引言：為加強醫療器械注冊工作的監督和指導，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監督管理局組織制定了《腹腔內置疝修補補片動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)審查指導原則》，并于2019年4月18日發(fā)布。

腹腔內置疝修補補片動(dòng)物實(shí)驗

技術(shù)審查指導原則

為了進(jìn)一步規范腹腔內置疝修補補片動(dòng)物實(shí)驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品申請人在申請醫療器械注冊時(shí)動(dòng)物實(shí)驗資料的準備，制定本指導原則。

本指導原則系對腹腔內置疝修補補片動(dòng)物實(shí)驗的一般要求，注冊申請人需依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求且更為科學(xué)的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

任何異物置入人體腹腔都有可能與腔內組織器官發(fā)生粘連^[1]，進(jìn)而可能引起嚴重的并發(fā)癥，因此，考察疝修補補片置入腹腔后發(fā)生粘連的可能性及粘連程度是評價(jià)產(chǎn)品安全性的重要因素。在產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究前，一方面需要開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗以保護臨床受試者的安全，另一方面考慮到臨床試驗中很難直接觀(guān)察到補片在人體內的粘連情況，所以必須開(kāi)展相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗，對補片與腔內組織器官的粘連情況、新生腹膜的情況進(jìn)行評價(jià)，以控制產(chǎn)品上市后腸瘺、腸梗阻、腸粘連等相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。

本指導原則主要適用于腹腔內置的不可吸收補片、不可吸收材料與預期可降低粘連的材料層復合制備而成的補片。其他類(lèi)型的腹腔內置補片產(chǎn)品，可根據產(chǎn)品具體情況參考執行本指導原則。

本指導原則主要是對補片與腔內組織間粘連情況有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗研究的基本要求。對于新材料、新設計的腹腔內置疝補片，申請人宜根據產(chǎn)品特性開(kāi)展更深入的動(dòng)物實(shí)驗研究，如需選擇多個(gè)種屬的實(shí)驗動(dòng)物、增加觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、選擇相應的統計學(xué)方法等。另外需注意，當注冊人考慮同時(shí)對產(chǎn)品有效性和安全性相關(guān)的多個(gè)項目進(jìn)行綜合性評價(jià)時(shí)，例如對修補組織的機械性能、腹壁的組織學(xué)、補片皺縮情況、移位情況、生物相容性等項目進(jìn)行評價(jià)，動(dòng)物實(shí)驗設計要素可能會(huì )與本指導原則存在差異。

二、動(dòng)物實(shí)驗的考慮因素

（一）動(dòng)物種類(lèi)及模型

選擇適用的實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行補片粘連情況的動(dòng)物實(shí)驗研究。申請人需對動(dòng)物實(shí)驗中所采用動(dòng)物的適用性進(jìn)行分析，提供動(dòng)物種類(lèi)選擇及模型建立的確定依據，如參考文獻或前期探索性動(dòng)物實(shí)驗資料等。

考慮到實(shí)驗動(dòng)物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性，建議選擇一定數量的某種成年大型動(dòng)物（如小型豬、比格犬）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗研究。動(dòng)物實(shí)驗最終采用病理解剖的方式進(jìn)行評價(jià)。若實(shí)驗過(guò)程中采用腹腔鏡方法進(jìn)行連續觀(guān)察，則不應對粘連位置進(jìn)行操作，避免對后續結果的評價(jià)造成影響。實(shí)驗中使用的補片尺寸建議至少為5cm×5cm。

動(dòng)物實(shí)驗中宜對補片進(jìn)行固定，并保證補片完全貼合腹壁。

（二）對照的選擇

宜選擇材質(zhì)、結構設計方面最相似的境內已上市產(chǎn)品作為動(dòng)物實(shí)驗的對照器械。在開(kāi)展新生腹膜的組織學(xué)觀(guān)察結果評價(jià)時(shí)建議與自然腹膜進(jìn)行比較?？紤]隨機化的設計并予以描述。

（三）評價(jià)指標的選擇

1．評價(jià)粘連情況的指標

評價(jià)補片與腹腔內組織器官的粘連情況時(shí)建議對粘連強度、粘連面積分別評價(jià)，并對兩個(gè)量化指標進(jìn)行綜合評價(jià)。

表1  補片與腹腔內組織器官的粘連情況評價(jià)表

表2  粘連情況綜合評價(jià)表

綜合評價(jià)的復合指標為粘連情況的優(yōu)良率，粘連情況優(yōu)良即為臨床可接受的粘連情況，公式如下：

粘連情況優(yōu)良率=

2．評價(jià)新生腹膜情況的指標

以組織學(xué)分析手段進(jìn)行新生腹膜情況的評價(jià)，推薦的評價(jià)方法如下：取材范圍包括整個(gè)植入區連同周?chē)?/span>1cm正常腹壁，取材深度包括整個(gè)植入區組織連同其覆蓋的腹膜，將取材標本沿同一對角線(xiàn)方向切開(kāi)后取連續組織塊依次分別切片后做病理檢查^[6,7]。通過(guò)鑒定間皮細胞層形成評價(jià)新生腹膜的情況，需對連續切片中的“修復區表面間皮細胞層長(cháng)度/修復區長(cháng)度”比值進(jìn)行統計分析。

注：對于膨體聚四氟乙烯等合成材料制備的致密補片，該項指標不適用。

3．動(dòng)物實(shí)驗中與產(chǎn)品安全性及有效性相關(guān)的其他指標

如并發(fā)癥及不良反應情況、生物組織學(xué)反應等。

（四）觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的選擇

制定動(dòng)物實(shí)驗觀(guān)察點(diǎn)時(shí)需考慮選擇的動(dòng)物模型種類(lèi)、產(chǎn)品的降解/吸收周期、粘連及新生腹膜形成的關(guān)鍵時(shí)期^[8]等因素，并提供合理的確定依據。

對于產(chǎn)品腹腔一側為不可吸收材料的產(chǎn)品，觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)宜選擇至少28天^[9]。對于產(chǎn)品腹腔側為可吸收材料的產(chǎn)品，根據產(chǎn)品預期完全降解的時(shí)間確定觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)^[10,11]。

（五）實(shí)驗樣本量及結果分析

1．樣本量

一般情況下，動(dòng)物實(shí)驗樣本量需結合實(shí)驗目的、設計類(lèi)型、評價(jià)指標及評價(jià)方法的準確性、試驗器械及對照器械的情況、實(shí)驗用動(dòng)物的變異性、外科手術(shù)操作的一致性、實(shí)驗中動(dòng)物的預期損耗率、分析數據所用的統計學(xué)方法等因素來(lái)綜合確定，并需有統計學(xué)考慮?？蓪F有的實(shí)驗數據作為確定樣本量的參考，包括文獻報道的動(dòng)物實(shí)驗或申報產(chǎn)品的預實(shí)驗情況。申請人應在注冊資料中提交動(dòng)物實(shí)驗樣本量的確定依據，鑒于實(shí)驗動(dòng)物的變異性較小，建議完成有效實(shí)驗的植入試驗器械及對照器械的動(dòng)物樣本量均不少于10只。

2．結果分析

定量指標的統計描述將計算均值、標準差、中位數、最小值、最大值，下四分位數（Q1），上四分位數（Q3）；分類(lèi)指標的統計描述各類(lèi)的例數、發(fā)生率及構成比。

動(dòng)物實(shí)驗若采用單只動(dòng)物雙側分別植入實(shí)驗產(chǎn)品及對照產(chǎn)品的設計，要分析實(shí)驗組比對照組結果更好或者相當的比率和可信區間（可用精確概率法得出），另外可分別報告實(shí)驗組比對照組結果更好的比率及兩組結果相當的比率。提供實(shí)驗組與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區間并考慮組間相關(guān)性。

動(dòng)物實(shí)驗若采用單只動(dòng)物分別植入實(shí)驗產(chǎn)品或對照產(chǎn)品的設計，對兩組一般情況的比較將根據指標的類(lèi)型采用適當的方法進(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類(lèi)數據采用卡方檢驗或精確概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。提供實(shí)驗組與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區間。

動(dòng)物實(shí)驗結論需包括統計學(xué)分析與生物學(xué)數據分析的綜合評價(jià)結果。

三、其他應注意的問(wèn)題

為保證動(dòng)物實(shí)驗結果真實(shí)、可靠，應使用質(zhì)量合格的實(shí)驗動(dòng)物或檢疫合格的實(shí)驗用動(dòng)物。建議在具備動(dòng)物實(shí)驗資質(zhì)（如：有關(guān)部門(mén)頒發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗資格證明文件）的機構開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗。申請人需與動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施單位簽訂合同并共同設計、制訂動(dòng)物實(shí)驗方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊時(shí)提交申請人與動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施單位共同確認并簽章的動(dòng)物實(shí)驗報告，另外建議提供動(dòng)物實(shí)驗實(shí)施單位的資質(zhì)文件。

為保證動(dòng)物實(shí)驗的研究質(zhì)量，應盡量避免不同術(shù)者手術(shù)操作差異、動(dòng)物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其他意外情況對產(chǎn)品評價(jià)產(chǎn)生影響。建議申請人邀請有經(jīng)驗的經(jīng)過(guò)培訓的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行評價(jià)。申請人需保存詳細的實(shí)驗情況記錄及分析資料，包括以下適用的內容：所有受試品及對照品信息、動(dòng)物飼養記錄、鎮痛麻醉記錄、手術(shù)過(guò)程記錄、原始病理照片、手術(shù)切片、手術(shù)錄像等實(shí)驗原始資料、對動(dòng)物麻醉死亡等非預期事件的有關(guān)證據及分析資料等。為了保證數據的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件存檔。

四、參考文獻：

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五、編寫(xiě)單位：

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。