我國敷料產(chǎn)品的產(chǎn)量增長(cháng)迅猛，但目前國產(chǎn)產(chǎn)品仍以傳統敷料為主，如何開(kāi)發(fā)出安全有效的新型敷料產(chǎn)品成為熱點(diǎn)，近年來(lái)針對相關(guān)產(chǎn)品的咨詢(xún)日益增多。

　　本文結合作為第三類(lèi)醫療器械管理的敷料類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評和咨詢(xún)情況，歸納和分析了該類(lèi)產(chǎn)品的臨床研究基本要求和常見(jiàn)問(wèn)題，以期為臨床研究人員和注冊人員在開(kāi)展該類(lèi)醫療器械臨床試驗和撰寫(xiě)申報注冊資料臨床部分提供參考。

　　一、敷料臨床資料提交的路徑

　　敷料的臨床研究應遵循醫療器械產(chǎn)品研究和開(kāi)發(fā)的基本規律，通過(guò)科學(xué)的過(guò)程來(lái)評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性。目前，該類(lèi)產(chǎn)品臨床資料提交路徑主要有以下三種：

　?。ㄒ唬┟庥谶M(jìn)行臨床試驗的產(chǎn)品

　　根據原國家食品藥品監督管理總局已發(fā)布的免于進(jìn)行臨床試驗的第三類(lèi)醫療器械目錄，聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水膠體敷料、親水性纖維敷料、水膠體油紗等符合豁免條件的敷料類(lèi)產(chǎn)品，可免于進(jìn)行臨床試驗，在產(chǎn)品注冊申報資料的臨床部分，可提交擬申報產(chǎn)品相關(guān)信息與免于進(jìn)行臨床試驗的第三類(lèi)醫療器械目錄所述內容的對比資料，以及擬申報產(chǎn)品與免于進(jìn)行臨床試驗的第三類(lèi)醫療器械目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比說(shuō)明和相應支持性資料。但豁免情況不包括以下情況：（1）適應證宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱(chēng)可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創(chuàng )面、壞死組織較多的創(chuàng )面、發(fā)生創(chuàng )面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其它新型產(chǎn)品。

　?。ǘ?同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)

　　對于不符合豁免條件的敷料，可在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數據對比、分析、評價(jià)，并按照該指導原則要求出具評價(jià)報告，或通過(guò)臨床試驗來(lái)論證產(chǎn)品臨床應用的安全有效性。

　　根據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》[1]，對于通過(guò)同品種醫療器械臨床數據進(jìn)行分析評價(jià)的要求中，明確數據應是合法獲得的相應數據?！妒称匪幤繁O管總局關(guān)于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知》[2]基于數據應合法獲得，規定依據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》第六條開(kāi)展臨床評價(jià)的，如使用了同品種醫療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數據等資料，應提交同品種醫療器械生產(chǎn)工藝、臨床數據等資料的使用授權書(shū)?！夺t療器械注冊管理法規解讀之五》[3]對于醫療器械臨床評價(jià)數據授權要求進(jìn)行了進(jìn)一步解讀，對于擬使用的同品種醫療器械非公開(kāi)數據等提出授權要求，以保證數據來(lái)源的合法性；使用公開(kāi)發(fā)表的數據，如公開(kāi)發(fā)表的文獻、數據、信息等，不需取得授權。

　?。ㄈ╅_(kāi)展臨床試驗研究

　　對于不符合豁免條件亦無(wú)法進(jìn)行同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)的敷料，可開(kāi)展臨床試驗研究。申請人開(kāi)展醫療器械臨床試驗需遵循《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》等相關(guān)文件的要求。

　　二、 敷料類(lèi)醫療器械臨床試驗的基本要求

　　在進(jìn)行敷料臨床試驗研究之前，應明確其臨床作用機理、對傷口的預期作用效果，可能帶來(lái)的風(fēng)險和可能出現的不良事件，并在臨床試驗時(shí)予以充分考慮。對于所宣稱(chēng)的產(chǎn)品功效，申請人應提交相應的、充分的、具有臨床和統計學(xué)意義的臨床數據支持。敷料臨床試驗的基本要求至少包括（不限于）以下內容：

　?。ㄒ唬┡R床試驗目的和類(lèi)型

　　醫療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗證。據此研究目的選擇合理的研究設計類(lèi)型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應用于目標人群時(shí)的效果進(jìn)行準確評估，為臨床試驗確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上所標示的適應證提供臨床試驗證據。建議采用隨機、對照、前瞻性研究設計。

　　不同傷口的病因、病程發(fā)展、預期愈合時(shí)間、治療方法、標準護理方式等均存在差異，針對不同的傷口類(lèi)型建議提交相應的安全性和有效性臨床數據，來(lái)支持申報的預期用途。

　?。ǘ┭芯咳巳?/span>

　　臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預期使用的創(chuàng )面類(lèi)型和程度。在試驗開(kāi)始之前，首先應根據敷料的特性和作用機理確定臨床應用時(shí)的適應證人群，即患有某種類(lèi)型傷口的患者，并根據臨床試驗的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選/排除標準。這些標準除能夠代表研究人群的特征外，還應該考慮可能對臨床效果評價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應用時(shí)的禁忌人群，如對敷料所含成分過(guò)敏的患者及其他不適合使用的人群。

　?。ㄈφ战M選擇

　　建議選擇已上市的、有足夠證據證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說(shuō)明選擇的依據，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標準護理等。為減少偏倚，在采集臨床試驗觀(guān)察指標時(shí)，要有防止主觀(guān)傾向性的措施，必要時(shí)可請第三方作為試驗終點(diǎn)的判定者。

　?。ㄋ模┰u價(jià)指標

　　敷料宣稱(chēng)的預期用途通常有兩大類(lèi)：改善傷口愈合；改善傷口護理。申請人應根據產(chǎn)品宣稱(chēng)的預期用途，選擇相應的評價(jià)指標。對于宣稱(chēng)具有某項功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應比較試驗組與對照組的差異是否具有臨床統計學(xué)意義。

　　在臨床試驗過(guò)程中所有的安全指標都應該引起足夠的重視，并統計不良事件發(fā)生率及程度。對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應進(jìn)行分析，將可能與敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應報告，并以分組列表方式直觀(guān)表示，所列表應按不良事件累計系統顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與所用敷料的因果關(guān)系。

　?。ㄎ澹┡R床終點(diǎn)的評估和量化

　　對臨床試驗來(lái)講，評估臨床終點(diǎn)的方法應預先確定，并在臨床試驗整個(gè)過(guò)程中做到統一規范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應基于所應用創(chuàng )面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱(chēng)功效等來(lái)確定。在臨床試驗過(guò)程中需要定期對傷口進(jìn)行測量，傷口的評分系統是決定研究有效性的基礎，臨床試驗可以采用醫學(xué)界已廣泛接受的評分系統。

　　三、敷料臨床試驗的常見(jiàn)問(wèn)題

　?。ㄒ唬?如何選擇臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)

　　不同傷口的病因不同，病程發(fā)展不同，預期的愈合時(shí)間亦不同，應根據具體的創(chuàng )面情況，選擇適合的臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)。一般是選擇創(chuàng )面完全閉合作為臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)，但鑒于一種類(lèi)型的敷料可能不用于創(chuàng )面愈合的整個(gè)周期，可也選擇創(chuàng )面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗觀(guān)察終點(diǎn)[4]，記錄創(chuàng )面閉合率，觀(guān)察創(chuàng )面愈合速度，說(shuō)明各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)和觀(guān)察終點(diǎn)選擇的依據，并評估使用敷料后對整個(gè)創(chuàng )面愈合周期的影響。

　?。ǘ┤绾未_定臨床試驗的評價(jià)指標

　　評價(jià)指標應至少包括有效性指標和安全性指標，對不良事件和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過(guò)程中還需記錄創(chuàng )面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎疾病控制情況等影響因素。

　　1.有效性評價(jià)指標（不限于此）：

　?。?）主要療效評價(jià)指標：創(chuàng )面閉合率

　　創(chuàng )面閉合率=（治療前創(chuàng )面面積－治療后創(chuàng )面面積）/治療前創(chuàng )面面積×100%。

　　若選擇創(chuàng )面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗觀(guān)察終點(diǎn)，應記錄創(chuàng )面閉合時(shí)間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復，創(chuàng )面閉合時(shí)間是指創(chuàng )面閉合率達100%的天數。如果傷口的完全閉合僅能持續很短的一段時(shí)間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續對評估指標進(jìn)行測定，并進(jìn)行研究。

　?。?）次要療效評價(jià)指標：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺(jué)、皮膚斑紋或色澤的正?；┑?。

　　2.安全性評價(jià)指標（不限于此）：

　?。?）全身/局部反應及安全性

　　試驗過(guò)程中觀(guān)察患者全身反應及局部皮膚/粘膜有無(wú)刺激性，對于創(chuàng )面敷料記錄創(chuàng )面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng )面感染、延緩創(chuàng )面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無(wú)明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng )面或創(chuàng )面周?chē)つw有無(wú)改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無(wú)全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節囊若出現不良變化，也應進(jìn)行評估。當出現的傷口惡化現象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復清創(chuàng )或截肢等其它外科手術(shù)干預等）與試驗產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現嚴重不良事件時(shí)，應考慮暫停臨床試驗。

　?。?）實(shí)驗室檢查指標

　　敷料臨床試驗過(guò)程中的實(shí)驗室檢查指標，主要包括白細胞數目、細菌培養等。

　　3.如何選擇傷口評價(jià)方法

　　對傷口特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過(guò)程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

　?。?）傷口的分類(lèi)

　　參照國際公認的傷口分類(lèi)及分級標準，確定傷口的大小、部位、持續時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標評價(jià)傷口。

　?。?）傷口的大小

　　測量傷口大小與其它傷口評估的參數，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀(guān)數據。常用的傷口測量方法有最大長(cháng)度法、鐘表法、復合法、照片法和循跡法等。

　?。?）傷口外觀(guān)影像記錄

　　建議對所有的研究部位都采用統一標準的照相和成像程序，記錄臨床觀(guān)察時(shí)的傷口外觀(guān)，并對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結果進(jìn)行確認。

　?。?）感染

　　臨床上可以通過(guò)膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細菌培養，來(lái)評估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現，此時(shí)可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養，以確認是否發(fā)生了傷口感染并指導抗感染治療。

　　四、結語(yǔ)

　　目前，該類(lèi)產(chǎn)品臨床研究中的傷口標準化評分、評價(jià)手段等尚需不斷完善和建立統一標準，這也是臨床研究需注意的關(guān)鍵問(wèn)題。本文結合該類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)審評的情況，從敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗基本要求、臨床試驗常見(jiàn)問(wèn)題等三個(gè)方面，對該類(lèi)產(chǎn)品臨床資料的要求進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國該類(lèi)產(chǎn)品的申報企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。