為進(jìn)一步規范伴隨診斷試劑的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》，詳見(jiàn)正文。

與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則 

一、前言

隨著(zhù)腫瘤生物學(xué)研究的進(jìn)展，一些新的作用機制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現，同時(shí)，臨床實(shí)踐中發(fā)現不同個(gè)體對同一藥物的反應存在差異。宿主、腫瘤和外在因素會(huì )影響個(gè)體對抗腫瘤藥物的反應。使用伴隨診斷試劑檢測腫瘤患者生物樣本中生物標志物狀態(tài)，能夠為抗腫瘤藥物的安全和有效使用提供重要信息；在抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)對疾病相關(guān)生物標志物的檢測，有助于篩選出適合某類(lèi)藥物治療的特定人群。部分抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程會(huì )同步開(kāi)發(fā)伴隨診斷試劑，其臨床試驗尤其是其關(guān)鍵性臨床試驗過(guò)程會(huì )使用伴隨診斷試劑?？鼓[瘤藥物臨床試驗既可以支持藥物上市，亦可作為伴隨診斷試劑伴隨用途的確認證據支持其上市。同步開(kāi)發(fā)過(guò)程中抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑如何共同開(kāi)展臨床試驗是行業(yè)一直關(guān)注的問(wèn)題。本指導原則旨在指導申請人開(kāi)展與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗及相關(guān)臨床研究的注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是針對伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物臨床試驗的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。該文件為提供申請人和審查人員使用的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料。本指導原則是在現行法規體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本文件相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

二、適用范圍

以藥物臨床試驗為時(shí)間節點(diǎn)可分為以下三種情況：

一是，在抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中同步進(jìn)行伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)，在藥物臨床前及臨床研究過(guò)程中，通過(guò)與伴隨診斷試劑共同驗證確認，確定藥物可能安全有效的治療人群?？鼓[瘤藥物與伴隨診斷試劑共同進(jìn)行研究的數據作為二者上市的支持性證據。

二是，抗腫瘤藥物臨床試驗中采用臨床試驗分析方法（Clinical Trial Assay，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CTA”）進(jìn)行病例的生物標志物分析，相應的伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)相對滯后?；贑TA的設計，相關(guān)研發(fā)人員可以將其作為后續伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)的基礎或作為后續該藥物的候選伴隨診斷試劑。

三是，如抗腫瘤藥物在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，針對其伴隨診斷試劑的需求有已上市產(chǎn)品，在進(jìn)行充分的驗證和確認的基礎上，可選擇已上市產(chǎn)品作為該藥物的伴隨診斷試劑，參與藥物的研發(fā)過(guò)程?？鼓[瘤藥物及伴隨診斷試劑的臨床研究結果可作為藥物上市及伴隨診斷試劑變更的證據。

本指導原則適用于上述三種情況。如存在其他情況的，針對本指導原則的適用性，可與相關(guān)審評部門(mén)溝通。

三、伴隨診斷試劑/CTA相關(guān)要求

伴隨診斷試劑的性能直接影響抗腫瘤藥物的療效或相關(guān)不良反應，因此在抗腫瘤藥物進(jìn)行關(guān)鍵性臨床研究時(shí)，應使用臨床前性能已經(jīng)充分驗證的試劑。整個(gè)藥物關(guān)鍵性臨床研究中各機構應使用相同的檢測試劑。在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)上，鼓勵抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開(kāi)發(fā)同步申報，藥品審評部門(mén)與醫療器械技術(shù)審評部門(mén)針對同步開(kāi)發(fā)的藥物和伴隨診斷試劑協(xié)同審評，在雙方對臨床試驗均認可的前提下，促使抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同期上市。

臨床試驗中如使用CTA，應保證該方法學(xué)的性能及穩定性，一般而言，該方法的試劑組成、操作步驟、適用儀器、檢測實(shí)驗室應固定，且經(jīng)過(guò)性能評估。臨床試驗過(guò)程中不建議使用多種分析方案、不同技術(shù)或缺乏跨實(shí)驗室可再現的方法作為CTA，因為此類(lèi)方法可能導致檢測性能的變化以及檢測結果之間缺乏可比性。如果抗腫瘤藥物關(guān)鍵性臨床試驗過(guò)程中應用CTA，申請人應有進(jìn)一步的伴隨診斷試劑的研發(fā)計劃，以確?？鼓[瘤藥物上市后能夠科學(xué)、合理的應用于臨床。

四、伴隨診斷試劑臨床性能研究

伴隨診斷產(chǎn)品的臨床性能最終會(huì )影響藥物臨床試驗的有效性研究，為了盡量減少試劑對于人群檢測的假陽(yáng)性及假陰性，擬用于新藥關(guān)鍵臨床試驗過(guò)程中的伴隨診斷試劑，應在符合體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)，且產(chǎn)品已經(jīng)定型，并已完成相關(guān)的產(chǎn)品性能研究。相關(guān)研究包括主要原材料研究、生產(chǎn)工藝及反應體系研究、分析性能評估、能夠滿(mǎn)足臨床驗證的穩定性研究等。為了保證臨床試驗中伴隨診斷試劑的質(zhì)量，試劑申請人應在同步關(guān)鍵臨床試驗之前完成三批產(chǎn)品的檢測報告。

（一）臨床陽(yáng)性判斷值研究

伴隨診斷產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值是指臨床治療決策的界值（例如，檢測結果高于陽(yáng)性判斷值的受試者可參加臨床試驗并接受治療，而檢測結果低于陽(yáng)性判斷值的受試者不能參加臨床試驗）。該值可能是檢測限、定量限或具有臨床意義的陽(yáng)性判斷值。

伴隨診斷試劑陽(yáng)性判斷值的改變將影響臨床試驗的有效性結果。因此，在藥物臨床試驗前應確定試劑的陽(yáng)性判斷值，根據該陽(yáng)性判斷值進(jìn)行臨床試驗，不可隨意調整。如藥物臨床試驗中因伴隨診斷試劑陽(yáng)性判斷值設定缺乏合理性導致藥物臨床試驗失敗則需要通過(guò)另一項臨床試驗來(lái)確認新的陽(yáng)性判斷值。

（二）試劑臨床性能研究

伴隨診斷試劑申請人應對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行確認。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，開(kāi)展完整的臨床試驗以確認產(chǎn)品臨床性能。臨床試驗設計可參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》中關(guān)于伴隨診斷試劑臨床性能研究的要求。

如產(chǎn)品在檢測過(guò)程中試驗操作及結果判斷較為復雜，容易受到不同操作人員、不同研究機構影響的情況下，建議申請人針對申報產(chǎn)品開(kāi)展結果重現性研究，證明申報產(chǎn)品在不同檢測條件下檢測結果的一致性。

（三）使用已上市產(chǎn)品作為伴隨診斷試劑

抗腫瘤藥物可選擇境內已上市的試劑作為新藥的伴隨診斷試劑開(kāi)展臨床試驗。其適用人群、腫瘤類(lèi)型、樣本類(lèi)型、檢測目標物等應能夠滿(mǎn)足同步研發(fā)臨床試驗的要求。臨床試驗采用境內已上市的產(chǎn)品，在產(chǎn)品陽(yáng)性判斷標準等不發(fā)生變化的情況下，開(kāi)展臨床試驗之前可不再進(jìn)行產(chǎn)品性能研究、陽(yáng)性判斷值研究、臨床性能等研究。已上市產(chǎn)品可通過(guò)變更注冊增加新的藥物伴隨診斷的預期用途。同步開(kāi)展的臨床試驗可以支持相關(guān)藥物上市申請及伴隨診斷試劑預期用途的變更申請。

五、同步研發(fā)臨床試驗

伴隨診斷產(chǎn)品與抗腫瘤藥物同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗，可為藥物安全有效及伴隨診斷產(chǎn)品的臨床意義提供核心證據。該研究應為抗腫瘤藥物安全有效的確證研究，一般為藥物的III期或II期臨床試驗。此類(lèi)試驗通常以抗腫瘤藥物有效性為主要目的，同時(shí)確認伴隨診斷產(chǎn)品的伴隨用途。藥物臨床試驗過(guò)程中伴隨診斷試劑的作用，包括作為藥物臨床試驗過(guò)程中入組人群的篩選方法和作為藥物臨床試驗過(guò)程中的生物標志物分層分析等。

 （一）臨床試驗設計

抗腫瘤藥物的臨床試驗設計首先需參考國家藥監局發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》。合理的臨床試驗設計可確認具有伴隨診斷試劑的新藥的安全性與有效性，通常為隨機對照設計，特殊情況下可進(jìn)行單臂設計的臨床試驗，還有其他諸如籃式設計、傘式設計等新型研究設計。

1.隨機對照試驗

1.1富集人群的隨機對照研究

在伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步開(kāi)展的臨床試驗中，依據伴隨診斷試劑進(jìn)行的富集設計的臨床試驗一般在受試者入組時(shí)，依賴(lài)于伴隨診斷試劑的檢測結果，符合某一生物標志物狀態(tài)的人群入組至臨床試驗中，針對此部分人群開(kāi)展臨床研究。

富集設計的臨床試驗中，抗腫瘤藥物療效與伴隨診斷試劑的臨床意義直接相關(guān)，抗腫瘤藥物療效能夠滿(mǎn)足臨床要求，則伴隨診斷試劑臨床意義明確。

1.2非富集人群的隨機對照研究

在抗腫瘤藥物臨床試驗設計過(guò)程中，如同步開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑所檢測生物標志物為前期已有充分的基礎研究數據支持，但尚未經(jīng)臨床驗證的生物標志物，由于不能確定該生物標志物與臨床結果的相關(guān)性，通常應采用非標志物富集人群的臨床試驗。該臨床試驗在進(jìn)行病例入組時(shí)，不依賴(lài)伴隨診斷試劑進(jìn)行病例的篩選，對于某一適應證的人群全部入組，同時(shí)，在臨床試驗中采用伴隨診斷試劑根據生物標志物的狀態(tài)進(jìn)行分層分析。

在抗腫瘤藥物療效及伴隨診斷臨床意義評估時(shí)，應考慮試驗組與對照組藥效差異及試驗組標志物陽(yáng)性人群與標志物陰性人群藥效差異。如基于事先良好的設計，研究有足夠把握度證實(shí)目標人群能夠從新藥治療中獲益顯著(zhù)，則抗腫瘤藥物適應證為此人群，同時(shí)，該臨床試驗亦能夠確證伴隨診斷的臨床意義。

2.單臂試驗（Single Arm Trial，SAT）

對于生物標志物陽(yáng)性且無(wú)標準治療或者罕見(jiàn)基因突變且相關(guān)藥物療效已經(jīng)明確的晚期腫瘤患者，只有新藥單藥顯示出了突破性的客觀(guān)緩解率（ORR）和持久的緩解持續時(shí)間（DOR），才可以考慮以SAT作為關(guān)鍵注冊臨床試驗，此時(shí)應選擇獨立評審委員會(huì )（IRC）評價(jià)的ORR作為主要研究終點(diǎn)并結合DOR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和1年總生存期（OS）率等綜合評價(jià)其臨床獲益。具體是否能夠以單臂試驗開(kāi)展關(guān)鍵臨床試驗，申請人應參考已發(fā)布的《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》，充分評估前期研究數據，并且與技術(shù)審評部門(mén)積極溝通交流。

在單臂試驗作為抗腫瘤藥物上市前關(guān)鍵性臨床研究的情況下，伴隨診斷試劑亦可考慮基于有限的病例數量基本認可其臨床意義，進(jìn)行附條件批準，待抗腫瘤藥物上市后依據產(chǎn)品注冊證中要求的確證性臨床試驗完成后，伴隨診斷試劑注冊人將該部分上市后資料在產(chǎn)品延續注冊時(shí)遞交，進(jìn)一步確認其臨床意義。如抗腫瘤藥物上市后確證性臨床試驗涉及藥物適應證變更的，伴隨診斷試劑注冊人應適時(shí)提交變更申請，同時(shí)，提供支持該變更的臨床試驗資料。

3．其他新型研究設計

隨著(zhù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制研究的深入，腫瘤的精準診斷與靶向治療已成為腫瘤治療的重要手段。在腫瘤分子診斷過(guò)程中，一種腫瘤可能有多種分子分型或攜帶不同的突變基因，同時(shí)，不同的腫瘤可能攜帶相同的突變基因。在抗腫瘤藥物臨床試驗設計上，出現了籃式試驗與傘式試驗等新的臨床試驗設計理念。

籃式試驗是將帶有相同靶點(diǎn)的不同腫瘤病例放進(jìn)一個(gè)臨床試驗中進(jìn)行抗腫瘤藥物的研究，研究目的為某一個(gè)特定的靶向藥物是否在所有或某些帶有特定基因突變的腫瘤患者中有效。該設計在臨床試驗中研究多個(gè)瘤種，最終結果可能支持抗腫瘤藥物在一個(gè)或幾個(gè)瘤種中安全有效，伴隨診斷試劑在臨床試驗過(guò)程中雖然檢測了多個(gè)瘤種，其預期用途應為藥物明確安全有效的腫瘤人群。參與籃式試驗的伴隨診斷試劑，其臨床性能研究應能夠涵蓋該產(chǎn)品適用的不同腫瘤類(lèi)型。

傘式試驗是針對不同基因突變所致的同一腫瘤人群，將不同的靶點(diǎn)檢測在同一時(shí)間里完成，然后根據不同的靶基因分配不同的精準靶藥物，其目的是針對不同的突變狀態(tài)的腫瘤患者，最終產(chǎn)生靶向治療確定的證據。此種設計的臨床試驗，往往需要多個(gè)伴隨診斷試劑或多個(gè)標志物聯(lián)檢的伴隨診斷試劑進(jìn)行病例的檢測，而臨床試驗結果僅支持經(jīng)過(guò)臨床試驗確認的治療方式所對應的標志物檢測的臨床意義。參與傘式試驗的伴隨診斷試劑，其臨床性能研究應能夠涵蓋所有標志物。

抗腫瘤藥物臨床試驗設計涉及多個(gè)方面，關(guān)于臨床試驗設計過(guò)程中的其他要素，如主要終點(diǎn)選擇、是否允許交叉、統計假設等均應遵循疾病發(fā)展過(guò)程的科學(xué)規律，并考慮藥物進(jìn)入體內發(fā)揮作用的過(guò)程，在此不再贅述，開(kāi)展確證性試驗前，請與監管部門(mén)溝通同步開(kāi)發(fā)的試驗設計。

（二）伴隨試劑實(shí)施方案和要求

研究者應當在新藥的試驗方案及報告中以適當的方式明確伴隨診斷試劑，伴隨診斷試劑應明確從樣本采集至報告檢測結果全過(guò)程涉及的所有產(chǎn)品，臨床試驗中應明確伴隨診斷試劑的作用。

（三）受試人群的選擇

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗入組人群主要依據抗腫瘤藥物臨床適應證確定。篩選出的每個(gè)瘤種都需要確證其療效和安全性。每個(gè)瘤種樣本量應依據抗腫瘤藥物療效指標，按照統計學(xué)方法進(jìn)行估算。

臨床試驗應能夠確證藥物在特定的目標人群中的安全性和有效性，評價(jià)腫瘤患者的臨床獲益情況。臨床試驗入組的人群應在探索性研究中觀(guān)察到具有一定的療效，還應考慮其他的影響因素：（1）腫瘤類(lèi)型及分期；（2）疾病的分級、既往治療或其他標準化的患者狀況測量；（3）研究分層因素，如年齡、性別、種族、腫瘤大小、體力狀況等。

藥物臨床試驗過(guò)程中，一般按照臨床試驗方案要求對入組病例進(jìn)行生物標志物檢測，標志物檢測所用樣本一般為前瞻性采集的樣本。如采用生物標志物作為入組標準，可使用富集設計對標志物特定狀態(tài)進(jìn)行富集，確保足夠數量的受試者入組，以滿(mǎn)足臨床評價(jià)的要求。

生物標志物不作為入組標準時(shí)，人群入組除了應滿(mǎn)足抗腫瘤藥物臨床試驗受試者入組標準，還需考慮待分析人群中標志物的陽(yáng)性率，臨床試驗需保證具有各標志物狀態(tài)的人群能夠評價(jià)抗腫瘤藥物的有效性與安全性。對于能夠評估標志物表達程度的伴隨診斷試劑，臨床試驗入組病例時(shí)應考慮表達不同標志物的病例均有一定的樣本量。

在某些特殊的情況下，針對入組病例無(wú)法獲得前瞻性采集樣本時(shí)，也可采用病例的既往留存樣本，采用此種方式入組的人群應避免因選擇病例留存樣本而產(chǎn)生偏倚。不能在設定標準之外富集或缺失具有某一特征的病例。

（四）療效評價(jià)

同步研發(fā)的臨床研究主要是評價(jià)新藥的臨床獲益情況，依據藥物的獲益從而證實(shí)伴隨診斷試劑的作用。支持藥物批準上市的療效終點(diǎn)指標通常是顯示臨床獲益的證據，直接的生存證據如OS，或其他替代終點(diǎn)如PFS、ORR等。申請人應根據所研究的藥物類(lèi)別、腫瘤類(lèi)型、當前臨床治療狀況以及開(kāi)發(fā)目標等來(lái)綜合考慮，選擇適當的主要和次要療效指標。有關(guān)各終點(diǎn)指標選擇的考慮請參見(jiàn)《抗腫瘤藥物臨床試驗終點(diǎn)技術(shù)指導原則》。

（五）統計分析

基于抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗設計，一般而言，針對抗腫瘤藥物療效相關(guān)統計分析同樣能夠確認生物標志物臨床意義。如臨床試驗未采用標志物富集入組的策略，臨床試驗中為了確認受試藥物對某一特定人群是否有效，應進(jìn)一步依據病例樣本中標志物的狀態(tài)對病例進(jìn)行分層分析，具體的分層方法需在試驗方案或統計分析計劃中闡明。標志物分層分析的結果應能夠體現伴隨診斷試劑的臨床意義。

（六）臨床試驗資料要求

同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗資料主要包括臨床試驗方案及臨床試驗報告等，支持伴隨診斷試劑臨床意義的藥物臨床試驗資料應與藥品申請人遞交藥品審評部門(mén)的資料一致。該部分資料可由試劑申請人作為伴隨診斷試劑臨床試驗資料進(jìn)行提交，或由藥物申請人按照《國家藥監局關(guān)于醫療器械主文檔登記事項的公告》（2021年第36號）進(jìn)行主文檔登記，試劑申請人在遞交申報資料時(shí)應對該主文檔文件進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

1.伴隨診斷試劑介紹

臨床試驗告中應明確伴隨診斷試劑的基本信息，根據方案中提供的伴隨診斷試劑信息應能夠對應至申報的伴隨診斷試劑。臨床試驗應明確適用樣本類(lèi)型，適用樣本可為新鮮樣本或凍存樣本，樣本的保存條件應滿(mǎn)足伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)的要求。

臨床試驗應明確樣本信息，包括但不限于以下幾個(gè)方面，（1）樣本類(lèi)型，例如FFPE組織、新鮮組織、冰凍組織、血液等；（2）腫瘤樣本的腫瘤百分比/基質(zhì)/壞死比例；（3）潛在的抑制物或交叉反應物的含量，例如黑色素；（4）收集樣本的解剖學(xué)部位；（5）腫瘤類(lèi)型：原發(fā)性、轉移性；（6）樣品采集方式：如手術(shù)取材或細針穿刺等；（7）樣本的保存及運輸條件等。

2.臨床試驗數據匯總表

同步開(kāi)發(fā)臨床試驗建議以列表的形式對伴隨診斷試劑檢測結果進(jìn)行匯總，數據匯總表應包括以下內容：受試者編號、年齡、性別、樣本類(lèi)型、病例臨床背景信息、伴隨診斷試劑檢測結果、臨床試驗分組、抗腫瘤藥物療效，具體形式可參考附件。病例的背景信息應明確患者腫瘤類(lèi)型、分期、既往治療方案等內容，病例臨床評價(jià)終點(diǎn)建議參考《抗腫瘤藥物臨床試驗終點(diǎn)技術(shù)指導原則》。采用標志物富集設計的臨床試驗中，對于未入組至臨床試驗的病例，數據匯總表可不體現臨床試驗分組及病例臨床試驗終點(diǎn)的內容。數據匯總表可由伴隨診斷試劑申請人進(jìn)行匯總。

3.臨床試驗報告附件

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗資料中，伴隨診斷試劑申請人應將相關(guān)伴隨診斷試劑和抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)作為附件提交。

4.伴隨診斷試劑臨床意義的支持性證據基于全部的抗腫瘤藥物關(guān)鍵性臨床研究。如抗腫瘤藥物在審評過(guò)程中藥品審評部門(mén)要求其進(jìn)一步補充相關(guān)資料，則伴隨診斷試劑申請人在提交藥物臨床試驗資料時(shí)，應將藥物臨床試驗需要補充的資料一并提交。

5.資料簽章要求

藥物臨床試驗資料相關(guān)簽字、簽章應滿(mǎn)足藥品審評相關(guān)資料遞交要求。此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的抗腫瘤藥物臨床試驗資料應有藥品生產(chǎn)企業(yè)簽章。

六、采用CTA進(jìn)行臨床試驗相關(guān)要求

如藥物臨床臨床試驗采用CTA進(jìn)行生物標志物分析，應充分考慮生物標志物檢測的樣本類(lèi)型、收集方法、處理和保存方式及保存時(shí)間、實(shí)驗操作過(guò)程的規范化對生物標志物檢測的影響。建立一個(gè)樣本采集、儲存和評估的統一標準操作流程（SOP），以保證生物標志物檢測結果的穩定性。

抗腫瘤藥物臨床試驗病例采用CTA進(jìn)行生物標志物分析，申請人應明確后續伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)計劃。后續開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑應進(jìn)行臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究，臨床意義研究應采用橋接試驗的路徑。關(guān)于臨床性能研究及橋接試驗的相關(guān)要求，建議參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》相關(guān)要求。

七、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內容應與二者共同研發(fā)的臨床試驗保持一致。

（一）伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)要求：

1.預期用途

伴隨診斷試劑預期用途應依據抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗確定，依據臨床試驗中得出的藥物適應證，確定相關(guān)伴隨診斷試劑的預期用途，應明確檢測結果的臨床意義，即能夠指導某一治療類(lèi)產(chǎn)品的應用，預期用途應包括：腫瘤類(lèi)型、樣本類(lèi)型、標志物狀態(tài)、藥物名稱(chēng)等內容。伴隨診斷試劑的預期用途應與相關(guān)抗腫瘤藥物適應證相對應。如：抗腫瘤藥物奧希替尼與人EGFR T790M檢測試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗證明奧希替尼適用證為：用于既往經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認存在 EGFR T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。對應人EGFR T790M檢測試劑預期用途確定為該產(chǎn)品用于檢測非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者FFPE組織中EGFR T790M 突變，用于患者使用奧希替尼治療的伴隨診斷。如適應癥發(fā)生變化，應提供相應的臨床試驗證據進(jìn)行變更申請。

2.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中陽(yáng)性判斷值應與同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗中伴隨診斷試劑所用陽(yáng)性判斷值一致。

3.伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品性能指標部分應有抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗總結，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學(xué)分析、疾病特征分析、不同標志物分層中的藥物藥效等。

（二）抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)要求

1. 適應證

抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中僅在適應證或用法用量項下描述為藥物的使用需結合由國家藥品監督管理局批準的伴隨診斷試劑的檢測結果。

如奧希替尼：一線(xiàn)使用本品治療前必須明確有經(jīng)國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽(yáng)性的患者。對于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展的患者，使用本品治療前必須明確有經(jīng)國家藥品監督管理局批準的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。

帕博利珠單抗：帕博利珠單抗適用于由國家藥品監督管理局批準的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%的表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線(xiàn)單藥治療。

2.臨床試驗

建議申請人在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中臨床試驗部分載明抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑的同步研發(fā)的臨床試驗相關(guān)內容，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學(xué)分析、疾病特征分析、不同標志物分層中的藥物藥效、臨床試驗過(guò)程中所用伴隨診斷試劑等。

八、接受境外臨床試驗數據

國家藥品監督管理局針對藥品和醫療器械分別發(fā)布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術(shù)指導原則》和《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》。伴隨診斷試劑臨床試驗包括產(chǎn)品臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究?jì)煞矫?，本指導原則重點(diǎn)討論伴隨診斷臨床證據的接受境外臨床試驗試驗數據的考慮。

對于抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在境外同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗和包括中國在內的國際多中心臨床試驗，在滿(mǎn)足上述指導原則的基礎上可作為支持抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑境內上市的臨床資料。以下分別介紹伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗數據的考量。

（一）伴隨診斷試劑接受境外臨床試驗數據

1.同步開(kāi)發(fā)臨床試驗境內外使用同一伴隨診斷試劑

針對全球多中心臨床試驗中各臨床試驗機構使用同一伴隨診斷試劑及全球多中心臨床試驗和中國境內臨床試驗各臨床試驗機構使用同一伴隨診斷試劑的情況，針對伴隨診斷試劑臨床意義的證據為藥品審評部門(mén)認可的支持該藥物上市的臨床試驗證據。

2.同步開(kāi)發(fā)臨床試驗境內外使用不同的伴隨診斷試劑

針對全球多中心臨床試驗中國境內外使用伴隨診斷試劑不同及中國拓展臨床試驗與全球多中心臨床試驗使用伴隨診斷試劑不同的情況，對于申報中國境內同步開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑，雖然抗腫瘤藥物臨床試驗能夠滿(mǎn)足藥物上市的條件下，但境內伴隨診斷試劑的臨床規?？赡懿蛔阋灾С制渖鲜?。試劑申請人應將該試劑與境外藥物臨床試驗中所用的試劑進(jìn)行橋接試驗，該部分試驗可以在境外或境內完成。橋接試驗的結果可支持該試劑上市。

3．在藥效學(xué)數據能夠滿(mǎn)足評價(jià)產(chǎn)品臨床意義的前提下，針對進(jìn)口產(chǎn)品應評估該類(lèi)產(chǎn)品在境內應用是否存在臨床試驗條件的差異，如醫療環(huán)境、醫療設施、研究者能力等。如存在差異，應針對差異內容在中國境內開(kāi)展臨床試驗（如PD-L1的結果重現性研究等）。

（二）抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗數據

境外臨床試驗數據用于我國藥品注冊申請的，應提供境外臨床試驗的完整數據，試驗數據符合ICH 臨床試驗管理規范（GCP）的相關(guān)要求，并與我國GCP 規范要求相一致。同時(shí)需對有效性、安全性、種族敏感性進(jìn)行分析。具體條件請參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技術(shù)指導原則》，并需與藥品審評中心就具體數據進(jìn)行溝通交流。

（三）其他

境外進(jìn)行的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)的臨床試驗如能夠滿(mǎn)足本指導原則的要求，但臨床試驗方案及報告中未明確伴隨診斷試劑相關(guān)信息，應由出具臨床試驗報告的相關(guān)機構或主要研究者出具相應的補充文件。

九、其他

抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開(kāi)發(fā)的，申請人在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及申報過(guò)程中應考慮同步進(jìn)行，監管部門(mén)在產(chǎn)品審評過(guò)程應考慮協(xié)同審評，努力做到藥物與相關(guān)伴隨診斷試劑協(xié)同審批上市。

（一）建議抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段同步進(jìn)行，伴隨診斷試劑在同步開(kāi)發(fā)臨床試驗開(kāi)展之前，可根據產(chǎn)品臨床應用進(jìn)行設計開(kāi)發(fā)或更新，以滿(mǎn)足抗腫瘤藥物伴隨診斷的用途，最終以定型的產(chǎn)品與藥物同步進(jìn)行臨床確認。

（二）如抗腫瘤藥物按照《藥品注冊管理辦法》，納入突破性藥物治療程序或優(yōu)先審批程序，與該藥物共同開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑在產(chǎn)品注冊過(guò)程中可申請按照《醫療器械優(yōu)先審批程序》進(jìn)行優(yōu)先審批。

（三）抗腫瘤藥物在上市后其適應證發(fā)生涉及生物標志物的變更后，相關(guān)伴隨診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應根據變更情況向醫療器械技術(shù)審評部門(mén)申請該產(chǎn)品預期用途的變更。

十、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心。

合作單位：國家藥品監督管理局藥品審評中心。

十一、參考文獻：

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