一次性使用靜脈營(yíng)養輸液袋注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿） 

本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對一次性使用靜脈營(yíng)養輸液袋注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對靜脈營(yíng)養袋注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。醫療器械注冊申請人還應依據具體產(chǎn)品的特性確定本指導原則的內容是否適用，若不適用，需闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對醫療器械注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于與靜脈輸液器具配合使用的一次性使用靜脈營(yíng)養袋。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1. 申請表

（1）確認產(chǎn)品的類(lèi)別及分類(lèi)編碼，依據《醫療器械分類(lèi)目錄》，靜脈營(yíng)養袋的管理類(lèi)別為三類(lèi)醫療器械，分類(lèi)編碼14-02-11。

（2）關(guān)注產(chǎn)品中文名稱(chēng)，其命名應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》及《無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等醫療器械命名有關(guān)指南的規定，宜命名為“一次性使用靜脈營(yíng)養輸液袋”。

對于進(jìn)口注冊產(chǎn)品，靜脈營(yíng)養袋的原文名稱(chēng)應與原產(chǎn)國的上市銷(xiāo)售證明文件及原產(chǎn)國說(shuō)明書(shū)中的相應內容一致。

2. 產(chǎn)品列表

（1）對于進(jìn)口注冊產(chǎn)品，靜脈營(yíng)養袋的各型號規格、結構組成應與原產(chǎn)國上市銷(xiāo)售證明文件及原產(chǎn)國說(shuō)明書(shū)中的相應內容一致。

（2）產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，主要材質(zhì)不同的靜脈營(yíng)養袋建議劃分為不同的注冊單元進(jìn)行申報。

（二）綜述資料

1. 靜脈營(yíng)養袋的基本結構

2. 概述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、結構組成及圖示、各組件的原材料、工作原理、滅菌方法、預期用途、技術(shù)性能指標及其制定依據，以及區別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內容。

3. 型號規格

說(shuō)明產(chǎn)品的型號規格及劃分依據，明確各型號規格的區別（如公稱(chēng)容量的不同，是否含進(jìn)氣器件、注射件、瓶塞穿刺器等），可列表對不同型號規格的結構組成加以描述，也可采用示意圖進(jìn)行表述。

4. 包裝說(shuō)明

提供無(wú)菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍：用于靜脈輸注營(yíng)養液，申報產(chǎn)品如含分離式輸液管路，應注明申報產(chǎn)品是采用壓力輸注還是重力輸注。

（2）禁忌證：說(shuō)明該器械不適用的人群或情形。

6. 參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊申請人需列表比較說(shuō)明本次申報產(chǎn)品與已上市同類(lèi)或前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項目包括產(chǎn)品名稱(chēng)、工作原理、原材料、結構特點(diǎn)、性能指標、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期，以及與市場(chǎng)上同類(lèi)產(chǎn)品在技術(shù)設計和應用方面的比較資料等。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1. 產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。應當提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)靜脈營(yíng)養袋風(fēng)險可接受的文件，并說(shuō)明對于每項已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

注冊申請人應詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預見(jiàn)危害的清單，以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊申請人應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說(shuō)明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險因素應包括但不局限于以下方面：

a.    原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

熱原

材料或材料來(lái)源變化

原材料純度和可瀝濾物

原材料的生物相容性

b.生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

添加劑、助劑、輔劑的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

微粒污染

內毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

泄漏

連接件脫落或斷裂

染菌

d.滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌過(guò)程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作，使用過(guò)程中產(chǎn)品被微生物、微粒侵入等；重復使用造成患者感染；輸注與產(chǎn)品不相容的藥物。

f. 產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標識不清等

注冊申請人應對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施，降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應依據YY/T 0316要求從設計方法、防護措施、安全性信息等進(jìn)行考慮。注冊申請人應在產(chǎn)品全生命周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內。

2. 產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應結合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)編制技術(shù)要求，對宣稱(chēng)的技術(shù)參數和功能，若適宜，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規定；產(chǎn)品技術(shù)要求中的內容引用國家標準、行業(yè)標準的應保證其適用性。

產(chǎn)品技術(shù)要求應包括但不局限于以下內容：

（1）產(chǎn)品型號規格及劃分說(shuō)明

應列明申報型號規格及其劃分依據，明確各型號規格的區別，可列表對不同型號規格的結構組成加以描述。

（2）產(chǎn)品的基本信息

a. 產(chǎn)品各組件及對應原材料的列表；與人體直接或間接接觸的組件需明確原材料牌號或符合的醫用級國行標。

b. 產(chǎn)品結構示意圖。

c. 產(chǎn)品滅菌方式、有效期等。

（3）性能要求及試驗方法

a. 物理性能

應包含YY/T 0611《一次性使用靜脈營(yíng)養輸液袋》適用的相關(guān)性能，申報產(chǎn)品的結構非YY/T 0611的設計結構，或在YY/T 0611給出的結構基礎上還有其它設計元素的，應制訂與之相關(guān)的性能要求，如進(jìn)液管路上裝配的藥液過(guò)濾器等。

b. 化學(xué)性能

應包含YY/T 0611適用的化學(xué)要求。

c. 其他  無(wú)菌、細菌內毒素。

產(chǎn)品性能指標和試驗方法若不適用于YY/T 0611的相關(guān)要求，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。性能要求的試驗方法采用注冊申請人自行制定方法的，應在研究資料中補充方法學(xué)驗證報告。

3. 產(chǎn)品檢驗報告  

注冊申請人應提供產(chǎn)品檢驗報告，其可以是醫療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫療器械檢驗資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說(shuō)明，所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號規格不能覆蓋，應選擇不同型號規格進(jìn)行差異性檢驗，如注射件、藥液過(guò)濾器、進(jìn)氣器件的性能要求。

4. 原材料控制

常見(jiàn)的靜脈營(yíng)養袋的原材料為以乙烯單體和乙酸乙烯為主要原料聚合而成的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA），靜脈營(yíng)養袋為EVA材質(zhì)的，申請人應提交EVA的成分及占比信息、殘留單體的控制信息以及原材料的質(zhì)控標準。

采用其他高分子材料制成的靜脈營(yíng)養袋，應說(shuō)明原材料的選擇依據及來(lái)源，建議選用已有相關(guān)人類(lèi)臨床應用史的原材料，說(shuō)明原材料與已上市同類(lèi)產(chǎn)品原材料的異同及性能對比情況。

列明產(chǎn)品部件所用材料的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/牌號、化學(xué)結構式/分子式、供應商名稱(chēng)、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。應明確所用原材料的質(zhì)控標準，提交原材料符合相應標準的檢驗報告和相關(guān)驗證報告（若適用）。

對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位的相關(guān)研究資料。

產(chǎn)品初包裝采用的材料應能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過(guò)程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應提供初包裝材料的來(lái)源、質(zhì)量控制標準及驗證數據的資料。

5. 產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因。

（1）物理性能研究至少包括：

產(chǎn)品的微粒污染指數、瓶塞穿刺器的性能、可拆開(kāi)式管路連接件的性能、泄漏性能、各連接件之間的連接牢固度、止液夾的止液性能、進(jìn)氣器件（若有）的性能、貯液袋的性能、注射件（若有）的性能、防重開(kāi)啟截留裝置的性能、輸液器插口的性能等。

（2）化學(xué)性能研究：

對與營(yíng)養液直接接觸部分的聚合物建議根據材料特性，開(kāi)展申報產(chǎn)品的化學(xué)性能研究，至少包括浸提液還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

6. 生物相容性研究

按GB/T 16886系列標準規定的要求進(jìn)行評價(jià)，本產(chǎn)品為外部接入器械，與人體接觸部位為血路間接接觸，接觸時(shí)間為不大于24h的短期接觸，應評價(jià)的項目包括：熱原、細胞毒性、致敏反應、皮內反應、急性全身毒性、血液相容性。

7. 滅菌工藝研究

（1）應明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時(shí)提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達到的無(wú)菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告，產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）應不低于10－6。

（2）殘留毒性：若產(chǎn)品滅菌采用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8. 產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期     

產(chǎn)品貨架有效期的注冊申報資料可參照《無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》，按照產(chǎn)品實(shí)際情況執行。醫療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類(lèi)型通?？煞譃榧铀俜€定性試驗和實(shí)時(shí)穩定性試驗兩類(lèi)。

加速穩定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進(jìn)行加速穩定性試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱(chēng)的運輸儲存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩定性試驗研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗進(jìn)行測定和驗證。實(shí)時(shí)穩定性試驗中，注冊申請人應根據產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時(shí)間間隔內對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱(chēng)的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。企業(yè)應提交產(chǎn)品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料。產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)國內外標準（如GB/T 19633系列標準等）進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

9. 產(chǎn)品的藥物相容性評價(jià)

靜脈營(yíng)養袋與藥物的相容性試驗應考察其與藥物之間是否會(huì )引起相互的或單方面的遷移、吸附以及質(zhì)量的變化，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內容。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進(jìn)行，以研究藥物與靜脈營(yíng)養袋之間的影響。

9.1 藥物相容性試驗應考慮以下方面：

a)    生產(chǎn)所用材料；

b)    添加劑、加工過(guò)程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；

c)    降解產(chǎn)物；

d)    藥物與營(yíng)養袋的相互作用；

e)    試驗用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。

9.2 藥物相容性試驗的要求：

a）藥物試驗 

 本試驗考察藥物通過(guò)營(yíng)養袋前后質(zhì)量的變化情況和營(yíng)養袋對藥物的吸附作用，建議選擇預期擬輸注的藥物分別進(jìn)行研究。

(1) 試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與營(yíng)養袋有足夠的接觸時(shí)間。按照試驗藥物的質(zhì)量標準檢測通過(guò)營(yíng)養袋前后藥物溶液的理化指標，綜合考察藥物通過(guò)營(yíng)養袋前后的質(zhì)量變化。

(2) 藥物吸附試驗應考察營(yíng)養袋內相同體積的藥物溶液，在不同時(shí)間周期藥物溶液被營(yíng)養袋吸附的情況。

b）添加劑、殘留單體、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移

建議選用可代表臨床營(yíng)養成分配方的營(yíng)養液開(kāi)展遷移研究。通過(guò)模擬臨床實(shí)際使用狀況，考察在規定溫度條件下，經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間周期接觸后，通過(guò)光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、殘留單體、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況，并對溶出物質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)評估。測定方法需進(jìn)行方法學(xué)驗證。

c)溫度

由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗可考慮在40℃±1℃溫度條件下，考察藥物溶液與營(yíng)養袋接觸后的相互變化及營(yíng)養袋添加劑的遷移情況；若用于驗證的藥物溶液不耐高溫，可考慮在常溫（25℃±1℃）下試驗。研究需采用經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗證的方法進(jìn)行。

10. 生產(chǎn)加工工藝

生產(chǎn)制造信息，應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性應進(jìn)行確認。明確生產(chǎn)過(guò)程中加工助劑、粘合劑等添加物質(zhì)的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并提交安全性分析驗證報告。

11. 其他

靜脈營(yíng)養袋已列入《免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》），對于符合《目錄》中分類(lèi)編碼為14-02-11的，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料，和申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比表，具體提交資料的要求可參照《列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄產(chǎn)品對比說(shuō)明技術(shù)指導原則》。

（四）臨床評價(jià)資料

對于不符合豁免臨床評價(jià)目錄的產(chǎn)品，申請人應按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求通過(guò)開(kāi)展臨床試驗，或者通過(guò)對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進(jìn)行分析評價(jià)，證明醫療器械安全、有效，提交相應的臨床評價(jià)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》的要求，同時(shí)，還應滿(mǎn)足以下要求：

1. 適應證

明確產(chǎn)品的使用方式，如配置分離式輸液管路申報產(chǎn)品則需注明是重力輸注還是壓力輸注。

2. 說(shuō)明書(shū)中應包含以下內容：

產(chǎn)品描述；

型號規格； 

靜脈營(yíng)養袋無(wú)熱原或細菌內毒素限量的說(shuō)明；

靜脈營(yíng)養袋僅供一次性使用或等同說(shuō)明，或使用符合YY/T 0446.1給出的圖形符號；

使用說(shuō)明，包括檢查關(guān)于保護套脫落、充裝營(yíng)養液前旋緊進(jìn)液管路上的連接件，充液后去除進(jìn)液管路的方法；

對營(yíng)養液充入后使用時(shí)限的警示說(shuō)明；

推薦的貯存條件（如有）

器械不適用的輸注方式（如有）

臨床使用方法和步驟。

3.禁忌證

應列出產(chǎn)品禁忌證。

4.警示信息和預防措施

應列出適用于靜脈營(yíng)養袋的警告，警告中包括器械相關(guān)的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。

5.滅菌方式

應標明產(chǎn)品的滅菌方式。

6.應標示藥物相容性相關(guān)的警示信息。

三、參考文獻

[1]醫療器械監督管理條例 [Z].                                      

[2]醫療器械注冊與備案管理辦法[Z].

[3]醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定 [Z].

[4]國家藥品監督管理局關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告 [Z].

[5]國家藥監局關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄的通告 [Z].

[6]列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄產(chǎn)品對比說(shuō)明技術(shù)指導原則 [Z].

[7]無(wú)源植入性醫療器械穩定性研究指導原則 [Z].

[8]醫療器械通用名稱(chēng)命名規則 [Z].

[9]無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導原則 [Z].

[10] YY/T 0611一次性使用靜脈營(yíng)養輸液袋 [S].