透明質(zhì)酸鈉類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品在婦科和美容科廣泛應用。2023年5月17日，國家藥監局發(fā)布《透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》，盡管是該產(chǎn)品的醫療器械臨床試驗審批征求意見(jiàn)稿，但是仍然可以作為擬開(kāi)展透明質(zhì)酸鈉注冊產(chǎn)品做參考，特別是對于臨床試驗受試者例數有了具體數字要求。

透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）

本要點(diǎn)旨在指導注冊申請人對透明質(zhì)酸鈉復合溶液開(kāi)展臨床試驗，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗資料提供參考。

本要點(diǎn)是對透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗的一般要求，申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本要點(diǎn)是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本要點(diǎn)是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本要點(diǎn)的相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

該類(lèi)產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時(shí)性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類(lèi)醫療器械進(jìn)行管理，分類(lèi)編碼為13-09-02。本審評要點(diǎn)不適用于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。

三、醫療器械臨床試驗臨床評價(jià)要求

   （一）臨床試驗設計類(lèi)型

建議采取前瞻性、隨機、對照、盲法的臨床試驗設計。需考慮采用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線(xiàn)的一致性，如受試者隨機分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀(guān)影響因素，如對第三方評價(jià)者設盲。

   （二）對照組選擇

由于目前尚無(wú)已上市同類(lèi)產(chǎn)品，建議采取無(wú)治療對照的優(yōu)效設計，注冊申請人需從臨床受益的角度說(shuō)明優(yōu)效界值的確定依據。

   （三）入排標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產(chǎn)品預期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。入選標準一般為成人、皮膚Fitzpatrick分型為II-IV型；暫時(shí)性改善面部皮膚干燥、膚色暗沉現狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其他美容治療的受試者。排除標準需包括對成分過(guò)敏人群；局部皮膚感染（包括病毒性、細菌性、真菌性）；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)；免疫系統疾??；治療區存在活動(dòng)期或進(jìn)展期或具有同形反應的皮膚病如急性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等或其他系統性疾??；治療區存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物；正在接受化療/放療患者；精神類(lèi)疾病或情緒不穩定患者；妊娠或哺乳期；長(cháng)期戶(hù)外工作或術(shù)后需要解除陽(yáng)光患者；治療區存在不明注射物等；對治療效果期望過(guò)高的患者；至少6個(gè)月內參加過(guò)類(lèi)似治療，包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。

   （四）評價(jià)指標

1.主要有效性評價(jià)指標

主要評價(jià)指標需同時(shí)考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評價(jià)，以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

表1  全局美容效果分級參考量表（示例）

評價(jià)需基于患者治療前后照片，由經(jīng)過(guò)良好培訓的評價(jià)者，進(jìn)行第三方盲法評價(jià)。建議選取數碼相機，在相同角度、相同光源對受試者的正面、左右側面進(jìn)行拍攝。由于VISIA設備檢測結果不穩定甚至出現錯誤（如檢測結果與醫生判定結果不一致），因此不適宜用于療效評價(jià)。VISIA設備可用于拍照，以評價(jià)治療前后效果。

2.次要有效性評價(jià)指標

次要評價(jià)指標可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿(mǎn)意度評分等；此外，還需包括研究者評價(jià)和受試者評價(jià)的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。

3.安全性評價(jià)指標

安全性評價(jià)指標建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過(guò)敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過(guò)敏、丘疹、肉芽腫、結節、單純皰疹復發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著(zhù)、機械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗室檢查（如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

   （五）臨床試驗樣本量

考慮到該產(chǎn)品預期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過(guò)敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過(guò)敏、丘疹、肉芽腫、結節、單純皰疹復發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著(zhù)、機械性劃痕及瘢痕等，結合不良事件的發(fā)生率及嚴重程度，建議可用于評價(jià)產(chǎn)品安全有效的受試者數量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。在此基礎上，注冊申請人需基于主要有效性評價(jià)指標進(jìn)行樣本量估算，以確認該產(chǎn)品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價(jià)的樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過(guò)程。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過(guò)程中的脫落/失訪(fǎng)，按照預估的脫落/失訪(fǎng)率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

   （六）臨床隨訪(fǎng)時(shí)間

醫療器械臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間需同時(shí)考慮產(chǎn)品預期效果的維持時(shí)間和產(chǎn)品安全性評價(jià)。觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及長(cháng)期安全性觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，如，臨床上通常連續注射三次，每注射一次間隔一個(gè)月，建議安全性評價(jià)觀(guān)察至少注射療程結束后三個(gè)月。

（七）統計分析

全分析集（FAS）需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過(guò)一次有效性評價(jià)的受試者，無(wú)論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數據建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀(guān)測值結轉法（LOCF）。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脫落/失訪(fǎng)受試者，需明確剔除或脫落/失訪(fǎng)的具體原因。

需進(jìn)行試驗組與對照組基線(xiàn)的均衡性分析。如果基線(xiàn)變量存在組間差異，需分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響，基線(xiàn)組間均衡性分析一般在FAS集的基礎上進(jìn)行。

需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價(jià)指標分別在FAS集和PP集檢驗預先設立的假設（優(yōu)效）是否成立。需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的不良事件（無(wú)論是否認為與試驗器械有關(guān)）。報告不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、詳細內容和嚴重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續時(shí)間和最終結果需予以明確。

需有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間?？紤]到此類(lèi)產(chǎn)品的可吸收性，建議依據各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線(xiàn)圖以評價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規律性。

需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、次數、部位、層次（一般在真皮層）等，包括但不限于單點(diǎn)注射劑量、單次總注射劑量、治療次數、禁忌部位等信息，以支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中使用方法的確定。