參考FDA的SC上市審批路徑，2017年下半年起，同品種比對臨床評價(jià)在我國醫療器械上市審批也更廣泛認可，越來(lái)越多針對具體產(chǎn)品的同品種比對臨床評價(jià)指導文件出臺。

髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)技術(shù)審評要點(diǎn)

本審評要點(diǎn)旨在指導注冊申請人對髖關(guān)節假體產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本審評要點(diǎn)是對髖關(guān)節假體產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于常規設計的髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)，按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為13-04-01，管理類(lèi)別為III類(lèi)。。常規設計的髖關(guān)節假體通常由髖臼杯、髖臼內襯、股骨球頭、股骨柄組成，具體包括:

由符合GB/T19701標準的普通超高分子量聚乙烯、符合YYT0811標準的高交聯(lián)超高分子量聚乙烯或符合YY/T 1294標準的陶瓷材料制成的髖臼內襯；由符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810標準的TC4和TC4ELI合金制成的髖臼杯組件；由分別符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810標準的TC4、TC4ELI和TC20制成的股骨柄組件；由符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合YY/T 1294標準的陶瓷材料制成的股骨頭，由純鈦或鈣磷陶瓷制成的涂層。不包括新材料、特殊設計的髖關(guān)節假體和定制髖關(guān)節假體等。

與境內已上市產(chǎn)品相比，申報產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材質(zhì)、結構設計、表面處理、手術(shù)方式等），或具有全新的臨床適用范圍，已有數據無(wú)法證明擬申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過(guò)臨床試驗來(lái)獲得臨床數據。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種醫療器械的選擇

注冊申請人通過(guò)同品種比對方式開(kāi)展髖關(guān)節假體的臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種醫療器械進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫療器械。申報產(chǎn)品與同品種醫療器械技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。例如，材料牌號不同對產(chǎn)品性能影響較大，建議選擇相同牌號材料產(chǎn)品作為同品種醫療器械。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內容對比（包括但不限于）：

1．適應證，如骨性關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、創(chuàng )傷性關(guān)節炎、股骨頭壞死、股骨頸骨折、先天性髖臼發(fā)育不良伴骨關(guān)節炎或關(guān)節脫位、股骨近端腫瘤需切除股骨頭和股骨頸的情形等；

2．適用人群，如年齡等；

3．疾病的嚴重程度和階段，如適用的骨質(zhì)條件（如Dorr分型）、先天性髖臼發(fā)育不良分級、股骨頭壞死程度等；

4．使用方法，如適用的手術(shù)入路等；

5．禁忌證、警告及預防措施

6．其他，如表面置換、全髖/半髖置換、初次/翻修等。

（三）技術(shù)特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種醫療器械技術(shù)特征對比著(zhù)重關(guān)注以下對比內容，包括但不限于：

1.產(chǎn)品組成

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種醫療器械組件信息對比，明確產(chǎn)品的組成部件，以及預期配合的組件信息。

2.產(chǎn)品設計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種醫療器械結構特征和關(guān)鍵尺寸對比，可采用結構圖、關(guān)鍵尺寸列表和文字描述等方式，尺寸標注可參考YY/T 0809.1標準。需注意YY/T 0809.1標準僅標注了一般性的結構尺寸，注冊申請人還需結合產(chǎn)品具體設計提供特征結構和關(guān)鍵尺寸對比，如涂層區域、髖臼杯和內襯鎖定設計、股骨柄橫截面形狀、裙擺設計等。

3.材料性能

注冊申請人需對比申報產(chǎn)品和同品種醫療器械各組件的材料牌號及材料性能，并論述生產(chǎn)工藝對材料性能的影響。當申報產(chǎn)品和同品種醫療器械的材料牌號相同，且所用材料均符合相應的國家標準、行業(yè)標準或國際標準等公認標準，相應標準中規定了材料性能的接受限值時(shí)，申報產(chǎn)品的材料性滿(mǎn)足相應標準的要求即可，可不再與同品種醫療器械進(jìn)行材料性能測試對比，如符合GB/T19701標準要求的超高分子量聚乙烯，符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼，符合GB/T13810標準的TC4、TC4ELI和TC20，符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬和符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬等。

對于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯制成的髖臼內襯，對于壓縮模量、熱性能（結晶度、熔點(diǎn)）、疲勞裂紋擴展、溶脹度、氧化指數、反式亞乙烯指數、自由基濃度、氧化穩定性等材料性能，應開(kāi)展研究，對研究結果的臨床可接受性應有充分的論證，與同品種醫療器械進(jìn)行對比有助于評估結果臨床可接受性。若拉伸性能、抗沖擊性能滿(mǎn)足GB/T19701標準要求，上述兩項性能可不再與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

4.產(chǎn)品性能

常規設計的髖關(guān)節假體產(chǎn)品性能主要包括股骨柄疲勞性能、髖臼杯抗變形性能、關(guān)節面磨損性能、涂層性能、髖臼杯與內襯鎖定性能、球頭與股骨柄錐連接性能、髖關(guān)節假體活動(dòng)范圍等。

（1）股骨柄疲勞性能

股骨柄疲勞性能包括頸部和柄部疲勞性能，建議參照YY0118標準提及的方法開(kāi)展試驗?？紤]到相應標準規定了股骨柄疲勞性能的接受限值，申報產(chǎn)品疲勞性能滿(mǎn)足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

（2）髖臼杯抗變形性能

建議參照YY∕T 0809.12標準開(kāi)展測試，提供申報產(chǎn)品與同品種醫療器械的測試對比。

若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內已上市的髖關(guān)節假體產(chǎn)品相比，髖臼杯設計無(wú)任何變化，即原材料、結構尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應支持性資料，或髖臼杯設計不會(huì )改變抗變形性能或會(huì )增強抗變形性能，可提供充分的論證，不需與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

（3）磨損性能

注冊申請人應提供申報產(chǎn)品髖臼組件與預期配合使用股骨組件形成的關(guān)節面的磨損性能資料，并與同品種醫療器械在相同試驗方法下的進(jìn)行磨損性能對比。進(jìn)行磨損性能對比時(shí)，同品種醫療器械的關(guān)節面材料與申報產(chǎn)品需盡可能相同；若存在差異，需闡明同品種醫療器械的選擇依據。推薦采用YY/T 0651、ISO 14242、ISO 17853等標準中的測試方法和參數。磨損性能的對比建議包括磨損率、磨損量-時(shí)間曲線(xiàn)、肉眼和顯微鏡下磨損試驗前后關(guān)節面形貌等。若為新型關(guān)節面材料，還需對磨屑粒徑大小、形貌、生物相容性進(jìn)行研究。

（4）生物型股骨柄和髖臼杯的涂層性能

生物型股骨柄和髖臼杯常見(jiàn)的涂層材料包括純鈦和鈣磷陶瓷等，常見(jiàn)的涂層工藝包括等離子噴涂、燒結和電泳沉積等。不同涂層材料和工藝形成的涂層微觀(guān)結構、力學(xué)性能和骨結合性能不同，因此建議盡可能選擇具有相同涂層材料和工藝的產(chǎn)品作為同品種醫療器械。

需對比申報產(chǎn)品與同品種醫療器械的涂層性能和微觀(guān)結構。涂層性能包括涂層與基體材料間的力學(xué)性能（如拉伸強度、動(dòng)靜態(tài)剪切強度等）和磨損性能。涂層微觀(guān)結構主要包括涂層厚度、形貌、粗糙度、孔隙率、平均空隙截距等，具體需對比項目與涂層類(lèi)型相適應，例如，對于等離子噴涂涂層，應至少包括形貌圖、厚度、孔隙率、平均空隙截距等；對于髖臼杯外表面3D打印多孔結構，微觀(guān)結構至少應包括形貌圖、絲徑、最小打印單元結構、孔隙率、孔徑、孔隙漸變梯度、內部連通性等?？紤]到YY0118標準規定了等離子噴涂金屬涂層磨損性能的接受限值，申報產(chǎn)品滿(mǎn)足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

若申報產(chǎn)品股骨柄和髖臼杯的涂層與注冊申請人境內已上市的髖關(guān)節假體相比，基底材料、涂層材料、涂層工藝、及其質(zhì)控要求均未發(fā)生改變，可充分表征申報產(chǎn)品的涂層性能和微觀(guān)結構，提供涂層未發(fā)生變化的支持性資料，不再需要與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

（5）髖臼杯與聚乙烯內襯鎖定性能

髖臼杯和襯墊通常為機械鎖定，需對比申報產(chǎn)品與同品種醫療器械的鎖定性能，包括軸向推出試驗、撬出試驗、旋轉分離試驗等。

若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內已上市的髖關(guān)節假體產(chǎn)品相比，髖臼杯內襯機械鎖定設計無(wú)任何變化，即原材料、結構尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應支持性資料，不需與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

（6）金屬球頭錐連接性能

若申報產(chǎn)品組件含有錐連接（如球頭與股骨柄、模塊式股骨柄組件間），需提供申報產(chǎn)品與同品種醫療器械錐連接性能的對比資料，如抗拔出性能、抗扭矩性能等。

若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內已上市的髖關(guān)節假體產(chǎn)品相比，錐連接設計無(wú)任何變化，即原材料、結構尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應支持性資料，不需與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

（7）陶瓷球頭與陶瓷內襯組件性能

陶瓷球頭需與配合使用的股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、脫出試驗、扭矩試驗，陶瓷內襯需與配合使用的髖臼外杯、股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、壓出試驗、扭矩試驗和撬出試驗。注冊申請人可將上述試驗結果與同品種醫療器械進(jìn)行比較，也可根據公認的接受限值論述試驗結果的可接受性。

（8）活動(dòng)范圍

建議參照YY0118標準提及的方法開(kāi)展試驗?？紤]到相應標準規定了活動(dòng)范圍的接受限值，申報產(chǎn)品活動(dòng)范圍滿(mǎn)足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫療器械進(jìn)行測試對比

（9）其他

注冊申請人需選擇各組件最差情形作為測試樣品，最差情況指在性能測試中預期表現最差的規格。結構設計差異顯著(zhù)，難以論證最差情況的組件建議分別開(kāi)展測試。

在與同品種醫療器械進(jìn)行性能對比時(shí)，測試方法和參數應相同，注冊申請人應在對比表中列明申報產(chǎn)品與同品種醫療器械的測試方法和結果數據。

若存在相應測試標準，建議采取標準規定的測試方法和參數進(jìn)行測試，若自行設計測試方法或改變標準中的測試參數，需提供測試方法和參數的合理依據，同時(shí)與同品種醫療器械開(kāi)展測試對比。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

1.產(chǎn)品設計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種醫療器械結構尺寸的相同性和差異性，并論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響。不同的結構尺寸差異對安全有效性的影響不同，評價(jià)差異對安全有效性影響的方法亦不相同。

部分結構尺寸差異通過(guò)分析可論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，近端固定生物型股骨柄在同品種醫療器械基礎上增加了遠端開(kāi)槽設計，開(kāi)槽位置位于遠端且長(cháng)度較小，經(jīng)過(guò)充分分析發(fā)現其不影響柄身力學(xué)性能，亦不影響股骨柄初始和長(cháng)期固定穩定性，論證該差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結構尺寸差異需通過(guò)力學(xué)試驗論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，錐連接結構尺寸存在差異，若該差異僅影響股骨柄和球頭連接性能，此時(shí)可開(kāi)展錐連接與球頭連接力學(xué)試驗，若結果顯示申報產(chǎn)品不差于同品種醫療器械，則可證明該結構尺寸差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結構尺寸差異需增加具有相似或相同設計的已上市產(chǎn)品作為同品種醫療器械，以論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，若申報產(chǎn)品存在與所選同品種醫療器械不同設計型號時(shí)，可增加同品種醫療器械以證明該設計型號的安全有效性。

2.材料性能

若申報產(chǎn)品與同品種醫療器械材料牌號不同，建議增加相同牌號材料同品種醫療器械進(jìn)行測試對比。

3.產(chǎn)品性能

若申報產(chǎn)品性能優(yōu)于或與同品種醫療器械相當，可為申報產(chǎn)品與同品種醫療器械具有相同的安全有效提供科學(xué)證據。若申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種醫療器械，注冊申請人需分析申報產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因，可通過(guò)對產(chǎn)品進(jìn)行設計變更以提高產(chǎn)品的力學(xué)性能。若注冊申請人降低申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據，申報產(chǎn)品臨床數據可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險受益提供證據。

論證涂層微觀(guān)結構對體內骨整合效果的影響通常較難，若難以論證微觀(guān)結構差異對骨整合的影響，可考慮增加具有相同涂層的同品種醫療器械，或通過(guò)動(dòng)物試驗予以論證。

三、同品種醫療器械的臨床數據

建議優(yōu)先選擇具有長(cháng)期臨床安全應用史的產(chǎn)品作為同品種醫療器械。該類(lèi)產(chǎn)品積累了較多的臨床數據，含有較多公開(kāi)的臨床數據，如臨床文獻和登記數據庫數據，亦包括較多的中長(cháng)期臨床數據，其在真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。

髖關(guān)節假體同品種醫療器械的臨床數據常包括臨床文獻數據、登記數據庫數據、不良事件數據等類(lèi)型，注冊申請人也可通過(guò)同品種醫療器械企業(yè)授權獲取臨床試驗數據。鼓勵使用良好治理的各國關(guān)節數據登記數據庫中的數據，相較于其他類(lèi)型數據，該數據具有人群覆蓋面大、隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)等優(yōu)勢，可用于評價(jià)髖關(guān)節假體系統的中遠期安全有效性。登記數據庫數據呈現注意明確不同時(shí)間點(diǎn)的累計翻修率及其95%置信區間、假體植入例數、翻修例數、累計觀(guān)察年、最短最長(cháng)觀(guān)察年等。

考慮到髖關(guān)節假體數據來(lái)源的多樣性，建議注冊申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現數據，以附件的形式提供數據來(lái)源的原文件和/或原文。

（一）有效性數據

對于髖關(guān)節假體，有效性臨床數據可參考以下關(guān)鍵要素提取數據：

1.患者信息：性別、年齡、診斷、骨質(zhì)情況、伴隨疾病以及其他影響臨床結局的特征等；

2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱(chēng)、型號規格；

3.研究設計：設計類(lèi)型、樣本量、研究證據等級；

4.評價(jià)指標：提取各時(shí)間點(diǎn)（包括術(shù)前、術(shù)后各隨訪(fǎng)點(diǎn)）評價(jià)指標數據，包括但不限于生存率或翻修率、功能性評分、活動(dòng)范圍和生活質(zhì)量評分等。相關(guān)的功能性評分包括Harris評分、Oxford評分、Charnley評分、HHS評分、Merle D’Aubigne評分、VAS評分、SF-36/SF-12評分、HOOS評分、Q-5D評分、牛津評分、WOMAC評分、UCLA活動(dòng)評分等。

如上所述，髖關(guān)節假體產(chǎn)品有效性評價(jià)指標種類(lèi)較多，在收集和分析同品種醫療器械有效性數據時(shí)，應分別對各評價(jià)指標數據進(jìn)行匯總分析，適用時(shí)開(kāi)展薈萃分析。

（二）安全性數據

常見(jiàn)的髖關(guān)節假體不良事件包括脫位、假體周?chē)钦?、松?dòng)、骨溶解、感染、下肢不等長(cháng)、大腿疼、粗隆不愈合、活動(dòng)范圍受限等。髖關(guān)節假體安全性數據常來(lái)源于各國不良事件數據庫、召回數據庫和臨床文獻，不良事件數據庫包括各國藥監局的不良事件數據庫、企業(yè)自身的不良事件數據庫、醫院的不良事件數據庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會(huì )組織運行的不良事件數據庫。針對不良事件，應以表格的形式提供各國上市時(shí)間、銷(xiāo)售數量（如可獲?。?、不良事件類(lèi)別及數量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結果等具體信息。

附錄：可參考的指導原則