為進(jìn)一步規范高強韌性純鈦骨科內固定植入物的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊審查指導原則》，并于2022年4月1日發(fā)布。對于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，注冊審查指導原則將幫助企業(yè)預見(jiàn)風(fēng)險，并為項目提供確信。

高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊審查指導原則

醫用高強韌性純鈦是指預期用于制造人體植入物的具有高強度、高韌性特點(diǎn)的金屬純鈦，其力學(xué)性能指標與GB/T 13810中TC4、TC4ELI相當，在不添加合金元素的情況下，通過(guò)調控微觀(guān)結構和降低雜質(zhì)元素含量，避免了鈦合金材料離子毒性和常規純鈦材料強度低的問(wèn)題。本指導原則旨在指導注冊申請人對高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對用于骨科內固定植入物的高強韌性純鈦和相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于高強韌性純鈦替代常規純鈦材料和鈦合金(TC4、TC4ELI)材料制備的骨科內固定植入物，并以采用常規機加工工藝制造的高強韌性純鈦的骨針（分類(lèi)編碼為13-01-06）、接骨螺釘（分類(lèi)編碼為13-01-01）、髓內針（分類(lèi)編碼為13-01-04）為例進(jìn)行評價(jià)。其他未舉例的骨科內固定植入物產(chǎn)品，在符合相應產(chǎn)品的指導原則同時(shí)，可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構及組成、適用范圍為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》、《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)法規的要求。

2.分類(lèi)編碼

根據《醫療器械分類(lèi)目錄》，本指導原則以采用常規機加工工藝制造的高強韌性純鈦的骨針、接骨螺釘、髓內針為例，分類(lèi)編碼分別為13-01-06、13-01-01、13-01-04，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

3.注冊單元劃分的原則

申報產(chǎn)品根據其材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關(guān)鍵性能指標的不同需劃分為不同的注冊單元，并參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》和相應產(chǎn)品的注冊技術(shù)審查指導原則的相關(guān)要求，如不同牌號的材料（TA1G、TA3G）需劃分為不同的注冊單元，不同適用范圍的產(chǎn)品（如接骨螺釘、骨針）需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結構及組成

需明確產(chǎn)品的組成、各部件所用材料牌號及符合的標準、表面處理方式、產(chǎn)品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。

2.器械及操作原理描述

2.1提供產(chǎn)品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產(chǎn)品結構信息。

2.2產(chǎn)品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準，材料牌號的描述需與其符合的標準一致。明確產(chǎn)品的表面處理方式，如是否經(jīng)過(guò)陽(yáng)極氧化。

2.3提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸信息，如長(cháng)度、直徑、螺紋型式等體現產(chǎn)品設計特征的尺寸及公差。

2.4明確各型號產(chǎn)品的劃分依據及分型。

2.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機理。

2.6提供產(chǎn)品結構及關(guān)鍵尺寸的設計依據。描述產(chǎn)品結構組成、設計特征并論證結構、設計的合理性，提供產(chǎn)品結構示意圖進(jìn)行說(shuō)明。

3.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品適用范圍和禁忌證需與臨床評價(jià)資料結論保持一致。注冊申請人需根據申報產(chǎn)品的設計特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，如絕對禁忌證和相對禁忌證（如適用），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

4.產(chǎn)品型號規格

明確產(chǎn)品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，明確之間的區別，以及各型號規格產(chǎn)品的具體適用部位。明確各型號產(chǎn)品及其關(guān)鍵部位（如接骨螺釘的頭部及螺紋部分等）的結構圖，提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸參數（范圍）和公差。采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。

5.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需說(shuō)明其無(wú)菌屏障系統的信息。以包裝結構解析圖的形式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內容物和包裝材料的信息，提供與滅菌方法相適應的初級包裝材料的質(zhì)量控制標準。

6.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

注冊申請人需提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時(shí)列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說(shuō)明的內容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，需提供批準文號和批準文件復印件。若申報產(chǎn)品預期需與其他醫療器械組合使用，應當予以說(shuō)明。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

根據YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》和GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》，說(shuō)明在高強韌性純鈦骨科內固定植入物設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施及驗證結果，必要時(shí)需引用檢測和評價(jià)性報告。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當的方法獲得產(chǎn)品相關(guān)、出廠(chǎng)后流通和臨床應用的信息。

風(fēng)險管理報告需包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少需包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單【說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。以下給出了高強韌性純鈦骨科內固定植入物需要考慮的基本性能指標，注冊申請人可參考相應的標準，根據注冊申請人自身產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應的性能指標。如標準中有不適用條款，注冊申請人需說(shuō)明理由。

例如：對于高強韌性純鈦骨針，需參考YY 0341.1《無(wú)源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金屬骨針第1部分：通用要求》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括力學(xué)性能（硬度、抗拉強度、斷裂伸長(cháng)率）、電化學(xué)腐蝕性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀(guān)、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強韌性純鈦接骨螺釘，需同時(shí)參考《金屬接骨板內固定系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》和YY 0018《骨結合植入物 金屬接骨螺釘》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（最大扭矩和斷裂扭轉角、旋入扭矩和旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用））、電化學(xué)性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀(guān)、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強韌性純鈦髓內針，需參考YY 0341.1《無(wú)源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物 髓內釘系統 第2部分：髓內針》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（彎曲性能、扭轉性能）、電化學(xué)性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀(guān)、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標需針對終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測試的，可提供同種工藝下的樣塊進(jìn)行檢測），且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和強制性行業(yè)標準，檢驗方法需優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，需注明相應標準的編號和年代號。

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

如產(chǎn)品型號規格繁多，結構圖示復雜，則建議醫療器械注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示及型號規格列表。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一醫療器械注冊單元內所檢測的產(chǎn)品需能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上需選擇結構最復雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進(jìn)行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號進(jìn)行檢測。

4.研究資料

4.1物理和機械性能研究

結合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機械性能研究，提供最差情況的確定依據和測試結果的可接受依據，機械性能指標的可接受性建議與TC4或TC4ELI產(chǎn)品的數據進(jìn)行對比，對于有針對性的國內外行業(yè)標準或學(xué)術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。若有相對應的常規產(chǎn)品的技術(shù)審查指導原則或產(chǎn)品標準需參照執行。

4.1.1高強韌性純鈦接骨螺釘：對于單獨使用的螺釘，建議至少研究扭轉性能（最大扭矩和斷裂扭轉角）、旋動(dòng)扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、軸向拔出力、自攻性能（如適用）；對于與純鈦接骨板配合使用的螺釘，除上述性能外，還需按照《金屬接骨板內固定系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》進(jìn)行釘板系統的相關(guān)性能的研究；此外，對于由高強韌性純鈦與其它材料（不包括普通純鈦）制成的金屬接骨板與金屬接骨螺釘的組合使用形式還需提供其微動(dòng)、電偶腐蝕的研究資料。

4.1.2高強韌性純鈦骨針：對于完全植入型骨針，建議至少研究拉伸性能，螺紋骨針建議針對螺紋部分研究其扭轉性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出力及自攻性能（如適用）等；對于與外固定支架配合使用的骨針建議參考《骨科外固定支架注冊技術(shù)審查指導原則》或ASTM F1541提供產(chǎn)品的力學(xué)性能研究資料。

4.1.3高強韌性純鈦髓內針：建議至少研究產(chǎn)品的拉伸性能（如抗拉強度、斷裂伸長(cháng)率等）、動(dòng)靜態(tài)彎曲性能、靜態(tài)扭轉性能等。

4.2化學(xué)/材料表征研究

4.2.1提供材料化學(xué)成分要求和符合性證據，規定材料中各元素的含量、可接受的允差范圍并提供可確定依據。對于高強韌性純鈦，需明確其化學(xué)成分，需符合GB/T 3620.1《鈦及鈦合金牌號和化學(xué)成分》和GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》中對TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌號的相應規定，或符合ISO 5832-2中對Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌號的成分規定。

4.2.2提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸、分布及形態(tài)，確定非金屬夾雜物的級別，研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶等組織特征，評估組織穩定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀(guān)組織調控及優(yōu)選相關(guān)資料。

晶粒度測定方法參考GB/T 6394《金屬平均晶粒度測定方法》和GB/T 24177《雙重晶粒度表征與測定方法》，顯微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10級。對于細晶或超細晶組織，如金相方法無(wú)法評判晶粒等級，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像（放大1000倍），并參考GB/T 6394和GB/T 24177標準中的相關(guān)規定評定晶粒度。

4.2.3提供材料制備過(guò)程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查或顯微鏡檢查，材料內部缺陷可采用超聲或射線(xiàn)等手段進(jìn)行無(wú)損檢測。

4.2.4提供材料力學(xué)性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率、斷面收縮率）、壓縮（彈性模量、屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）、各向異性、疲勞強度和硬度等特性，提供性能指標接受限值及其確定依據，并提供材料性能穩定性研究資料。

材料力學(xué)性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中純鈦的標準，主要參照GB/T 13810中TC4加工材力學(xué)性能的標準，具體室溫力學(xué)性能須達到表1的性能指標要求：

表1 高強韌性純鈦參考力學(xué)性能

硬度測試方法可參照GB/T 4340.1《金屬材料 維氏硬度試驗 第1部分：試驗方法》中的相關(guān)規定進(jìn)行。

拉伸力學(xué)性能測試方法可參照GB/T 228.1《金屬材料 拉伸試驗 第1部分：室溫試驗方法》和GB/T 13810中的相關(guān)規定進(jìn)行。

疲勞強度測試可參照GB/T 3075《金屬材料 疲勞實(shí)驗 軸向力控制方法》中的相關(guān)規定進(jìn)行。

斷裂韌性KIC可參照GB/T 4161《金屬材料 平面應變斷裂韌度KIC試驗方法》和ASTM E1820中的相關(guān)規定進(jìn)行。

4.2.5材料磨損性能：

磨損試驗可參照GB/T 12444《金屬材料 磨損試驗方法 試環(huán)-試塊滑動(dòng)磨損試驗》規定方法進(jìn)行。綜合評價(jià)高強韌性純鈦材料的磨損性能與鈦合金材料相當。

4.2.6耐腐蝕性能研究資料：

研究材料在生理鹽水、Hank’s溶液或DMEM等模擬體液中的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕性能（腐蝕疲勞強度）、鈍化膜（組分和化學(xué)態(tài)、電化學(xué)阻抗譜）、電化學(xué)腐蝕性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位和腐蝕電流密度、擊穿電位），提供材料的耐腐蝕性能及其確定依據等相關(guān)材料。

腐蝕試驗可參照YY/T 1552《外科植入物 評價(jià)金屬植入材料和醫療器械長(cháng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測量方法》。綜合評價(jià)高強韌性純鈦材料的耐腐蝕性能與常規純鈦和鈦合金材料相當。

4.2.7材料耐受后續加工過(guò)程的評估，如后續矯形、熱處理等對材料及產(chǎn)品性能的影響。

4.3生物學(xué)特性研究

根據GB/T 16886系列標準或《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械[2007]345號）選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)，生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)至少包括細胞毒性、皮內刺激、遲發(fā)型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、熱原等。生物學(xué)評價(jià)資料需包括：生物相容性評價(jià)的依據和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證，對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。根據評價(jià)結果，如需開(kāi)展生物學(xué)試驗，建議參考GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》進(jìn)行。

4.4滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。

4.4.1最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗證報告。

4.4.2生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線(xiàn)種類(lèi)、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

4.5動(dòng)物試驗研究

參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗。一般對于工作機理明確、設計及尺寸未發(fā)生改變，生產(chǎn)工藝成熟，且不改變常規用途的產(chǎn)品不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗研究。

對于設計及尺寸發(fā)生改變的情形，如有充分的證據證明申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如力學(xué)性能、理化性能、腐蝕性能、臺架試驗等）、適用范圍與境內已上市產(chǎn)品具有一致性，可不考慮開(kāi)展動(dòng)物試驗，否則，為觀(guān)察該類(lèi)產(chǎn)品的體內力學(xué)性能變化、耐腐蝕性能和骨結合效果等，建議參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》，推薦使用適當的動(dòng)物模型對產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)。

4.6穩定性研究

4.6.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實(shí)時(shí)穩定性試驗等，需根據醫療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。鑒于本指導原則涵蓋的產(chǎn)品為金屬惰性材料制成，在已充分評價(jià)其制造材料物理和機械性能隨時(shí)間變化具有穩定性的前提下，測試項目?jì)H需評估產(chǎn)品包裝隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，進(jìn)行包裝系統性能驗證，包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目，其中，包裝完整性檢測項目一般包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目一般包括軟性屏障材料密封強度試驗、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗等。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。

4.6.2運輸穩定性

注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

4.7磁共振兼容性研究

產(chǎn)品植入后，當在MR環(huán)境中對體內軟組織及臟器進(jìn)行檢查時(shí)，產(chǎn)品材料（存在磁性）及結構形式（如尖端、尺寸）可能受MR環(huán)境影響，產(chǎn)生不利結果（如對植入物周邊組織產(chǎn)生損傷或對診斷結果產(chǎn)生影響），因此，建議開(kāi)展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗證，可參照YY/T 0987系列標準對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進(jìn)行測試，并提供完整測試報告。需根據研究報告，列出MR試驗設備、磁場(chǎng)強度、特定吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，將相關(guān)信息在說(shuō)明書(shū)中予以明示。

如注冊申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)評價(jià)，需重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。需在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內容，提示其存在的風(fēng)險，由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風(fēng)險的可控性。

4.8鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜的相關(guān)性能研究

對于高強韌性純鈦產(chǎn)品表面經(jīng)陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品，需對陽(yáng)極氧化膜的相關(guān)性能進(jìn)行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物 鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》），例如經(jīng)黑灰色陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品對其黑灰色氧化膜相關(guān)性能包括膜厚、開(kāi)路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細胞毒性等進(jìn)行研究，并結合氧化電解液成分提供表面殘留元素的確定依據。

（四）臨床評價(jià)資料

注冊申請人需在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。

對于列入《免于臨床評價(jià)醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“目錄”）的常規純鈦產(chǎn)品，當采用高韌性純鈦替代原產(chǎn)品所用的常規純鈦材料，產(chǎn)品結構設計和尺寸均不發(fā)生變化，性能指標優(yōu)于原產(chǎn)品，滿(mǎn)足臨床操作及使用需求（如術(shù)中塑形），可通過(guò)非臨床評價(jià)能夠證明該醫療器械安全、有效，屬于《目錄》內產(chǎn)品，仍可按照目錄中的路徑進(jìn)行申報。

對于未列入《目錄》，高韌性純鈦申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品僅材料不同的情形，如申報產(chǎn)品各項性能指標（含動(dòng)靜態(tài)測試等）非劣于同結構設計同尺寸常規純鈦或鈦合金產(chǎn)品的各項性能，可選擇通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，需首先將申報產(chǎn)品與同品種醫療器械進(jìn)行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，證明二者之間的等同性。

對于采用高韌性純鈦替代常規純鈦或鈦合金制造的產(chǎn)品，且產(chǎn)品結構設計或尺寸發(fā)生變化（如尺寸減小等可能降低產(chǎn)品性能的或出現新的結構設計等情形），或適用范圍發(fā)生變化的情形，如通過(guò)非臨床試驗無(wú)法論證差異性可接受的，需按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

境外注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求，還需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中適用范圍、適應證、禁忌證、警告、注意事項等信息需與臨床評價(jià)資料中確認的相關(guān)內容一致。若通過(guò)臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價(jià)，上述信息需綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結果和不良反應等因素后制定。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品組成、結構、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。產(chǎn)品有效期、滅菌包裝產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌包裝產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息需與非臨床研究資料所述一致。說(shuō)明書(shū)的警示中注明磁共振兼容性相關(guān)內容，明確相關(guān)的試驗結果或提示其存在的風(fēng)險。

高強韌性純鈦骨科內固定植入物與其他金屬植入物配合使用可能會(huì )產(chǎn)生電偶腐蝕，因此說(shuō)明書(shū)中需在說(shuō)明書(shū)予以明確是否能與其他金屬植入物配合使用并提交支持性資料。

（六）質(zhì)量管理體系文件

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確高強韌性純鈦材料制造的工藝原理和過(guò)程，以及各關(guān)鍵工藝的控制點(diǎn)，提供各批次間的性能穩定性驗證數據，以及同批次間的性能均勻性驗證數據（一般應取加工材的頭、尾和中間部位）。同批次間的主要力學(xué)性能指標差異不大于5%。提供產(chǎn)品顯微組織的熱穩定性驗證數據, 說(shuō)明穩定性控制標準。提供顯微組織圖像，如金相方法無(wú)法觀(guān)察晶粒，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像，說(shuō)明顯微組織特征及熱穩定性。提供產(chǎn)品機加工切削液、清洗驗證等資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，說(shuō)明過(guò)程控制點(diǎn)及控制標準。當某一生產(chǎn)過(guò)程的輸出不能由后續的監視或測量加以驗證時(shí)，需對這樣的過(guò)程實(shí)施確認并提供相應的過(guò)程確認報告。明確生產(chǎn)過(guò)程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結果。

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