戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊審查指導原則 

本指導原則旨在指導注冊申請人對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑的一般要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）屬于戊型肝炎病毒科，是戊型肝炎的病原體。戊型肝炎病毒感染見(jiàn)于世界各地，傳播途徑主要是糞-口傳播，此外食用未煮熟的源自受感染的動(dòng)物的肉、輸血和人畜交叉感染也是重要的傳播途徑。戊型肝炎通常具有自限性，2~6周就可自愈，部分發(fā)展成重型肝炎（急性肝衰竭）或慢性肝炎，嚴重可導致死亡。孕婦感染戊肝病毒后有較高的急性肝衰竭、流產(chǎn)和死亡風(fēng)險。戊型肝炎病毒引起的急性感染癥狀與甲型肝炎類(lèi)似。

戊型肝炎病毒直徑約27~34nm，基因組為單股正鏈RNA，含有3個(gè)開(kāi)放閱讀框架（ORF1、ORF2和ORF3）。與人類(lèi)疾病相關(guān)的HEV主要有4個(gè)基因型，其中HEV-1和HEV-2僅見(jiàn)于人類(lèi)，HEV-3、HEV-4在豬、野豬、鹿等若干動(dòng)物中傳播，也可造成人類(lèi)感染。但目前普遍認為HEV只有一種血清型。

戊型肝炎的實(shí)驗室檢測方法包括肝功能指標、抗原檢測、抗體檢測和核酸檢測。血清特異性抗體檢測是目前輔助診斷戊型肝炎的重要手段，免疫層析法、酶聯(lián)免疫法和化學(xué)發(fā)光法抗體檢測試劑在臨床中廣泛應用。

本指導原則適用于以抗原抗體反應為原理，包括免疫層析法、酶聯(lián)免疫法或化學(xué)發(fā)光法等，體外定性檢測人體樣本（如血清、血漿、全血）中的戊型肝炎病毒IgM和/或IgG抗體的試劑。結合臨床和其他實(shí)驗室指標，可用于戊型肝炎病毒感染的輔助診斷。本指導原則適用于注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對注冊申報資料中的部分內容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應當符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）等相關(guān)法規要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）及相關(guān)法規的要求，如戊型肝炎病毒IgM抗體檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。根據《體外診斷試劑分類(lèi)規則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840。

2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、主要研究結果的總結評價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內容。產(chǎn)品描述中應說(shuō)明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理和特點(diǎn)。同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應著(zhù)重從方法學(xué)、檢測原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類(lèi)型等方面寫(xiě)明擬申報產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區別。

（三）非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（2022年第8號）的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應當以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國家標準、行業(yè)標準，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應不低于相應的要求。

戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑的產(chǎn)品性能指標應主要包括：物理性狀、陽(yáng)性參考品符合率、陰性參考品符合率、精密性、批間差、最低檢測限等。

如該項目已有國家標準品，技術(shù)要求中應體現國家標準品的相關(guān)要求，并使用國家標準品對三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。

2. 分析性能研究

注冊申請人應提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評估資料，包括具體研究方法、實(shí)驗方案、實(shí)驗數據、統計分析等詳細資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應在申報資料中進(jìn)行描述，包括實(shí)驗地點(diǎn)，采用的試劑名稱(chēng)、規格和批號，儀器名稱(chēng)和型號，樣本類(lèi)型和來(lái)源等。分析性能評估的實(shí)驗方法可以參考國際或國內有關(guān)體外診斷試劑性能評估的指導原則進(jìn)行，建議著(zhù)重對以下分析性能進(jìn)行研究。戊型肝炎病毒IgM和IgG抗體的性能應分別研究。

2.1 樣本穩定性

樣本穩定性一般包括樣本各種實(shí)際運輸及儲存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗證，以確認樣本的保存條件及保存時(shí)間?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?，每間隔一定的時(shí)間段即對儲存樣本進(jìn)行驗證，從而確認不同類(lèi)型樣本的穩定性?？衫鋬霰４娴臉颖具€應對凍融次數進(jìn)行合理驗證。

2.2 適用的樣本類(lèi)型

如產(chǎn)品同時(shí)適用于血清和血漿，可采用同源比對方式驗證樣本的可比性。

2.3 企業(yè)參考品檢驗

根據主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設置情況，采用至少三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗并提供詳細的實(shí)驗數據。

2.4 精密度

應對精密度指標，如標準差或變異系數等的評價(jià)標準做出合理要求。應考慮運行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)。

設定合理的精密度評價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測。至少采用3個(gè)水平的真實(shí)樣本進(jìn)行精密度評價(jià)。具體要求如下：

①陰性樣本：待測物濃度低于最低檢測限或為零濃度，陰性符合率應為100%（n≥20）。

②臨界陽(yáng)性樣本：待測物濃度略高于試劑的最低檢測限，陽(yáng)性檢出率應大于95%（n≥20）。

③中/強陽(yáng)性樣本：待測物濃度呈中度到強陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%，變異系數（CV）應在合理的可接受范圍內（n≥20），或條帶結果顯色均一。

2.5 包容性

應選擇來(lái)源于不同時(shí)間、不同地域的多份臨床確診為戊型肝炎病毒抗體陽(yáng)性的患者樣本、商業(yè)化血清盤(pán)進(jìn)行驗證，建議至少覆蓋HEV-1至HEV-4四個(gè)基因型，驗證內容應包括重復性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認方法、試驗數據。

2.6 最低檢測限

建議采用已明確戊型肝炎病毒抗體滴度的臨床陽(yáng)性樣本，采用陰性樣本進(jìn)行系列稀釋?zhuān)M(jìn)行最低檢測限的建立和驗證。應采用合理方法確認抗體類(lèi)型和滴度，提供詳細的確認方法及結果。

2.6.1最低檢測限的確定

建議選取不同來(lái)源的至少3份真實(shí)樣本，系列稀釋獲得多個(gè)濃度梯度，每個(gè)濃度重復檢測不少于3次，以100%可檢出的最低濃度水平作為預設檢測限。在此濃度附近制備若干濃度梯度樣品，每個(gè)濃度至少重復檢測20次，將具有95%以上陽(yáng)性檢出率的最低濃度作為最低檢測限。

2.6.2最低檢測限的驗證

選擇與確定樣本不同的3份真實(shí)樣本，采用陰性樣本稀釋到最低檢測限濃度水平，重復檢測多次進(jìn)行驗證，應達到95%以上陽(yáng)性檢出率。

2.7 分析特異性

2.7.1 交叉反應

應對戊型肝炎病毒的近緣微生物抗體，易引起相同或相似的臨床癥狀，及易合并感染的微生物抗體進(jìn)行交叉反應驗證。如人類(lèi)EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（表面抗原/抗體、e抗原/抗體、核心抗體）、丙型肝炎病毒（HCV）等。同時(shí)進(jìn)行高濃度戊型肝炎病毒特異性IgG抗體和IgM抗體之間的交叉反應驗證。

如果試劑原料采用基因重組抗原，則還需考慮對重組基因導入微生物特異性抗體的交叉反應評價(jià)。例如采用大腸埃希菌作為宿主菌進(jìn)行重組抗原的表達，建議考慮大腸埃希菌抗體陽(yáng)性樣本可能產(chǎn)生的交叉反應。

交叉反應用臨床樣本中相關(guān)病原體抗體滴度水平應較高，并且抗體類(lèi)型（IgM、IgG）應與申報試劑檢測抗體類(lèi)型一致。提供所有用于交叉反應驗證的樣本來(lái)源、陰陽(yáng)性和滴度確認等信息。

2.7.2干擾試驗

應根據所采集樣本類(lèi)型，選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）下，采用待測抗體為弱陽(yáng)性和陰性水平的多例樣本進(jìn)行試驗，應至少包括下列可能的干擾物質(zhì)。

2.7.2.1 內源性干擾物質(zhì)：血紅蛋白、膽紅素、脂類(lèi)、類(lèi)風(fēng)濕因子、其他自身免疫性抗體，異嗜性抗體（如HAMA）、總IgG、總IgM、高濃度戊型肝炎病毒特異性IgG抗體與特異性IgM抗體。

2.7.2.2常見(jiàn)治療性藥物：不同種類(lèi)的抗菌藥物、干擾素、常見(jiàn)的抗病毒藥物、癥狀相關(guān)其他經(jīng)驗性藥物等。

2.7.2.3抗凝劑：如果試劑盒適用樣本類(lèi)型包括血漿（全血）樣本，可采用一定數量同源樣本通過(guò)比對試驗的方法，驗證各種抗凝劑的適用性。

2.8 IgM抗體破壞試驗

對于戊型肝炎病毒IgM抗體檢測試劑，建議對至少5份含有戊型肝炎病毒特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞實(shí)驗研究，方法為采用特定的化學(xué)制劑（如2－巰基乙醇或二硫蘇糖醇）處理樣本后，重新進(jìn)行檢測，IgM檢測結果應為陰性。

2.9 鉤狀（HOOK）效應

須采用多份高滴度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度分別檢測，每個(gè)梯度的稀釋液重復3～5次，對鉤狀效應進(jìn)行研究。

2.10 其他需注意問(wèn)題

對于使用儀器進(jìn)行結果判讀的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機型】項中所有型號儀器的性能評估資料。

2.11 反應體系

反應體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、質(zhì)控方法、結果判讀方式等。

反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時(shí)間、判讀時(shí)間、反應溫度、洗滌液體積和洗滌次數（如涉及）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)實(shí)驗確定上述條件的最佳組合。

反應體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過(guò)實(shí)驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，注冊申請人還應對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。對于IgM抗體檢測試劑，如采用間接法，建議考慮高濃度特異性IgG對結果的影響，合理設置IgG去除相關(guān)樣本處理步驟（例如采用含有IgG吸附劑的樣本稀釋液等），或者詳述產(chǎn)品設計中關(guān)于避免IgG影響IgM檢測結果的合理措施，盡量減少特異性IgG對IgM檢測造成的假陰性和假陽(yáng)性。

3. 穩定性研究

主要包括實(shí)時(shí)穩定性（有效期）、開(kāi)瓶（開(kāi)封）穩定性、凍融穩定性（如涉及）、機載穩定性（如涉及）、運輸穩定性等研究。如果產(chǎn)品配套校準品，還應對校準頻率進(jìn)行研究?？筛鶕?shí)際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實(shí)施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實(shí)時(shí)穩定性研究，應提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4. 陽(yáng)性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/陽(yáng)性結果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off）確定資料，包括具體的試驗方案、人群及樣本選擇、評價(jià)標準、統計學(xué)分析和研究數據等。建立陽(yáng)性判斷值的樣本選擇應考慮不同的地理區域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響，納入陰性、陽(yáng)性及臨界值附近的樣本。如檢測結果為數值形式，建議采用受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式來(lái)確定合理的陽(yáng)性判斷值；如試驗結果存在灰區（equivocal zone），應提供灰區建立的依據。

如產(chǎn)品適用多個(gè)樣本類(lèi)型，應明確不同的樣本類(lèi)型是否存在差異。如有差異，應分別進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的確定。

5. 其他資料

5.1主要原材料研究資料

此類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料一般包括抗原、抗體、對照品/質(zhì)控品/校準品和企業(yè)參考品等。應提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標準等相關(guān)研究資料。如主要原材料為自制，應提供其詳細制備過(guò)程；如主要原材料源于外購，應提供資料包括：選擇該原材料的依據及對比篩選試驗資料、供應商提供的質(zhì)量標準、出廠(chǎng)檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，供應商應固定，不得隨意更換。

5.1.1戊型肝炎病毒抗原

應注重抗原表位的選擇，原材料研究資料中應將此方面的考慮進(jìn)行詳述。詳細描述抗原的名稱(chēng)，天然/重組表達信息及選擇該抗原的依據。提交抗原來(lái)源、生產(chǎn)商選擇、制備、純化、鑒定、質(zhì)量標準（外觀(guān)、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗等）及檢驗等詳細試驗資料。

5.1.2 抗人IgM/IgG抗體

詳述抗體的選擇過(guò)程，提交抗體生物學(xué)來(lái)源、免疫原及質(zhì)量標準（外觀(guān)、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

5.1.3 質(zhì)控線(xiàn)/對照品/質(zhì)控品

免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品一般應設置質(zhì)控線(xiàn)，詳述質(zhì)控線(xiàn)相關(guān)原材料（例如抗體）的來(lái)源、選擇依據和質(zhì)量標準。

對照品/質(zhì)控品應至少包含陰性和陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平。陽(yáng)性對照品/質(zhì)控品可選擇經(jīng)合理稀釋的臨床陽(yáng)性樣本或人源化抗體，陰性對照品/質(zhì)控品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和陰陽(yáng)性確認等相關(guān)研究資料。應對對照品/質(zhì)控品的檢測結果做出明確的范圍要求。

5.1.4 其他主要原材料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如膠體金、辣根過(guò)氧化物酶、吖啶酯、硝酸纖維素膜、微孔板、磁微粒、樣本稀釋液等，均應進(jìn)行驗證，并提交相關(guān)資料。明確主要原材料的供應商和質(zhì)量控制標準。免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品如適用于全血，應介紹血細胞去除方式及相關(guān)原材料，并驗證去除效果。

5.1.5 企業(yè)參考品

應根據產(chǎn)品的實(shí)際情況，科學(xué)、合理的設定企業(yè)參考品。提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應與待測樣本相同。企業(yè)參考品的設置應至少包括：陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢測限參考品和重復性參考品。其中陽(yáng)性參考品重在評估產(chǎn)品的包容性，應選擇不同來(lái)源的臨床樣本，并設置不同滴度水平。陰性參考品應可評價(jià)產(chǎn)品的特異性，應包含可能的干擾和交叉樣本，對于檢測戊型肝炎病毒IgM抗體的試劑，陰性參考品中建議包括戊型肝炎病毒IgG抗體陽(yáng)性樣本。檢測限參考品可設置臨床陽(yáng)性樣本的系列稀釋樣本，其中應包含最低檢測限水平。重復性參考品可設置至少兩個(gè)水平的臨床陽(yáng)性樣本,包括最低檢測限附近濃度。對于同時(shí)檢測戊型肝炎病毒IgM和IgG抗體的試劑，企業(yè)參考品需對IgM抗體和IgG抗體分別設置。

5.2 生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1 產(chǎn)品基本反應原理介紹。

5.2.2 主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據。

5.2.3 包被/標記工藝研究，應考慮如包被/標記液量、濃度、時(shí)間、PH值、標記比率等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)實(shí)驗確定上述指標的最佳組合。

5.2.4 顯色系統、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床試驗

臨床試驗的開(kāi)展、方案的制定以及報告的撰寫(xiě)等均應符合相關(guān)法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求。

1.研究方法

該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗建議采用觀(guān)察性研究。臨床試驗可采用試驗體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究，評價(jià)兩種方法檢測結果的一致性，評價(jià)指標通常包括陽(yáng)性符合率、陰性符合率等。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類(lèi)型、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應與試驗體外診斷試劑具有較好的可比性。

如試驗體外診斷試劑在該類(lèi)產(chǎn)品現有的臨床預期用途下，有新的臨床預期用途（如：定量檢測產(chǎn)品的治療效果監測等），應采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標準進(jìn)行比較研究，對產(chǎn)品新預期用途進(jìn)行臨床評價(jià)。臨床參考標準是指現有條件下臨床上可獲得的能夠用來(lái)確定受試者目標狀態(tài)的最佳方法，通常來(lái)自臨床和實(shí)驗室的醫學(xué)實(shí)踐，包括患者跟蹤隨訪(fǎng)等。

如試驗體外診斷試劑性能優(yōu)于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，如產(chǎn)品靈敏度顯著(zhù)高于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可將試驗體外診斷試劑與臨床參考標準的比較研究和試驗體外診斷試劑與境內已上市同類(lèi)產(chǎn)品的比較研究相結合，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價(jià)，從而支持預期用途所聲稱(chēng)的內容。

2.受試者選擇及樣本收集

臨床試驗方案中應根據試驗體外診斷試劑的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準等。

根據產(chǎn)品臨床試驗的目的，應入組戊型肝炎病毒感染的疑似人群，包含不同年齡段、不同性別人群。入組人群應具有戊型病毒性肝炎的流行病學(xué)史或臨床表現，同時(shí)根據臨床確認的需要，入組病例應包括不同疾病分期（如：急性期、恢復期等）的患者。如試驗體外診斷試劑聲稱(chēng)可適用于“疾病監測”，臨床試驗應入組符合要求的病例，進(jìn)行患者跟蹤隨訪(fǎng)研究。

臨床試驗中所涉及的樣本類(lèi)型應為實(shí)際臨床檢測中常用的樣本類(lèi)型。如試驗體外診斷試劑所適用的不同樣本類(lèi)型在樣本基質(zhì)、被測物來(lái)源、被測物濃度水平、干擾因素以及采樣部位等方面幾乎沒(méi)有差異，且經(jīng)臨床前研究證明分析性能沒(méi)有差異，例如某些檢測中的血清和血漿樣本，則臨床試驗中不同樣本類(lèi)型可進(jìn)行匯總統計。

3.臨床試驗機構數量和要求

該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗應在不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗機構開(kāi)展。申辦者應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及其預期用途，綜合不同地區戊型肝炎病毒流行情況等因素選擇具有代表性的機構開(kāi)展臨床試驗，包括受試人群的代表性等。

4.臨床評價(jià)指標

該類(lèi)產(chǎn)品臨床評價(jià)指標主要包括試驗體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相比的陽(yáng)性符合率、陰性符合率等。如試驗體外診斷試劑與臨床參考方法進(jìn)行對比研究，其臨床評價(jià)標準應包括臨床靈敏度、臨床特異度等。

5.臨床試驗樣本量估算

適當的樣本量是保證試驗體外診斷試劑臨床性能得到準確評價(jià)的必要條件。臨床試驗樣本量應滿(mǎn)足統計學(xué)要求，可采用適當的統計學(xué)方法進(jìn)行估算。

樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不應高于10%。

臨床試驗樣本量除需滿(mǎn)足上述統計學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應保證入組受試者特征及分布符合預期適用人群。

6.統計分析

臨床試驗統計分析，應與臨床試驗目的一致，如臨床試驗目的為驗證試驗體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品的一致性，統計分析一般以2×2表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據此計算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標及其95%置信區間。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內容應盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中相關(guān)技術(shù)內容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。

結合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求，戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應重點(diǎn)關(guān)注以下內容。

1．【預期用途】

1.1該產(chǎn)品用于體外定性檢測人××（如血清、血漿、全血等）樣本中的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體。

1.2結合臨床和其他實(shí)驗室指標，用于戊型肝炎病毒感染的輔助診斷。

1.3臨床背景描述：簡(jiǎn)單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、感染后的臨床表現及相關(guān)疾病等。簡(jiǎn)要介紹現有的戊型肝炎病毒臨床或實(shí)驗室診斷方法。

2.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內容：

2.1樣本采集：明確采集時(shí)間、采集順序、采集量等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型，對于血漿等樣本，應注明對抗凝劑的要求。

2.2干擾物的影響：明確常見(jiàn)干擾物對實(shí)驗結果是否產(chǎn)生影響，明確可接受的最大干擾物濃度。

2.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測前是否需要恢復室溫，冷凍樣本的凍融次數限制等。

3.【檢驗方法】

詳細說(shuō)明試驗操作的各個(gè)步驟：

3.1實(shí)驗環(huán)境：實(shí)驗室的溫度、濕度要求，檢測試劑及樣本的復溫要求等。

3.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。

3.3高濃度樣本稀釋的方法。

3.4試驗條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長(cháng)等。

3.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結果的要求（試驗有效性的判斷），質(zhì)控結果不符合要求的處理方式。

3.6對于免疫層析法檢測試劑可以圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序等。特別注意應強調操作溫度及濕度條件、讀取結果的時(shí)間。

3.7特別說(shuō)明檢驗操作過(guò)程中的注意事項。

4.【陽(yáng)性判斷值】說(shuō)明陽(yáng)性判斷值，并簡(jiǎn)要說(shuō)明陽(yáng)性判斷值確定的試驗方法。如陽(yáng)性判斷值需進(jìn)行計算確定，詳細描述具體計算方法。

5.【檢驗結果的解釋】

結合質(zhì)控線(xiàn)/對照品/質(zhì)控品以及樣本的檢測結果，對所有可能出現的結果組合及相應的解釋進(jìn)行詳述。對于免疫層析法檢測試劑可采用圖示形式顯示檢測結果。檢驗結果的解釋?xiě)躁?yáng)性判斷值的研究結論為依據。如有適用的臨床診療指南，則應在此項下引用，相應檢驗結果的解釋?xiě)舷嚓P(guān)指南的要求。如有灰區判定，詳細說(shuō)明灰區樣本的處理方法。

6.【檢驗方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，建議包括以下內容：

6.1本試劑盒的檢測結果不得作為臨床診治的唯一依據，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

6.2不合理的樣本采集、轉運、處理及不當的實(shí)驗操作和實(shí)驗環(huán)境均有可能導致假陰性或假陽(yáng)性結果。

6.3感染初期，IgM抗體可能未產(chǎn)生或者產(chǎn)生水平低于產(chǎn)品最低檢測限，而產(chǎn)生陰性結果。檢測陰性不能排除急性感染，對于可疑的樣本建議進(jìn)行進(jìn)一步檢測，或至少間隔7天再次檢測。

6.4在近幾個(gè)月內接受過(guò)輸血或其他血液制品治療的人群，對其陽(yáng)性檢測結果的分析應慎重。

6.5免疫功能受損人群或戊型肝炎慢性感染人群，其血清學(xué)抗體檢測的參考價(jià)值有限，可能會(huì )導致錯誤的醫學(xué)解釋。

7.【產(chǎn)品性能指標】

詳述以下性能指標：企業(yè)參考品符合率、最低檢測限、包容性、精密度、特異性（交叉反應和干擾試驗）、鉤狀（HOOK）效應。介紹所用樣本背景信息、數量、濃度，評價(jià)方法及檢測結果。

8.【注意事項】

應至少包括以下內容：

8.1有關(guān)試劑盒內人源組分（如有）生物安全性的警告。如：試劑盒內對照品（質(zhì)控品）或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人類(lèi)免疫缺陷病毒1/2型抗體（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）等項目的檢測，結果為陰性，但截至目前，沒(méi)有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

8.2有關(guān)實(shí)驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

三、參考文獻

[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z]（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）.

[2]體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則[Z]（國家藥監局2021年第72號公告）.

[3]體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則[Z]（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第17號）.

[4]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z]（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）.

[5]戊型病毒性肝炎診療規范.中國醫師協(xié)會(huì )感染科醫師分會(huì ).中華臨床感染病雜志, 2009.

[6]戊型病毒性肝炎診斷標準.中華人民共和國衛生部, 2008.