胰島素泵注冊審查指導原則

（征求意見(jiàn)稿） 

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對胰島素泵注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審查注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對胰島素泵注冊的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則所述的胰島素泵，是指用于糖尿病患者皮下持續輸注胰島素的醫療器械。具備持續葡萄糖監測功能的產(chǎn)品，持續葡萄糖監測功能的申報要求見(jiàn)《持續葡萄糖監測系統注冊審查指導原則》。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一） 監管信息

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品名稱(chēng)建議使用通用名稱(chēng)：胰島素泵。結構組成包含持續葡萄糖監測模塊的產(chǎn)品，監測的葡萄糖值不用于閉環(huán)控制的，也可以規范為胰島素泵；監測的葡萄糖值用于閉環(huán)控制的，產(chǎn)品名稱(chēng)可以規范為閉環(huán)胰島素輸注系統。

2. 管理類(lèi)別和分類(lèi)編碼

產(chǎn)品按第三類(lèi)醫療器械管理，分類(lèi)編碼為14-03-02。

3. 注冊單元劃分

注冊單元劃分應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

當前，胰島素泵有幾種不同的設計，包括

（1）常規胰島素泵：類(lèi)似傳呼機佩戴方式的胰島素泵，通過(guò)一段輸液管路傳輸胰島素。

（2）貼敷式胰島素泵：通過(guò)膠布直接貼在皮膚上的胰島素泵，輸液管路通常不可見(jiàn)，需要配有無(wú)線(xiàn)控制器或控制軟件。

（3）具有葡萄糖監測功能的胰島素泵，產(chǎn)品組成包含持續葡萄糖監測模塊，測得的葡萄糖值可通過(guò)胰島素泵的用戶(hù)界面進(jìn)行顯示、報警等。

（4）閉環(huán)胰島素泵：根據持續葡萄糖監測值進(jìn)行閉環(huán)控制的胰島素泵。閉環(huán)控制可以包括閉環(huán)和半閉環(huán)（混合閉環(huán)），兩者最大的差別可以體現在是否需要對大劑量進(jìn)行手動(dòng)設置。

前述這些胰島素泵均劃分為不同的注冊單元。閉環(huán)控制功能技術(shù)原理差別較大的胰島素泵，如閉環(huán)和半閉環(huán)胰島素泵，劃分為不同的注冊單元。

胰島素泵和持續葡萄糖監測系統可以是不同的申請人生產(chǎn)的，也可以是同一個(gè)申請人生產(chǎn)的。依申請人申請，兩者可以劃分為一個(gè)注冊單元，也可以劃分為不同的注冊單元。如果劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品注冊證需要載明配合使用的持續葡萄糖監測系統的信息，如型號規格和注冊人等內容。無(wú)論兩者是否是同一個(gè)注冊單元，申請人提供的申請資料均應能證明閉環(huán)系統的安全性和有效性。

胰島素泵與配合其使用的儲藥器、管路劃分為不同的注冊單元。

（二） 綜述資料

1. 概述

描述申報產(chǎn)品的通用名稱(chēng)及其確定依據，描述產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼。

如適用，描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2. 產(chǎn)品描述

（1）產(chǎn)品的結構組成。

胰島素泵一般由殼體、電源電路、電機驅動(dòng)電路、減速電機組件、主輔單片機、顯示單元、存儲單元、按鍵組件、提示和報警組件組成。當前的產(chǎn)品一般還配有單向或雙向數據傳輸功能。

申請人可以結合產(chǎn)品的結構組成對產(chǎn)品進(jìn)行描述，提供產(chǎn)品主機實(shí)物圖片，以及內部組件的拆解圖或爆炸圖，對這些圖片進(jìn)行詳盡注釋。注釋的內容包括結構、尺寸、材料、重量等。

提供配合胰島素泵使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器的具體信息，包括生產(chǎn)企業(yè)、規格型號信息，提供相應的實(shí)物圖。

（2）結合胰島素泵的用戶(hù)界面，對產(chǎn)品的功能、性能和臨床使用流程進(jìn)行描述。

    列出產(chǎn)品具有的臨床功能和各項性能，包括具體的性能指標。列出產(chǎn)品各項參數的默認值，包括基礎率、大劑量等。

（3）提供產(chǎn)品的驅動(dòng)原理圖，驅動(dòng)原理圖應能體現產(chǎn)品的關(guān)鍵部件，包括電機、傳動(dòng)模塊、傳感器等。結合驅動(dòng)原理圖，詳細說(shuō)明基礎率（包括最小基礎率）、大劑量等的控制、監測，以及各種報警原理。

（4）如適用，單獨提供文檔，詳細說(shuō)明閉環(huán)控制功能的技術(shù)原理。描述算法功能組件，包括所有計算步驟；詳細描述調整胰島素劑量的控制算法；說(shuō)明患者或醫務(wù)人員無(wú)法修改的所有參數（固定參數）及其相應參數值；說(shuō)明患者或醫務(wù)人員可調整的所有參數；說(shuō)明可能存在的輸入、輸出和干擾；說(shuō)明算法的最小和最大胰島素輸送劑量的建議值和速度限值；描述系統采取了哪些安全措施，確保胰島素泵已輸送正確劑量；描述通信功能。

3. 適用范圍和禁忌證

該類(lèi)產(chǎn)品一般與儲藥器和輸注管路配合使用，用于糖尿病患者的皮下胰島素輸注。用于1型糖尿病患者，或者2型糖尿病患者，也用于成人患者或者青少年患者，或者前述人群都可以使用。申請人應根據產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料確定產(chǎn)品的適用范圍。

適用范圍示例：

該產(chǎn)品與儲藥器和輸注管路配合使用，用于糖尿病患者的皮下胰島素輸注。

產(chǎn)品的禁忌證或使用限制包括：

（1）沒(méi)有自我血糖監測條件或不接受家庭自我血糖監測的糖尿病患者。

（2）視力或聽(tīng)力無(wú)法識別泵的信息提示的糖尿病患者。

（3）生活無(wú)法自理且沒(méi)有監護人的糖尿病患者。

（4）存在智力缺陷的糖尿病患者。

（5）胰島素泵佩戴區域具有未治愈的不良皮膚狀況（例如彌漫性皮下結節者、銀屑病、瘢痕、妊娠紋等）。

（6）凝血功能異常者。

（三） 風(fēng)險管理資料

1. 風(fēng)險管理

產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料應符合YY/T 0316的有關(guān)要求，產(chǎn)品主要風(fēng)險點(diǎn)見(jiàn)附錄Ⅰ。

2. 可能的患者傷害和不良反應

（1）死亡。

（2）嚴重高血糖危害：酮癥酸中毒。

（3）輕微高血糖危害：酮癥期不適。

（4）低血糖危害：如大量出汗、顫抖等，可自主發(fā)現并糾正。低血糖危害：如早晨頭痛、反應遲鈍、判斷力減退等。

（5）嚴重低血糖危害：如嗜睡、意識不清、昏迷等，無(wú)法自主恢復，需他人或醫療干預。

（6）輸注部位皮下不良反應（皮下結節、化膿感染等）和膠布粘貼部位皮膚紅腫、瘙癢等皮膚不良反應。

（四） 醫療器械安全和性能基本原則清單

見(jiàn)附錄Ⅱ。

（五） 產(chǎn)品技術(shù)要求

由于輸注管路的特性會(huì )影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，胰島素泵配合使用附件的變化建議按變更注冊來(lái)管理。在產(chǎn)品技術(shù)要求中載明可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器等輸注管路的信息。

產(chǎn)品的工作條件不宜列入性能指標中，如需規定試驗條件，可以在試驗方法中注明。

在性能指標中明確產(chǎn)品的全部臨床應用的功能，列明產(chǎn)品的各種工作模式。

產(chǎn)品性能指標可能包括但不限于：

1.   控制參數

（1）       基礎率輸注準確性，大劑量輸注準確性。

（2）       最大輸液壓力。

（3）       產(chǎn)品在中速達到最小和最大可選阻塞報警閾值時(shí)，產(chǎn)生的非預期的丸劑量。

（4）       產(chǎn)品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時(shí)，觸發(fā)報警的最長(cháng)時(shí)間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長(cháng)度的影響）。

（5）       電池滿(mǎn)電情況下，產(chǎn)品在中速、最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時(shí)間。

（6）       單一故障狀態(tài)下可能傳輸的最大容量。

（7）       如適用，失去控制器時(shí)，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等性能。

輸注準確性性能指標至少包括調節范圍、調節步長(cháng)、控制誤差，明確中速值。全部可調節范圍都應明確控制誤差并得到檢驗，檢驗方法應采用GB9706.224（GB9706.27）推薦的方法。

控制參數宜最小非零值，最小非零值和控制誤差應有臨床意義。

2.   監測、報警性能

（1）電池相關(guān)性能，如低電量、電池耗盡等。

（2）阻塞報警性能。

（3）其他報警清單和報警性能。

3.   其他要求

（1）分布式胰島素泵（泵與控制器分體式）的配對性能。

（2）主界面顯示內容。

（3）歷史存儲信息說(shuō)明。

4.   相關(guān)標準

產(chǎn)品應符合GB 9706.1、GB9706.224（GB9706.27）標準的要求。

對于預期在家庭環(huán)境或其他非專(zhuān)業(yè)醫療環(huán)境下使用的產(chǎn)品，應符合YY 9706.111標準的要求。

產(chǎn)品的報警性能應符合YY9706.108（YY0709）標準的要求，產(chǎn)品提供震動(dòng)作為報警的方式，也是合適的。

產(chǎn)品的電磁兼容性能應符合YY 9706.102（YY 0505）標準的要求。

以上標準的執行，按標準實(shí)施通知為準。

（六） 檢驗報告

檢驗用產(chǎn)品應該能夠代表申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性。優(yōu)先考慮結構最復雜、功能最全、風(fēng)險最高、技術(shù)指標最全的型號。同一注冊單元中，如果配置不同，功能、性能不同，主要技術(shù)指標沒(méi)有代表性的，檢驗用產(chǎn)品可以是多個(gè)型號。

（七） 研究資料

根據產(chǎn)品的適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開(kāi)展的研究，概述研究方法和研究結論。根據非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過(guò)文獻研究、實(shí)驗室研究、模型研究等方式開(kāi)展，一般應當包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，提供產(chǎn)品建模研究資料。

1. 化學(xué)和物理性能研究

提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。指標的確定依據應明確、具體，并應描述其所考慮的實(shí)際臨床應用出發(fā)點(diǎn)，以及相關(guān)指標和臨床使用的關(guān)聯(lián)性。產(chǎn)品涉及的相關(guān)標準見(jiàn)附錄Ⅲ。

建議申請人結合GB 9706.224（GB9706.27）標準開(kāi)展以下相關(guān)研究，提交相應研究資料，包括研究方案和研究報告。研究方案應包括研究目的、可接受標準、試驗過(guò)程等。

由于輸注管路的特性會(huì )影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，因此要明確可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器，并對所有可能的組合開(kāi)展性能研究。

（1）輸注準確性性能研究

產(chǎn)品的輸注準確性是臨床應用的重要指標。申請人應說(shuō)明包括基礎率、大劑量在內的輸注調節范圍和誤差等輸注參數。

申請人應針對整個(gè)輸注調節范圍和誤差進(jìn)行驗證，除了驗證中速，還要驗證調節范圍的兩端值。

（2）最大輸液壓力的研究。

（3）產(chǎn)品輸注過(guò)程中對欠流防止的研究，包括阻塞防止的研究。

（4）產(chǎn)品阻塞報警閾值及其所需的最長(cháng)時(shí)間。

（5） 產(chǎn)品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時(shí)，產(chǎn)生的非預期的丸劑量。

（6） 產(chǎn)品在阻塞緩解前控制非預期的丸劑的研究。

（7）電池滿(mǎn)電情況下，產(chǎn)品在中速、最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時(shí)間。

（8）在某些情況下，產(chǎn)品可能無(wú)法維持規定的精確度，如何避免這些情況，并保證臨床所需精確度的研究。

（9）單一故障狀態(tài)下可能傳輸的最大容量。

（10）如適用，失去控制器時(shí)，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等情況的研究。

（11）如配置可充電電池，提交充電模塊的研究資料，包括充電效率、充電安全性能研究。

（12）過(guò)流防止的研究。

（13）過(guò)流自流狀態(tài)防止的研究。

（14）報警清單、報警性能和提供退出報警措施的研究。

報警清單可能包括輸液結束前報警（如低藥量報警）、輸液結束時(shí)報警、阻塞報警、電池報警（電池低電量、電池耗盡等）、泵未運行等。

（15）防進(jìn)液性能研究?？梢越Y合GB/T 4208《外殼防護等級（IP代碼）》標準開(kāi)展相關(guān)研究，提交相關(guān)風(fēng)險分析和研究資料。

（16）閉環(huán)控制功能研究（如適用）

    申請人應針對閉環(huán)控制功能進(jìn)行充分驗證，驗證該功能的安全性、有效性。提供綜述資料中閉環(huán)控制功能的研究資料，閉環(huán)性能可能包括高血糖和低血糖報警，低血糖閾值暫停，低血糖閾值前暫停，葡萄糖值快速上升報警，退出閉環(huán)報警等。

2. 軟件研究

產(chǎn)品軟件通常是軟件組件，按《醫療器械軟件注冊審查指導原則》中關(guān)于軟件組件的相關(guān)要求提供相關(guān)軟件研究資料。產(chǎn)品軟件失效可能對患者產(chǎn)生嚴重的傷害甚至死亡，軟件組件安全性級別歸為嚴重。

如有閉環(huán)控制功能，對閉環(huán)控制算法進(jìn)行描述，提交相關(guān)驗證資料，包括驗證方法和驗證報告等。

按照《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊審查指導原則》的要求，提供網(wǎng)絡(luò )安全相關(guān)研究資料。

3. 生物學(xué)特性研究

常規佩戴方式的胰島素泵不需要開(kāi)展生物相容性研究。對于貼敷式胰島素泵，其與皮膚直接接觸的膠布等組成部分需要開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)。

4. 清潔、消毒、滅菌研究

產(chǎn)品的外表面、儲藥器腔等有可能被體液、藥物或其他物品污染，提供產(chǎn)品的清潔和消毒研究資料。

5. 動(dòng)物試驗研究

對于不具有閉環(huán)控制功能的胰島素泵，一般不需要開(kāi)展動(dòng)物試驗研究。

對于具備閉環(huán)控制的胰島素泵，可利用已有的同類(lèi)產(chǎn)品動(dòng)物試驗數據或通過(guò)與市售同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行臨床前風(fēng)險評估。

申請人可參考《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》的圖1決策開(kāi)展動(dòng)物試驗的流程圖，進(jìn)行是否開(kāi)展動(dòng)物試驗的決策。

6. 穩定性研究

提供產(chǎn)品的使用穩定性、可靠性研究資料，證明在規定的使用期限內，在正常使用、維護和校準（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能可以滿(mǎn)足臨床使用要求。參考《有源醫療器械使用期限技術(shù)審查指導原則》的要求開(kāi)展研究。

提供產(chǎn)品的運輸穩定性和包裝研究資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中的環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對產(chǎn)品的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

可以參照GB/ T 14710標準的要求開(kāi)展環(huán)境試驗研究，產(chǎn)品的工作、運輸、貯存條件按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規定的條件開(kāi)展研究，研究的項目應包括前述產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標中建議的控制參數和監測、報警性能等。

（八） 臨床評價(jià)要求

產(chǎn)品不屬于免于進(jìn)行臨床評價(jià)目錄中的產(chǎn)品，申請人按相關(guān)臨床評價(jià)指導原則開(kāi)展臨床評價(jià)。

（九） 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)、標簽應當符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》及其他適用標準中有關(guān)說(shuō)明書(shū)和標簽的要求的規定。一次性使用附件應明確貨架有效期。

包含以下內容：

1.預期用途，包括環(huán)境條件。

2.使用不合適的儲藥器和管路可能造成的后果警告。

3. 更換儲藥器、管路的說(shuō)明?？梢悦鞔_推薦用戶(hù)仔細閱讀儲藥器和管路的說(shuō)明書(shū)。

4.可能產(chǎn)生的最大輸液壓力。

5.阻塞報警閾值。

6.產(chǎn)品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時(shí)，觸發(fā)報警的最長(cháng)時(shí)間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長(cháng)度的影響）。

7. 產(chǎn)品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時(shí)，產(chǎn)生的非預期的丸劑量。

8.提供阻塞緩解前控制非預期的丸劑的方法說(shuō)明。

9.使用滿(mǎn)電電池時(shí)，產(chǎn)品在中速和最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時(shí)間。

10.各種報警的清單、運行環(huán)境的說(shuō)明及報警處理措施。

11.如適用，在某些情況下可能無(wú)法維持規定的精度的警告以及這些情況的具體說(shuō)明。

12.輸注速率調節范圍及步長(cháng)。

13.操作者檢查正確的報警功能和胰島素泵的操作安全性試驗的指導。

14.根據GB9706.224表201.102所給出的速度，按照201.12.1.102至201.12.1.107的試驗方法得出的數據并向操作者解釋該數據的說(shuō)明。

15.單一故障狀態(tài)下可能傳輸的最大容量。

16.可配合胰島素泵一起使用的儲藥器和管路的清單，以及符合GB9706.224的201.12.1測試方法的精確度。

17.輸注速度范圍及精確度的工作條件，如環(huán)境溫度。

18.如適用，描述在與無(wú)線(xiàn)控制器失去通信的情況下，胰島素泵是如何運行的，如何保障患者安全。

19.如適用，電池充電模塊的說(shuō)明。

20.當胰島素泵出錯，或輸注管路阻塞等導致藥液過(guò)流或欠流時(shí)，提供防止患者受傷害的方法。

（十） 其他

    如果產(chǎn)品具有《移動(dòng)醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》定義的“移動(dòng)計算終端”，申請人應當考慮該指導原則中適用的要求。

三、參考文獻

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[7] 原國家食品藥品監督管理總局. 醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定: 原國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].