近年來(lái)，我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養液等耗材。國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報數量不斷增加。為指導產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報，國家藥監局于2018年4月發(fā)布了《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導原則》，對醫療器械臨床評價(jià)及醫療器械注冊相關(guān)事項進(jìn)行了明確。
引言：近年來(lái)，我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養液等耗材。國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報數量不斷增加。為指導產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報，國家藥監局于2018年4月發(fā)布了《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導原則》，對醫療器械臨床評價(jià)及醫療器械注冊相關(guān)事項進(jìn)行了明確。
人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用液（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ART用液）是指與人類(lèi)配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準備、培養、轉移或存儲人類(lèi)配子和/或胚胎的液體類(lèi)醫療器械產(chǎn)品，如取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、體外受精液、卵裂胚培養液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養用油等。目前，此類(lèi)產(chǎn)品在我國被作為第三類(lèi)醫療器械進(jìn)行管理。
目前，國內已上市ART用液均為進(jìn)口產(chǎn)品，部分國產(chǎn)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床評價(jià)階段。近兩年來(lái)，器審中心多次接到境內外企業(yè)有關(guān)此類(lèi)產(chǎn)品注冊申報方面的咨詢(xún)，問(wèn)題集中反映在以下方面：由于此類(lèi)產(chǎn)品的特殊性，根據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》按同品種比對路徑進(jìn)行臨床評價(jià)存在困難、臨床試驗研究病例入組有難度。國內企業(yè)因缺少產(chǎn)品實(shí)際應用的數據，臨床評價(jià)困難問(wèn)題更為突出。
基于以上原因，器審中心深入調研了美國、歐盟、澳大利亞、日本等國家和地區監管機構對ART用液產(chǎn)品監管、注冊申報、臨床評價(jià)等方面的要求，以期為解決此類(lèi)產(chǎn)品在我國注冊申報時(shí)存在的醫療器械臨床評價(jià)方面的問(wèn)題提供經(jīng)驗，支持產(chǎn)品的國產(chǎn)化。
一、其他國家和地區的監管及醫療器械臨床評價(jià)要求
ART用液在美國被作為Ⅱ類(lèi)醫療器械進(jìn)行管理，通過(guò)提交上市前通告[510（k）]的途徑上市，即通過(guò)實(shí)質(zhì)等同途徑，便可獲得上市申請并免于提交臨床評價(jià)資料。
FDA于2004年發(fā)布了《用于體外受精和相關(guān)輔助生殖手術(shù)的器械：510（k）提交指南》，根據該指南文件及FDA官網(wǎng)公布的相關(guān)信息，在對此類(lèi)申報器械與合法上市的同品種器械進(jìn)行比對時(shí)，FDA所要求的比對內容主要包括：產(chǎn)品的預期用途、技術(shù)特征（配方、pH值、滲透壓、細菌內毒素、除菌方式、鼠胚試驗結果），以及申報器械的生物學(xué)評價(jià)資料。
在配方方面，FDA未要求提交所有成分的濃度對比信息。并且，FDA允許將申報產(chǎn)品與多個(gè)已合法上市的產(chǎn)品進(jìn)行對比，以證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異并非代表新的技術(shù)，兩者實(shí)質(zhì)等同，具有臨床安全性和有效性。
在對是否需進(jìn)行臨床試驗的規定上，FDA指南文件明確指出：“對用于輔助生殖過(guò)程的器械，臨床試驗并非一項常規要求。然而，對于一些性能結構設計或功能與現有輔助生殖過(guò)程常規器械不同的產(chǎn)品，可能需要進(jìn)行額外的臨床試驗，以充分驗證、評估產(chǎn)品性能，如，具有特殊設計的胚胎移植導管，生產(chǎn)商宣稱(chēng)含特殊成分、能夠提高妊娠率的培養液等?！?br/>歐盟于2012年發(fā)布了《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評價(jià)指南》，關(guān)于A(yíng)RT用液的管理類(lèi)別，該文件指出：“在輔助生殖過(guò)程中與生殖細胞密切接觸的用于清洗、分離、精子制動(dòng)、冷凍保護的溶液為Ⅱb類(lèi)，用于支持胚胎生長(cháng)/儲存的培養液、含有人血清白蛋白（HSA）和/或抗生素等藥物成分的產(chǎn)品、含有動(dòng)物組織或衍生物成分的產(chǎn)品均為Ⅲ類(lèi)。由于A(yíng)RT用液類(lèi)產(chǎn)品普遍含有HSA及抗生素成分，在歐盟相關(guān)規定中，除培養用油為Ⅱa類(lèi)，某些不含有HSA及抗生素成分的精子密度梯度分離液為Ⅱb類(lèi)，其他產(chǎn)品均按Ⅲ類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行管理。
ART用液在歐盟國家上市需提供符合規定的臨床評價(jià)資料，即通過(guò)實(shí)質(zhì)等同評價(jià)路徑來(lái)提供醫療器械臨床評價(jià)報告或臨床試驗資料。歐盟的實(shí)質(zhì)等同路徑與我國的同品種比對路徑的基本原則一致，包括實(shí)質(zhì)等同性判定、提供實(shí)質(zhì)等同器械的臨床安全有效性證據。
但是，歐盟與我國的做法有一定區別。我國在進(jìn)行同品種比對路徑臨床評價(jià)時(shí)，要求提供申報產(chǎn)品的臨床數據，以證明差異性對產(chǎn)品安全性和有效性的影響，還要求提供所比對的同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數據，以證明所申報產(chǎn)品具有安全性和有效性。歐盟要求提供的臨床安全性評價(jià)證據基本上是同類(lèi)產(chǎn)品的文獻數據的總結。
關(guān)于臨床研究的必要性，歐盟指南文件規定：對缺乏技術(shù)或經(jīng)驗的高風(fēng)險醫療器械，可能需要提供臨床研究數據；而是否進(jìn)行額外的臨床研究取決于現有臨床數據是否能證明產(chǎn)品符合基本要求。部分企業(yè)的調研資料顯示，生產(chǎn)商必要時(shí)會(huì )對申報ART用液產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗，以支持其在歐盟的上市申請。
ART用液在澳大利亞的管理類(lèi)別與歐盟一致。澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）于2008年發(fā)布了對此類(lèi)產(chǎn)品上市申請安全性及有效性進(jìn)行評估的申報資料要求，包括產(chǎn)品技術(shù)指標要求（pH值、滲透壓、細菌內毒素、雜質(zhì)含量，以及鼠胚試驗、遺傳毒性等生物學(xué)項目）。在臨床評價(jià)資料方面，TGA要求提供實(shí)質(zhì)等同途徑的臨床評價(jià)報告。
ART用液在日本不屬于醫療器械，而是按照實(shí)驗室試劑管理。
器審中心在充分調研并借鑒其他國家和地區對ART用液類(lèi)產(chǎn)品監管及上市申報、臨床評價(jià)規定的基礎上，結合我國法規及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需要，針對此類(lèi)產(chǎn)品在臨床評價(jià)及技術(shù)審評中存在的問(wèn)題提出幾點(diǎn)建議。（一）擴充《免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》
目前，培養用油已被納入《免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》。建議根據產(chǎn)品的技術(shù)成熟度及臨床風(fēng)險可控度，選取部分產(chǎn)品納入下一批目錄，精子密度梯度分離液、卵泡沖洗液等部分技術(shù)相對成熟、短時(shí)接觸及風(fēng)險程度較低的產(chǎn)品可被優(yōu)先考慮。
（二）簡(jiǎn)化同品種路徑審評方法
在對此類(lèi)產(chǎn)品的注冊審評中，企業(yè)反映較多的問(wèn)題是，由于申報產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品在組成成分上存在差異，難以獲得同品種產(chǎn)品各組分濃度數據，導致通過(guò)同品種比對路徑提交臨床評價(jià)資料的可操作性較差。對此，器審中心借鑒FDA等機構的審評要求，建議允許將所申報產(chǎn)品與多個(gè)同品種產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行比對，以證明所申報產(chǎn)品不含有新的組成成分，對無(wú)機鹽等常見(jiàn)基礎組分，不再強制要求提供濃度對比信息。
基礎組分濃度差異對安全性、有效性的影響可通過(guò)性能指標參數（如pH值、滲透壓、雜質(zhì)限量、使用性能指標等）的對比來(lái)體現。對與預期用途相關(guān)的特殊功能性組分，需提供濃度對比信息，并評價(jià)差異性對產(chǎn)品安全性和有效性的影響。結合產(chǎn)品風(fēng)險程度，器審中心建議，對以下幾種情形，需要通過(guò)開(kāi)展臨床試驗來(lái)進(jìn)一步驗證產(chǎn)品的安全性和有效性。
1.產(chǎn)品含有國內已上市同類(lèi)產(chǎn)品中未含有的新的組成成分。
2.產(chǎn)品的預期用途宣稱(chēng)與常規的國內已上市產(chǎn)品不同，如可改善精子活力、提高妊娠率等。
3.產(chǎn)品的主要成分濃度發(fā)生重大調整，而無(wú)充分的臨床安全有效性支持資料。
（四）提出上市后隨訪(fǎng)要求
在國產(chǎn)產(chǎn)品首次獲批上市時(shí)，有必要對其提出上市后隨訪(fǎng)要求，隨訪(fǎng)指標主要包括活產(chǎn)率、出生健康情況等。
以上建議基本涵蓋ART用液類(lèi)產(chǎn)品目前在我國進(jìn)行注冊申報時(shí)面臨的臨床評價(jià)中的所有難點(diǎn)。這些問(wèn)題的解決可加快國產(chǎn)產(chǎn)品上市進(jìn)程，促進(jìn)我國自主研發(fā)的ART用液類(lèi)產(chǎn)品更快地走向市場(chǎng)。
生命的誕生是一個(gè)神圣而精妙的過(guò)程，ART用液類(lèi)產(chǎn)品直接作用于人類(lèi)生殖細胞和胚胎，對此類(lèi)產(chǎn)品的質(zhì)量控制應比對普通醫療器械的質(zhì)量控制標準更嚴格。在技術(shù)審評中，審評主體除嚴格按照法規及相關(guān)指導原則來(lái)審評各項非臨床及臨床評價(jià)資料外，還應嚴格審查產(chǎn)品質(zhì)量體系相關(guān)文件，規范并強化風(fēng)險管理，以促進(jìn)體外輔助生殖技術(shù)的健康發(fā)展。