2023年8月4日，為進(jìn)一步規范血液透析濃縮物醫療器械的管理，國家藥監局器審中心組織制定、并發(fā)布了《血液透析濃縮物臨床評價(jià)注冊審查指導原則》，建議醫療器械注冊人收藏、學(xué)習！

血液透析濃縮物臨床評價(jià)注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對血液透析濃縮物開(kāi)展臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評血液透析濃縮物臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導原則是對血液透析濃縮物臨床評價(jià)的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對醫療器械注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則的相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、 適用范圍與基本信息

本指導原則適用于對急慢性腎功能衰竭患者進(jìn)行血液透析或血液透析濾過(guò)治療時(shí)使用的血液透析濃縮物。

血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成，臨床使用時(shí)按照說(shuō)明書(shū)規定的A劑、B劑與透析用水的配合比例使用。按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，血液透析濃縮物分類(lèi)編碼為10-04-01，管理類(lèi)別為III類(lèi)。

A劑通常為酸性血液透析濃縮物，一般由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、冰醋酸（或枸櫞酸）等組成。B劑為碳酸氫鹽血液透析濃縮物，一般由碳酸氫鈉或碳酸氫鈉加氯化鈉組成。血液透析濃縮物常見(jiàn)供給狀態(tài)是液體或粉劑。粉劑包括普通粉劑和在線(xiàn)使用聯(lián)機B干粉兩種，前者需要溶解形成濃縮液后使用，后者在配套使用的透析機上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用。在線(xiàn)使用聯(lián)機B干粉產(chǎn)品通常僅包含碳酸氫鈉一種成分。

還可根據血液透析濃縮物配制成的透析液成分或離子濃度不同分為不同類(lèi)型，例如根據鈣離子濃度的不同分為高鈣（1.75mmol/L）、普通鈣（1.5 mmol/L）、低鈣（1.25 mmol/L）等不同類(lèi)型；根據是否含葡萄糖分為含糖、不含糖血液透析濃縮物；根據酸性濃縮物中酸根離子不同，可分為醋酸鹽透析濃縮物、枸櫞酸鹽透析濃縮物等。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種醫療器械的選擇

注冊申請人需選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同，產(chǎn)品配方（如酸根離子）、終離子濃度（如高鈣、普通鈣、低鈣）、供給狀態(tài)和產(chǎn)品性能最為相似的產(chǎn)品作為同品種醫療器械。

（二）適用范圍的對比

申報產(chǎn)品與同品種器械適用范圍需相同，通常為用于急慢性腎功能衰竭患者的血液透析或血液透析濾過(guò)治療。

若申報產(chǎn)品為在線(xiàn)使用聯(lián)機B干粉，注冊申請人需明確配用透析機機型等信息。

（三）技術(shù)特征的對比

針對申報產(chǎn)品，注冊申請人需將產(chǎn)品基本信息、產(chǎn)品性能等方面的信息與同品種器械進(jìn)行比對，以證明申報產(chǎn)品具有相同的安全有效性。建議重點(diǎn)考慮以下內容，包括但不限于：

1．產(chǎn)品基本信息

注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種醫療器械A劑、B劑的供給狀態(tài)（液體/粉劑）、A劑、B劑與透析用水的混合比例、型號規格及裝量。若申報產(chǎn)品的A劑、B劑均存在多個(gè)型號規格，應明確型號規格之間的配用關(guān)系。

2．產(chǎn)品重要性能指標

需對比申報產(chǎn)品和同品種器械的重要性能指標，包括但不限于A(yíng)劑和B劑各自的組成成分、各成分含量（如A劑和B劑為液體，則比較各成分的溶質(zhì)濃度）、按照配用比例配制成透析液后的終離子濃度和pH值等。終離子濃度和pH值等重要性能指標需比較在相同測試條件下的具體檢測數值，且終離子濃度需比較要求值的范圍（即比較終離子濃度的上下限）。

（四）差異部分的安全有效性證據

若申報產(chǎn)品pH值、終離子濃度等性能指標與同品種醫療器械存在差異，注冊申請人可通過(guò)增加同品種醫療器械，以論證申報產(chǎn)品的安全有效性，例如：

醫療器械注冊申請人如果選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報產(chǎn)品基本相同的醫療器械A作為同品種醫療器械，除醋酸根離子濃度不同外，其他成分及終離子濃度均相同，需考慮增加具有相同酸根離子的產(chǎn)品作為同品種醫療器械B。但同時(shí)需考慮增加同品種醫療器械而引入的新的差異性，如同品種醫療器械B的pH值等可能與申報產(chǎn)品不同或差異離子與其他離子的適配性不同等，需對差異部分進(jìn)行分析，結合臨床使用經(jīng)驗及已上市同類(lèi)產(chǎn)品的情況，說(shuō)明差異部分的臨床可接受性。

若注冊申請人選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報產(chǎn)品基本相同的醫療器械A作為同品種醫療器械，但某個(gè)離子濃度的標稱(chēng)值及允差存在差異，如申報產(chǎn)品某個(gè)離子濃度上限高于同品種醫療器械，可通過(guò)已上市同類(lèi)產(chǎn)品的數據證明申報產(chǎn)品該離子濃度上下限仍在已獲批產(chǎn)品的范圍內。

若為在線(xiàn)聯(lián)機使用B干粉，需在配套使用的透析機上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用，可能存在溶解不完全或不穩定的問(wèn)題，因此，針對在線(xiàn)使用聯(lián)機B干粉，除上述要求外，還需驗證申報產(chǎn)品的聯(lián)機使用性能，在線(xiàn)使用聯(lián)機B干粉產(chǎn)品應檢測其聯(lián)機使用性能，至少按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)規定的臨床適用機型、使用方式和最長(cháng)使用時(shí)間，采用聯(lián)機配制的方法配制透析液，從透析開(kāi)始至透析結束，根據最長(cháng)使用時(shí)間平均分配取樣時(shí)間點(diǎn)（至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)），分別取各時(shí)間點(diǎn)制成的透析液作為檢驗液，檢測pH值、溶質(zhì)濃度。如存在聯(lián)機袋、聯(lián)機桶不同包裝，以及最長(cháng)使用時(shí)間有區別時(shí)，應分別進(jìn)行檢驗。

（五）同品種醫療器械的臨床數據

同品種醫療器械的臨床數據包括臨床試驗數據（如適用）、臨床經(jīng)驗數據和臨床文獻數據。建議注冊申請人關(guān)注血液透析濃縮物產(chǎn)品相關(guān)不良事件發(fā)生數據，如敗血癥、熱原反應、急性溶血等，充分識別申報產(chǎn)品的相應風(fēng)險，并確認其是否已得到合理控制，必要時(shí)在說(shuō)明書(shū)中補充相應注意事項與警示信息。

三、臨床試驗的基本要求

若申報產(chǎn)品具有全新的組成成分、終離子濃度或申報產(chǎn)品具有全新的適用范圍，或已有數據無(wú)法證明申報產(chǎn)品差異部分安全有效性的，需提交申報產(chǎn)品的臨床試驗數據。

臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術(shù)指導原則》進(jìn)行設計，若在境內開(kāi)展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求，參考《醫療器械臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則》編制臨床評價(jià)報告。在此基礎上，結合該類(lèi)產(chǎn)品已知的適用范圍和設計特征，對臨床試驗設計提出以下建議，以下建議不能覆蓋血液透析濃縮物的所有情形和未知情形。

（一）臨床試驗設計類(lèi)型

建議選擇隨機、盲法（如適用）、平行對照的臨床試驗設計，可選用非劣效、優(yōu)效、等效的比較類(lèi)型。

（二）試驗人群

根據申報產(chǎn)品預期使用的目標人群，確定研究的總體。對于該類(lèi)產(chǎn)品已知的適用范圍和設計特征，受試者通常為需進(jìn)行血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者，處于穩定的維持性透析狀態(tài)，如透析治療每周3次、每次不少于4小時(shí)，維持至少3個(gè)月以上的患者。

（三）臨床評價(jià)指標

試驗設計的各項指標需能夠正確反映透析過(guò)程中的治療作用和安全性問(wèn)題，如電解質(zhì)和酸堿平衡。

主要評價(jià)指標可包括透析前、后K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳結合力）或HCO3－、pH值的達標率（注冊申請人需規定“達標”的定義并說(shuō)明確定依據）；次要觀(guān)察指標可包括透析前、后肌酐、尿素氮的下降率，以及透析前、后各離子濃度的檢測值。如配方包含葡萄糖等成分，建議增加對應成分及預期使用效果的觀(guān)察項目。

安全性評價(jià)項目可包括相關(guān)臨床癥狀（如有無(wú)惡心、嘔吐、頭痛、抽搐）；生命體征指標（脈搏、血壓、呼吸）；肝功能檢查（ALT、AST、ALB）；血常規檢查（PLT、WBC、HGB）；炎癥狀態(tài)指標（CRP）及臨床試驗過(guò)程中出現的其他異?，F象等。針對安全性評價(jià)指標，應提供透析前后的具體檢測數值，并提供統計學(xué)描述及分析。安全性指標如出現異常且有臨床意義的情形，需明確原因，記錄患者有無(wú)出現相關(guān)的不良事件，論述此種情形是否可接受。

此外，注冊申請人需在臨床試驗報告中記錄所有不良事件，包括發(fā)生時(shí)間、發(fā)生原因、處理措施及處理結果，分析不良事件與試驗用器械的關(guān)系，論述不良事件是否可接受。

（四）樣本量計算

樣本量以臨床試驗的主要評價(jià)指標進(jìn)行估算，樣本量估算時(shí)，申請人需充分論述樣本量計算參數的確定依據。樣本量計算的相關(guān)要素包括臨床試驗的設計類(lèi)型和比較類(lèi)型、主要評價(jià)指標的類(lèi)型和定義、主要評價(jià)指標有臨床實(shí)際意義的界值、主要評價(jià)指標的相關(guān)參數（如預期達標率等）、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)錯誤率以及預期的受試者脫落和方案違背的比例等。

例如：當選擇隨機、對照、非劣效性臨床試驗設計時(shí)，如選擇達標率（“達標”的受試者人數/受試者總人數×100%，將“達標”定義為經(jīng)過(guò)一次透析后，K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳結合力）或HCO3－、pH值等均達到預先設定臨床數值）為主要評價(jià)指標，假設對照產(chǎn)品透析達標率為98%，預計試驗器械與對照器械的透析達標率相當，臨床認可的非劣效界值為5%，則在顯著(zhù)性水平0.05（雙側）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例受試者，兩組共需要260例受試者。

四、參考文獻

[1]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[2]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導原則（2021）：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[3]國家藥品監督管理局.決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則（2021）：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[4]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價(jià)報告技術(shù)指導原則（2021）：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[5]原國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械臨床試驗設計指導原則（2018）：原國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號[Z].

[6]原國家食品藥品監督管理總局. 血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則：原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第6號[Z].

[7] 原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類(lèi)目錄: 原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

[8] 國家藥品監督管理局，國家衛生健康委員會(huì ).醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范: 國家藥品監督管理局 國家衛生健康委員會(huì )2022年第28號[Z].

[9]王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)（第4版）[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2016.