該臨床研究不足以支持MitraClip System在手術(shù)候選人群中使用。
圖1 EVEREST II RCT臨床試驗結果總結
a. MAEs是包括死亡、心肌梗死（MI）、修復或置換手術(shù)失敗而導致的再手術(shù)、不良事件導致的非計劃心血管手術(shù)、中風(fēng)、腎功能衰竭、深部創(chuàng )口感染、連續48小時(shí)通氣、胃腸道（GI）并發(fā)癥導致的手術(shù)、新發(fā)的持續性房顫、敗血癥以及輸注2個(gè)及以上單位的血液等臨床事件的復合指標。
b. 此處p值是基于非劣效界值為-31%計算出來(lái)的，然而由于非劣效界值過(guò)大，該結果不意味著(zhù)存在非劣效性結論。
c. 申辦方雅培預設的終點(diǎn)
d. FDA預設的終點(diǎn)
申請人通過(guò)與FDA和臨床專(zhuān)家探討，MitraClip System在2011年4月縮窄了申報范圍，只針對因外科手術(shù)風(fēng)險過(guò)高而無(wú)法接受治療的退行性二尖瓣反流（Degenerative Mitral Regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（Functional Mitral Regurgitation，FMR）患者。HRR和REALISM HR（REALISM非外科手術(shù)高風(fēng)險隊列于2011年9月暫停入組）兩個(gè)單臂臨床研究針對這部分人群開(kāi)展，但是存在局限性，包括：二尖瓣反流病因的異質(zhì)性、數據合并、事后設置對照組（杜克大學(xué)醫學(xué)中心數據庫中65例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者）、事后分析、數據可靠性以及難以定義受試者的手術(shù)風(fēng)險。
在2013年3月20日的專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )上，與會(huì )專(zhuān)家認為EVEREST II HRR和REALISM HR研究中351名患者的臨床數據合理地證明了MitraClip System在外科手術(shù)高風(fēng)險人群中的使用是安全的。然而，由于上述的局限性，尤其是受試者手術(shù)風(fēng)險定義和二尖瓣反流病因的異質(zhì)性，大部分專(zhuān)家咨詢(xún)小組成員無(wú)法得出有效性的結論。會(huì )后，FDA與申請人共同決定使用HRR和REALISM HR入組的外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者來(lái)評價(jià)MitraClip System的風(fēng)險受益，因為經(jīng)導管二尖瓣緣對緣修復術(shù)對DMR患者減少二尖瓣反流的價(jià)值更為明確。DMR是一種瓣膜出現的“機械故障”，目前尚無(wú)有效藥物手段來(lái)降低DMR導致的二尖瓣反流，只能用“機械”的方法來(lái)矯正。但對于FMR來(lái)說(shuō)，最佳藥物治療有一定受益，因為FMR繼發(fā)于左心室功能障礙，而左心室功能障礙可以通過(guò)藥物治療、血運重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此，MitraClip System在FMR中的臨床受益無(wú)法通過(guò)現有的單臂研究結果來(lái)確定。
最終，通過(guò)對EVEREST II、HRR和REALISM中127例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者的臨床數據進(jìn)行分析，FDA批準了MitraClip System用于二尖瓣原發(fā)性異常（退行性二尖瓣反流）導致的顯著(zhù)癥狀性二尖瓣反流（MR≥3+）病例，經(jīng)心臟團隊確診，存在二尖瓣手術(shù)高風(fēng)險的患者。
針對FMR，MitraClip System在2012年12月開(kāi)展了COAPT研究，在美國和加拿大的78個(gè)中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機分至接受經(jīng)導管緣對緣修復術(shù)聯(lián)合指南導向藥物治療組（MitraClip System + GDMT）或僅接受指南導向藥物治療（GDMT）組。試驗的主要有效性終點(diǎn)是兩年內的心衰住院率，主要安全性終點(diǎn)是12個(gè)月內無(wú)器械相關(guān)安全性事件發(fā)生的概率?；贑OAPT研究，FDA批準了MitraClip System用于使用最大劑量的指南導向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者。
如有第三類(lèi)醫療器械注冊咨詢(xún)服務(wù)需求，歡迎您隨時(shí)方便與杭州證標客醫藥技術(shù)咨詢(xún)有限公司聯(lián)絡(luò )，聯(lián)系人：葉工，電話(huà)：18058734169，微信同。