牙科粘接劑產(chǎn)品注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對牙科粘接劑注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對牙科粘接劑產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于牙體充填修復、修復體修復過(guò)程中粘接的牙科粘接劑產(chǎn)品。本指導原則不適用特殊設計及創(chuàng )新設計的產(chǎn)品。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品臨床預期用途、固化方式、適用部位為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》、《口腔科器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)法規的要求。如牙科粘接劑、牙本質(zhì)粘接劑、化學(xué)固化粘接劑等。

2.分類(lèi)編碼

根據《醫療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼為17-05-02，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

3.注冊單元劃分的原則

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品原則上需劃分為不同的注冊單元，如發(fā)揮粘接作用的樹(shù)脂基質(zhì)和填料成分不同，建議劃分注冊單元；固化原理不同的產(chǎn)品原則上需劃分為不同的注冊單元，如光固化粘接劑、化學(xué)固化粘接劑、雙固化樹(shù)脂粘接劑。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

需全面描述產(chǎn)品各組成成分及含量，一般需涵蓋基質(zhì)體系、催化體系、填料組分及粒徑、助劑等；列明各組分的化學(xué)名稱(chēng)、結構式、CAS編號和分子量、各組分的作用；需根據固化方式描述產(chǎn)品的固化分類(lèi)（如化學(xué)固化、光固化、雙重固化）；需根據臨床粘接部位描述產(chǎn)品分類(lèi)（如牙釉質(zhì)粘接劑、牙本質(zhì)粘接劑、通用型粘接劑）；需描述產(chǎn)品的臨床粘接技術(shù)（如自酸蝕、選擇性酸蝕、全酸蝕）；需對產(chǎn)品的工作原理進(jìn)行描述。

2.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。

2.1適用范圍：牙科粘接劑一般用于牙體充填修復、修復體修復過(guò)程中粘接。在適用范圍描述時(shí)需明確預期粘接的修復方式及修復體類(lèi)型、與其組合使用的粘接系統。

2.2預期使用環(huán)境

明確預期使用的地點(diǎn)（如醫療機構），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群

明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過(guò)程中需要考慮的因素。

2.4禁忌證：如適用，通過(guò)風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認為不推薦使用該產(chǎn)品，應當明確說(shuō)明，如成分過(guò)敏人群。

3.產(chǎn)品型號規格

提供產(chǎn)品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產(chǎn)品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的組成成分及百分含量、調和比例、混合方式、產(chǎn)品特征等方面加以描述。

4.與同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應當提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，應當說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人需綜述同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍、作用方式、應用技術(shù)等方面的異同，性能指標的對比應重點(diǎn)關(guān)注粘接效果相關(guān)性能的對比，如粘接強度、粘接耐久性等。明確產(chǎn)品有無(wú)使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能。

5.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫療器械，應當說(shuō)明保持其微生物限度的包裝信息。說(shuō)明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》），充分識別產(chǎn)品的設計、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內容參考YY/T 0316第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據有關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過(guò)驗證。粘接劑產(chǎn)品可參考YY/T 0518《牙科修復體用聚合物基粘接劑》、YY/T 0519《牙科材料 與牙齒結構粘接的測試》相關(guān)標準制定相應性能要求。

3.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分的說(shuō)明

列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號、規格，明確產(chǎn)品型號、規格的劃分說(shuō)明。明示產(chǎn)品的組成成分及百分含量。

3.2性能指標

根據粘接劑產(chǎn)品特性，選擇適用的項目進(jìn)行規定，如：

3.2.1外觀(guān)。

2.2.2薄膜厚度。

3.2.3粘接強度及粘接耐久性。粘接強度及粘接耐久性包括剪切粘接強度、拉伸粘接強度，申請人需根據產(chǎn)品特點(diǎn)選擇剪切粘接強度或拉伸粘接強度其中之一進(jìn)行測試。

3.2.4對環(huán)境光線(xiàn)的敏感性（光固化、雙固化粘接劑適用）。

3.2.5工作時(shí)間（化學(xué)固化、雙固化粘接劑適用）。

3.2.6固化時(shí)間（化學(xué)固化、雙固化粘接劑適用）。

3.2.7其他。含氟化物粘接劑的氟離子釋放性能、自酸蝕粘接劑pH值等。

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關(guān)標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

產(chǎn)品組成組分及百分含量、X射線(xiàn)阻射性（如有），以資料性附錄形式體現。

4.同一注冊單元內檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。典型性產(chǎn)品的選擇需考慮產(chǎn)品的組成成分及含量、技術(shù)性能、配合使用產(chǎn)品等。如不同型號的組份含量差異對產(chǎn)品的有效性指標（如粘接強度）產(chǎn)生一定影響，建議進(jìn)行差異性檢驗。

5.研究資料

5.1物理和機械性能研究

5.1.1 原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過(guò)程中所需全部材料（包括：基質(zhì)成分、填料成分及其引發(fā)劑、交聯(lián)劑、光敏劑、著(zhù)色劑等全部輔料）的化學(xué)名稱(chēng)、CAS號、化學(xué)結構式/分子式、分子量及其分布、來(lái)源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關(guān)的安全性評價(jià)報告，建議以列表的形式提供。并說(shuō)明原材料的選擇依據及來(lái)源。

5.1.2 產(chǎn)品性能研究

根據產(chǎn)品特性及臨床預期風(fēng)險，開(kāi)展物理和機械性能驗證，可參考YY/T 0518、YY/T 0519相關(guān)標準，選擇適用的項目進(jìn)行研究驗證，包括但不限于如下研究項目：

5.1.2.1產(chǎn)品外觀(guān)及包裝形式，必要時(shí)可提供圖示說(shuō)明。

5.1.2.2薄膜厚度：薄膜厚度主要影響修復體的就位和固位，申請人需提供申報產(chǎn)品薄膜厚度研究數據，結合申報產(chǎn)品適用范圍、臨床操作明確薄膜厚度的確定依據。

5.1.2.3對環(huán)境光線(xiàn)敏感性研究：對于光固化粘接劑、雙固化粘接劑產(chǎn)品，需提交對環(huán)境光線(xiàn)敏感性研究，產(chǎn)品應保持物理均勻性。

5.1.2.4工作時(shí)間研究：對于化學(xué)固化粘接劑、雙固化粘接劑，需提交產(chǎn)品工作時(shí)間研究資料，明確申報產(chǎn)品具體工作時(shí)間。

5.1.2.5固化時(shí)間研究：對于化學(xué)固化粘接劑、雙固化粘接劑，需提交產(chǎn)品固化時(shí)間研究資料，明確申報產(chǎn)品具體固化時(shí)間。

5.1.2.6粘接強度及粘接耐久性研究：需描述粘接系統的粘接界面狀況，粘接是在粘接界面處發(fā)生的復雜的物理、化學(xué)過(guò)程，通常粘接界面分為兩種情形，一種是牙齒缺損直接充填修復，主要涉及粘接劑與牙齒硬組織及充填材料的粘接，另一種是固定修復體與牙齒的粘接，主要涉及粘接劑與牙齒硬組織及修復體的粘接。申請人需結合申報產(chǎn)品預期用途，對粘接劑與不同牙齒硬組織（牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)）及不同屬性材料（金屬、樹(shù)脂、陶瓷等）的充填材料/修復體間的粘接性能及粘接耐久性進(jìn)行研究驗證。申請人需考慮粘接面積較小的情形或經(jīng)牙體預備后粘接界面較小的固位形，如貼面的粘接性能研究。

5.1.2.7與牙本質(zhì)粘接的間隙測量研究：間隙測量是用來(lái)評價(jià)粘接劑將充填物粘接到牙本質(zhì)有效性研究，用來(lái)評價(jià)粘接劑對于充填材料聚合收縮的抵抗力，小間隙代表較好的粘接效果。申請人需結合申報產(chǎn)品預期用途，設計相關(guān)間隙測量評價(jià)研究。

5.1.2.8微滲漏研究：微滲漏是用來(lái)評價(jià)粘接劑對牙本質(zhì)/牙釉質(zhì)與修復材料粘接效果的研究。申請人需結合申報產(chǎn)品預期用途，對微滲漏進(jìn)行評級研究。

5.1.2.9釋氟性能研究：對于含有氟化物的粘接劑，氟離子在口腔環(huán)境中緩慢釋放，申請人需提供氟離子釋放相關(guān)研究，明確防齲效果。

對于申報產(chǎn)品的各項物理和機械性能研究，均應提供研究驗證報告，驗證報告需至少包括驗證目的、驗證樣品的規格型號及選擇依據、驗證樣本數量及其確定依據、驗證項目及其接受標準、試驗方法的合理性及其確定依據、驗證結果及數據分析、偏差分析（如有）及驗證結論，各試驗結果應明確臨床使用的可接受性，特別地，對于粘接效果評價(jià)指標，如粘接強度及粘接耐久性研究、間隙研究、微滲漏研究，可在同一試驗條件下與同類(lèi)上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，論述結果的可接受性。

5.2化學(xué)/材料表征研究

提供產(chǎn)品各組成成分及百分含量的確定依據，提交各填料組分分散均勻的研究資料。

5.3生物學(xué)特性研究

牙科粘接劑與牙本質(zhì)/牙釉質(zhì)（或口腔軟組織）持久接觸，生物相容性評價(jià)應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1單元：評價(jià)與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價(jià)資料可以參考《醫療器械生物學(xué)評價(jià)指南》，必要時(shí)，開(kāi)展生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激試驗）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性，特別地，對于牙本質(zhì)粘接劑或通用型粘接劑，應結合其臨床使用方法，明確是否近髓使用，評估其牙髓刺激性。對于使用蓋髓材料等對牙髓進(jìn)行保護后再行粘接處理，應予以詳細說(shuō)明，并在說(shuō)明書(shū)中明確，同時(shí)結合微滲漏研究對牙髓刺激性進(jìn)行評價(jià)研究，必要時(shí)開(kāi)展牙髓及牙本質(zhì)應用試驗。

5.4動(dòng)物試驗研究

參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗。如經(jīng)決策分析需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，可參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。一般對于工作機理明確、設計定型，生產(chǎn)工藝成熟，且不改變常規用途的粘接劑產(chǎn)品不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗研究。

5.5穩定性研究

5.5.1貨架有效期

注冊申請人可參照適用的國內、國際標準或《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實(shí)時(shí)穩定性試驗等，需根據醫療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在有效期研究中需監測整個(gè)有效期內確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數，除對產(chǎn)品基本屬性進(jìn)行驗證，如外觀(guān)等，還需對產(chǎn)品粘接有效性指標進(jìn)行驗證，如粘接強度等。

產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)適用的國內、國際標準和驗證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據。

對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

5.5.2運輸穩定性

醫療器械注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

5.6其他

列入《免于臨床評價(jià)醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）的產(chǎn)品，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說(shuō)明。關(guān)于申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比項目中結構組成的對比需包括產(chǎn)品組成成分及百分含量的對比；性能要求的對比宜至少包括粘接強度及粘接耐久性的對比。針對對比資料中的差異部分，宜提交申報產(chǎn)品自身的非臨床研究資料證明差異性對臨床使用的安全性有效性未產(chǎn)生不利影響，證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述產(chǎn)品具有基本等同性。

使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品，不屬于《目錄》描述范圍的產(chǎn)品，注冊申請人宜選擇其他臨床評價(jià)路徑進(jìn)行評價(jià)。

（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

1.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。

2. 說(shuō)明書(shū)需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書(shū)中需予以明確。

（五）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻

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[2]醫療器械注冊與備案管理辦法[Z].

[3]關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z]

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[11]醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版） [Z].

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[14]關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[Z].

[15]口腔科器械通用名稱(chēng)命名指導原則[Z].

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[17]YY/T 0519，牙科材料 與牙齒結構粘接的測試 [S].

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[20]GB/T 16886.3,醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 [S].   

[21]GB/T 16886.5,醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].

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[25]YY/T 0316,醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

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[28] 趙信義. 口腔材料學(xué).第6版. 北京: 人民衛生出版社, 2020. 83-98. [M]. 

四、編寫(xiě)單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。