醫療器械臨床試驗審批產(chǎn)品目錄調整的思考

臨床評價(jià)是醫療器械安全性和有效性評價(jià)的一個(gè)重要方面。醫療器械臨床試驗是臨床評價(jià)的途徑之一，目前經(jīng)臨床試驗批準的申請數量約占總數的10%，其中需要臨床試驗審批的占比則更低。本文將對需進(jìn)行臨床試驗審批產(chǎn)品目錄調整的背景、內容和目標開(kāi)展討論。

一、醫療器械臨床試驗審批產(chǎn)品目錄制修訂
　?。ㄒ唬┠夸浿贫?br/>　　2014年頒布的原《醫療器械監督管理條例》（650號令）第十九條規定“第三類(lèi)醫療器械進(jìn)行臨床試驗對人體具有較高風(fēng)險的，應當經(jīng)國務(wù)院食品藥品監督管理部門(mén)批準。臨床試驗對人體具有較高風(fēng)險的第三類(lèi)醫療器械目錄由國務(wù)院食品藥品監督管理部門(mén)制定、調整并公布”。同年頒布的原《醫療器械注冊管理辦法》（原4號令）第二十五條規定“醫療器械臨床試驗審批是指國家食品藥品監督管理總局根據申請人的申請，對擬開(kāi)展臨床試驗的醫療器械的風(fēng)險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風(fēng)險對比分析報告等進(jìn)行綜合分析，以決定是否同意其開(kāi)展臨床試驗的過(guò)程?！焙?jiǎn)言之，醫療器械臨床試驗審批的目的是為了確保具有高風(fēng)險的醫療器械在開(kāi)展臨床試驗前，應完成相應的臨床前研究，以保護臨床試驗受試者的權益。所以，臨床試驗審批是針對風(fēng)險最高的醫療器械。
　　針對法規要求，2014年發(fā)布的《需要進(jìn)行臨床試驗審批的第三類(lèi)醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《2014版目錄》），將“采用全新設計/用于全新適用范圍的植入式心臟起搏器、境內市場(chǎng)上尚未出現的血管內支架系統、境內市場(chǎng)尚未出現的植入性人工器官”等8類(lèi)醫療器械產(chǎn)品納入目錄。從2014年到2020年4月，共收到四十余項醫療器械臨床試驗審批申請，其中只有近一半的產(chǎn)品批準開(kāi)展試驗，有效保障了受試者權益。
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　　2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，進(jìn)一步推進(jìn)醫療器械審評審批制度改革，繼續加大創(chuàng )新的支持力度，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結構調整。其中，改革臨床試驗管理中要求“優(yōu)化臨床試驗審批程序”，包括增加溝通交流機制、申請時(shí)限到期后默示許可等機制。監管部門(mén)開(kāi)始探索對臨床試驗審批目錄的調整和優(yōu)化。
　　2019年9月，《2014版目錄》調整工作正式啟動(dòng)。經(jīng)過(guò)兩輪公開(kāi)征求意見(jiàn)和多輪內部討論，2020年9月，《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類(lèi)醫療器械目錄（2020年修訂版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《2020修訂版目錄》）正式發(fā)布。通過(guò)對比目錄調整前、后內容，可歸納以下2個(gè)方面內容更新：
　　1．新增共性原則
　　原《醫療器械注冊管理辦法》對目錄產(chǎn)品的限定是“進(jìn)行臨床試驗對人體具有較高風(fēng)險”?！?014版目錄》雖然對適用產(chǎn)品進(jìn)行了具體描述，但是缺乏對原法規要求的進(jìn)一步解釋、對適用產(chǎn)品的整體要求，間接造成了目錄中各類(lèi)產(chǎn)品描述形式的不一致?！?020修訂版目錄》增加了對目錄產(chǎn)品的共性原則描述，即“與境內外已上市產(chǎn)品相比，采用全新設計、材料或機理，和/或適用于全新適用范圍，且對人體具有較高風(fēng)險的醫療器械，應當經(jīng)臨床試驗審批后方可在中國開(kāi)展臨床試驗?！?br/>　　產(chǎn)品風(fēng)險決定了是否需要先獲得臨床試驗批準方可開(kāi)展臨床試驗。在有已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為參考的前提下，無(wú)論是在境內或境外上市，獲得了一定規模的真實(shí)世界數據，臨床使用風(fēng)險得到了一定程度的控制。同時(shí)，我國于2018年發(fā)布《接受醫療器械境外臨床數據技術(shù)指導原則》，規定在采用境外臨床數據支持境內產(chǎn)品申報時(shí)需要對人群差異、醫療條件差異等進(jìn)行評估，說(shuō)明我國支持接受符合要求的境外臨床數據。所以，在全球監管一體化和我國監管?chē)H化的趨勢下，將全球已有臨床使用史的產(chǎn)品豁免我國臨床試驗審批是符合當前技術(shù)審評和監管要求的，也有利于促進(jìn)醫療器械的可及性。
　　隨之而來(lái)的難題是如何判定“全新設計、材料或機理”。有的人解讀為產(chǎn)品的主要組成材料、特征結構、作用機理中任何一項為全新，即認定產(chǎn)品為全新；也有人認為無(wú)論主要組成材料、特征結構是否全新，僅關(guān)注作用機理是否為全新。這是一個(gè)比較復雜的問(wèn)題，涉及到產(chǎn)品等同性論證中不同因素所占權重。例如《脊柱植入物臨床評價(jià)質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導原則》中對脊柱植入物產(chǎn)品的基本原理、適用范圍、結構組成、性能要求、生物功效、材料及工藝等要素在篩選“同類(lèi)產(chǎn)品”過(guò)程中的決定性進(jìn)行了排序和論證，但是不同類(lèi)別產(chǎn)品評判全新時(shí)所占權重不一定相同。因此，“何為全新”需要結合產(chǎn)品的實(shí)際情況而定。
　　2．調整目錄產(chǎn)品
　　近幾年，國家密集出臺支持醫療健康產(chǎn)業(yè)的政策，促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。過(guò)去5年中，我國醫療器械行業(yè)的復合增長(cháng)率保持在15%左右。同時(shí)，國產(chǎn)自主創(chuàng )新醫療器械不斷涌現，產(chǎn)品更新迭代速度很快。監管部門(mén)也需要不斷調整監管策略。
　　2014年，我國對于個(gè)性化醫療器械的監管還只停留在定制式義齒層面，對于增材制造個(gè)性化植入醫療器械風(fēng)險把控比較薄弱。隨著(zhù)我國在增材制造技術(shù)和個(gè)性化醫療器械領(lǐng)域的不斷深入研究，陸續審評審批了多個(gè)產(chǎn)品，并發(fā)布了《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》等規范性文件，逐步形成了滿(mǎn)足研制需求的指導原則體系，初步構建了個(gè)性化醫療器械監管體系。所以，《2020修訂版目錄》中移除了該類(lèi)產(chǎn)品，不再需要臨床試驗審批。組織工程產(chǎn)品一直是醫療器械研發(fā)的焦點(diǎn)之一。隨著(zhù)生物3D打印技術(shù)的迅速發(fā)展，含有活細胞的生物制造技術(shù)正從實(shí)驗室走向產(chǎn)業(yè)化。由于含有活細胞、生物活性因子等活性物質(zhì)，開(kāi)展人體臨床試驗具有很高的風(fēng)險，故將該類(lèi)產(chǎn)品納入調整后的目錄。同時(shí)，對《2014版目錄》中“植入性人工器官”“接觸式人工器官”“骨科內固定產(chǎn)品及骨科填充材料”等描述進(jìn)行刪除或調整，使表述更清晰。
　　需要注意的是，移出目錄或未列入目錄的醫療器械不需要進(jìn)行臨床試驗審批，但不等于不需要進(jìn)行臨床試驗。
　　二、延伸討論
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　　根據美國食藥化法案，臨床試驗開(kāi)展前，需要向FDA申請“試驗風(fēng)險決策(Study Risk Determination)”，并由FDA判斷是否屬于“基本生理學(xué)研究、豁免臨床試驗、需要開(kāi)展臨床試驗”。而在需要進(jìn)行臨床試驗的產(chǎn)品中，如果是植入器械或用于生命支持或維持，或對診斷、治愈、緩解、治療疾病或預防傷害起到重要作用的，可能被視為對人體安全和受試者權益具有潛在嚴重風(fēng)險的“具有重大風(fēng)險試驗(Significant Risk Study)，需要在開(kāi)展臨床試驗前獲得“試驗用器械豁免(Investigational Device Exemption，IDE)”許可。故IDE可以被看作是臨床試驗審批?？梢钥闯?，這里對于IDE器械的界定較為寬泛。2017年FDA發(fā)布《FDA對試驗用醫療器械豁免(IDE)器械的分類(lèi)，以協(xié)助醫療保險和醫療救助服務(wù)中心(CMS)的覆蓋的決定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《決定》），進(jìn)一步闡述了IDE器械的分類(lèi)。
　　美國醫療保險和醫療救助服務(wù)中心(CMS)隸屬于美國衛生和公共服務(wù)部(HHS)。從1995年起，CMS與FDA簽訂機構間協(xié)議，規定部分經(jīng)FDA許可的IDE器械可由醫保支付，并規定了FDA協(xié)助CMS鑒定此類(lèi)器械的流程?！稕Q定》中明確“基于器械給患者帶來(lái)的風(fēng)險水平，FDA將批準IDE器械分為兩類(lèi)，試驗/研究（A類(lèi)）器械或非試驗/研究（B類(lèi)）器械”。2013年，CMS就A類(lèi)和B類(lèi)定義進(jìn)行了進(jìn)一步修改。42 CFR 405.201中可知：
　　A類(lèi)器械：尚未建立器械類(lèi)型的“絕對風(fēng)險(Absolute Risk)”的器械，即認為最初的安全性和有效性問(wèn)題尚未解決，FDA不確定這種器械是否安全和有效。
　　B類(lèi)器械：對于該器械而言，新增風(fēng)險即為主要風(fēng)險（即該器械類(lèi)型的安全性和有效性的初始問(wèn)題已得到解決），或已知該器械可能是安全和有效的，例如其他制造商已取得該類(lèi)器械的上市前批準或許可。
　　FDA進(jìn)一步給出了A類(lèi)器械的具體闡述，即符合以下一條或多條內容：
　　1．申報器械或相似器械未獲得PMA批準、510(k)許可或De Novo認定，且申報器械或相似器械(Similar Device)數據不能解決產(chǎn)品安全和有效的最初問(wèn)題。
　　2．申報器械研究用于新的適應癥(Indication)或新預期用途(Intended Use)?，F有申報器械或相似器械的既往適應癥或預期用途不能解決安全有效基本問(wèn)題。申報器械或相似器械針對新適應癥或預期用途的現有非臨床和/或臨床數據不能解決上述問(wèn)題。
　　3．與市售器械相比，申報器械具有不同技術(shù)特征(Technological Characteristics)，且市售器械相關(guān)信息無(wú)法解決申報器械的最初安全和有效性。申報器械或相似器械針對新適應癥或預期使用的現有非臨床和/或臨床數據不能解決上述問(wèn)題。
　?。ǘ┲忻辣O管共識和差異
　　1．共識
　　中美監管部門(mén)作出是否需要進(jìn)行臨床試驗審批的決定均依據風(fēng)險評估。FDA對A類(lèi)IDE器械描述中使用了“絕對風(fēng)險”一詞。絕對風(fēng)險和相對風(fēng)險是一組對應的詞。通常說(shuō)一個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險是指“損害發(fā)生概率與損害嚴重程度的結合”，即絕對風(fēng)險，只考慮風(fēng)險因素。但是，當評價(jià)產(chǎn)品是否可以上市時(shí)，一定是對風(fēng)險和受益進(jìn)行權衡。而“相對風(fēng)險”則引入了“受益”。例如，某個(gè)器械具有較高的絕對風(fēng)險，但如果是在無(wú)替代產(chǎn)品使用時(shí)，如果考慮其具有較大的受益，則該產(chǎn)品的相對風(fēng)險會(huì )降低。FDA之所以強調絕對風(fēng)險而非相對風(fēng)險，是因為絕對風(fēng)險直接決定了產(chǎn)品的分類(lèi)，也決定了監管方式。
　　我國需臨床試驗審批目錄產(chǎn)品中雖然沒(méi)有直接談及“風(fēng)險”，但從調整后的目錄共性原則和產(chǎn)品描述中可以看出，納入臨床試驗審批目錄的產(chǎn)品屬于風(fēng)險最高的產(chǎn)品，具體表現為：1）未在境內外上市產(chǎn)品；2）均為植入性醫療器械；3）部分產(chǎn)品屬于生命支持類(lèi)產(chǎn)品、參與全身血液循環(huán)類(lèi)產(chǎn)品，或屬于前沿科學(xué)研究的創(chuàng )新產(chǎn)品。
　　2．差異
　　中、美監管的差異性體現在展現形式上，即“是否采用清單”進(jìn)行明確。清單是一種普遍的展現形式，也被業(yè)界所接受，例如《免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》《第一類(lèi)醫療器械產(chǎn)品目錄》。清單的優(yōu)點(diǎn)顯著(zhù)是指向性明確、可操作性強、不易產(chǎn)生歧義。但是，清單也有一定局限性。一是清單制定難度比較大?？紤]到目前醫療器械法律法規制修訂周期，清單不僅要關(guān)注當下，還要著(zhù)眼于未來(lái)，具有一定的前瞻性。這就要求制定者密切關(guān)注行業(yè)研究熱點(diǎn)，特別是即將從研發(fā)階段轉向產(chǎn)業(yè)化的高風(fēng)險醫療器械。否則，很有可能出現未涵蓋高風(fēng)險產(chǎn)品的情形。二是清單的時(shí)效性較短，需動(dòng)態(tài)調整。根據調整后共性原則，如果全球已有類(lèi)似產(chǎn)品上市，原則上不再需要臨床試驗審批，意味著(zhù)清單中該項內容即失效。為了保證清單整體的有效性，就需要不斷更新清單內容，調整監管要求。
　　無(wú)論是《2014版目錄》的“產(chǎn)品清單”形式，還是《2020修訂版目錄》的“共性原則+產(chǎn)品清單”形式，亦或是美國的“共性原則”模式，沒(méi)有一種形式是完美的，這與我們對“質(zhì)量管理體系”需要持續改進(jìn)的認識是相似的。
　　三、結語(yǔ)
　　制定需進(jìn)行臨床試驗審批目錄的重要意義是識別出開(kāi)展臨床試驗對人體具有最高風(fēng)險的醫療器械，確保開(kāi)展臨床試驗前，該器械的安全性評估工作有效進(jìn)行，將風(fēng)險降到可控的范圍，從而保護臨床試驗受試者的權益。目錄的修訂遵循了“風(fēng)險-受益”評估原則，在醫療器械監管科學(xué)研究基礎上，提出共性原則，調整產(chǎn)品類(lèi)別，望推動(dòng)中國新、全球新醫療器械的創(chuàng )新研發(fā)。

特別說(shuō)明：本文轉載自 2022-01-07 CMDE 中國器審，本文僅作為知識分享用，不擬作為任何商業(yè)用途。