2021年12月1日，藥監總局發(fā)布《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（2021年第95號）》，詳見(jiàn)正文。
抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則
一、前言
抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進(jìn)行檢測，其結果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：確定最有可能從藥物中受益的患者，確定該藥物相關(guān)嚴重不良反應風(fēng)險較大的患者，確定已經(jīng)過(guò)充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。用于治療藥物監測的產(chǎn)品、藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測的產(chǎn)品，不屬于本指導原則所述的伴隨診斷試劑范疇。
近年來(lái)，隨著(zhù)精準醫學(xué)的發(fā)展，腫瘤精準治療藥物及伴隨診斷試劑在臨床廣泛應用,相關(guān)產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。目前，伴隨診斷試劑的注冊申報逐年增多且情況較為復雜，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)形式上，部分產(chǎn)品與抗腫瘤藥物共同開(kāi)發(fā)，部分產(chǎn)品則在抗腫瘤藥物上市后進(jìn)行開(kāi)發(fā)。在我國，針對同一個(gè)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)多個(gè)伴隨診斷試劑的現狀尤為突出，本指導原則旨在充分考慮我國國情的前提下，為申請人開(kāi)展伴隨診斷試劑臨床研究提供指導。
本指導原則是針對非原研伴隨診斷試劑臨床研究的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。該文件為供申請人和審查人員使用的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料。本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本文件相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。
二、適用范圍
基于伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物的特點(diǎn)，相關(guān)抗腫瘤藥物在進(jìn)行藥物臨床試驗時(shí)需采用伴隨診斷試劑或臨床試驗分析方法（Clinical Trial Assay,以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CTA”）進(jìn)行受試者篩選或已入組人群的分層分析?？鼓[瘤藥物在中國境內上市時(shí)，其關(guān)鍵臨床試驗中采用的伴隨診斷試劑或與關(guān)鍵臨床試驗中所采用的CTA通過(guò)橋接試驗證明與CTA等效的伴隨診斷試劑，稱(chēng)為“原研伴隨診斷試劑”。
本指導原則所闡述的非原研伴隨診斷試劑，是指抗腫瘤藥物上市后，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為配合已上市的抗腫瘤藥物而申報的伴隨診斷試劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“申報產(chǎn)品”）?？鼓[瘤藥物已上市是指該藥物針對伴隨診斷試劑所申報的適應證在境內已被批準。申報產(chǎn)品如同時(shí)滿(mǎn)足以下條件可適用本指導原則：一是，申報產(chǎn)品在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)階段已明確其伴隨的抗腫瘤藥物，此抗腫瘤藥物應為已上市的一個(gè)或幾個(gè)明確的藥物，伴隨藥物的名稱(chēng)體現在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中；二是，申報產(chǎn)品所檢測的生物標志物（如基因檢測產(chǎn)品所檢測的基因及突變位點(diǎn)）及依據生物標志物對適用人群的狀態(tài)劃分應與原研伴隨診斷試劑具有一致性；三是，申報產(chǎn)品適用的人群及樣本類(lèi)型應與原研伴隨診斷試劑一致；四是，申報產(chǎn)品分析性能應與原研伴隨診斷試劑具有可比性。
申報產(chǎn)品如與原研伴隨診斷試劑相比存在差異，如：檢測更多的標志物/突變位點(diǎn)、適用更多的樣本類(lèi)型、具有更高的分析靈敏度等，導致用藥人群的選擇與原研伴隨診斷試劑具有顯著(zhù)差異，則針對申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑具有可比性的研究可參考本指導原則；針對申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑存在的差異，應提供充分的臨床證據證明差異對指導相關(guān)藥物臨床應用的影響，必要時(shí)應提供與抗腫瘤藥物共同開(kāi)發(fā)的臨床試驗、橋接試驗等證明其伴隨診斷的臨床意義。
三、臨床試驗要求
伴隨診斷試劑臨床試驗目的主要包含兩個(gè)方面，一方面為確認試劑臨床性能，另一方面為確認伴隨診斷用途。根據伴隨診斷試劑設計開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)，確認其伴隨診斷用途的臨床研究可分為如下幾種情況：
（一）如為原研伴隨診斷試劑，可提交該產(chǎn)品作為伴隨診斷試劑參與的藥物臨床試驗資料作為確認伴隨診斷用途的臨床試驗資料，或提交與藥物臨床試驗中所使用的CTA進(jìn)行橋接試驗的臨床試驗資料。具體可參考與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗的相關(guān)要求。
（二）申報產(chǎn)品如為非原研伴隨診斷試劑，其伴隨診斷用途可根據具體情形采用下列適用的方式之一進(jìn)行研究：與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行一致性比對、橋接試驗、已上市抗腫瘤藥物療效的觀(guān)察性研究。
針對所伴隨的抗腫瘤藥物已上市多年、臨床應用廣泛、意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，如申報產(chǎn)品的性能與原研伴隨診斷試劑具有較好的可比性，則申報產(chǎn)品伴隨診斷用途的確認可采取與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行一致性比對的方式，此類(lèi)生物標志物清單見(jiàn)附錄1。申請人擬開(kāi)發(fā)的未包含在附錄1中的生物標志物，如有需要可與監管部門(mén)充分溝通后確定其伴隨診斷臨床意義。
申報產(chǎn)品所檢測的生物標志物中存在針對抗腫瘤藥物療效負性選擇的生物標志物。例如RAS基因，已批準的西妥昔單抗說(shuō)明書(shū)中明確載明，該藥物不用于RAS基因的突變的結直腸癌患者。針對此類(lèi)生物標志物，申報產(chǎn)品伴隨診斷用途的確認可采取與原研伴隨診斷試劑或CTA進(jìn)行一致性比對的方式，臨床試驗應重點(diǎn)關(guān)注二者的一致性。
四、臨床試驗設計
（一）臨床性能研究
申報產(chǎn)品在開(kāi)展相關(guān)伴隨診斷臨床預期用途研究的同時(shí)，應對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行研究。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，開(kāi)展臨床試驗以確認產(chǎn)品臨床性能。
1.臨床試驗機構
建議申請人選擇不少于3家經(jīng)醫療器械臨床試驗機構備案的臨床機構開(kāi)展臨床試驗。臨床試驗機構應具有病理診斷、分子生物學(xué)等檢測的優(yōu)勢，實(shí)驗操作人員應有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統的各環(huán)節（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價(jià)方案。臨床試驗整個(gè)過(guò)程均應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。
2.入組人群
入組人群應能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，而不應僅入組部分典型病例。在合理控制偏倚的前提下，亦可入組既往留存的病例樣本。入組的既往病例，其樣本保存條件應滿(mǎn)足申報產(chǎn)品及對比方法的要求。臨床試驗入組人群應為產(chǎn)品預期用途中明確的腫瘤患者，樣本類(lèi)型應為產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。如有必要，臨床試驗過(guò)程中還應評估組織樣本中腫瘤細胞的比例等。各生物標志物突變亞組病例的入組情況應依據產(chǎn)品設計特點(diǎn)確定，如基于PCR技術(shù)對基因突變進(jìn)行檢測的產(chǎn)品，各突變基因位點(diǎn)均應入組一定數量的病例。臨床試驗應確保病例入組的合理性。
3.對比方法的選擇
針對基因檢測產(chǎn)品，推薦采用參考方法或已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對比以評估申報產(chǎn)品臨床性能，參考方法可為一代測序、技術(shù)成熟的二代測序或臨床公認的基因檢測技術(shù)。參考方法的檢測可在臨床試驗機構完成也可委托具有資質(zhì)的第三方機構完成。委托第三方機構進(jìn)行參考方法檢測的，應提供臨床試驗機構與第三方機構的委托協(xié)議。同時(shí)應提供參考方法的詳細資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質(zhì)控、典型的實(shí)驗圖譜及數據等。上述資料應由臨床試驗機構簽章確認。
對于臨床上尚無(wú)參考方法或已上市同類(lèi)產(chǎn)品的生物標志物，如蛋白水平的生物標志物檢測等，在充分考慮檢測結果具有可比性的前提下，臨床試驗對比方法亦可采用臨床試驗機構日常檢測所用的實(shí)驗室檢測方法（如免疫組化法）。
4.臨床評價(jià)指標
此部分臨床試驗的評價(jià)指標主要包括申報產(chǎn)品與對比方法相比的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等，并計算各符合率相應的95%置信區間。
5.臨床試驗樣本量估算
臨床試驗樣本量應滿(mǎn)足統計學(xué)要求，可采用適當的統計學(xué)方法進(jìn)行估算。該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗重點(diǎn)評估申報產(chǎn)品與對比方法的符合率，故建議采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。樣本量估算過(guò)程中，評價(jià)指標（陰/陽(yáng)性符合率）的臨床可接受標準（P0）應滿(mǎn)足臨床需求。
樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗中樣本的剔除率，一般而言，樣本剔除率不應高于10%。
臨床試驗樣本量除需滿(mǎn)足上述統計學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應保證入組病例覆蓋受試者的各種特征。如臨床試驗研究有更合理的樣本量估算方式，在說(shuō)明其合理性后亦可采用。
6.統計分析
統計分析一般以四格表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據此計算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標及其95%置信區間。除此之外，還應同時(shí)進(jìn)行假設檢驗評價(jià)兩種分析方法的一致性。
對于檢測標志物覆蓋多個(gè)標志物/突變位點(diǎn)的產(chǎn)品，如基于PCR技術(shù)對基因突變進(jìn)行檢測的產(chǎn)品，檢測范圍包括多個(gè)突變基因位點(diǎn)，臨床試驗統計分析應在整體統計分析的基礎上，針對各突變基因位點(diǎn)單獨進(jìn)行統計分析。
臨床試驗還應對入組人群的人口學(xué)及臨床特征進(jìn)行基線(xiàn)分析，包括年齡、性別、腫瘤類(lèi)型、分期、其他疾病相關(guān)信息等，重點(diǎn)分析受試者病理組織樣本腫瘤細胞所占比例情況，覆蓋所有生物標志物亞組情況，分析對比方法陽(yáng)性判斷值附近樣本收集情況。受試者總體特征應滿(mǎn)足評價(jià)申報產(chǎn)品與對比方法一致性的要求。
7.偏倚的控制
臨床試驗方案的設計、實(shí)施及結果分析時(shí)，應充分考慮偏倚的控制，臨床試驗實(shí)施過(guò)程中應注意同步盲法的要求。
（二）伴隨診斷用途的確認
申報產(chǎn)品在進(jìn)行伴隨診斷用途研究之前，應對申報產(chǎn)品伴隨的抗腫瘤藥物及原研伴隨診斷試劑進(jìn)行充分研究，建議將產(chǎn)品擬伴隨的抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)（中國境內上市版）、原研伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)及抗腫瘤藥物相關(guān)臨床試驗文獻（如有）作為產(chǎn)品臨床試驗報告附件。
1.一致性比對研究
針對應用廣泛、臨床意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，臨床試驗可采用申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA進(jìn)行比較研究的方法，評價(jià)兩者檢測結果的一致性。
1.1對比方法
因該類(lèi)產(chǎn)品往往存在諸多已上市同類(lèi)產(chǎn)品，為了避免統計學(xué)上依次傳遞現象，對比試劑應選擇原研伴隨診斷試劑。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類(lèi)型、檢測性能等方面應與申報產(chǎn)品具有較好的可比性。
針對既往抗腫瘤藥物臨床試驗過(guò)程中僅采用了CTA，藥物無(wú)商品化的體外診斷試劑作為其伴隨診斷試劑，且橋接試驗、抗腫瘤藥物療效的觀(guān)察性研究不可行的情況下，申報產(chǎn)品在臨床研究過(guò)程中，可采用CTA作為其對比方法。如CTA因時(shí)間、機構等因素不能直接使用，必要時(shí)研究者可重建CTA方法。重建方法的原理、所檢測的標志物、性能要求（包括分析性能與臨床性能）應與藥物臨床試驗過(guò)程中使用的CTA一致，并提供相應證據。對于藥物臨床試驗過(guò)程中使用的CTA相關(guān)信息及性能應提供相應支持性資料。如申報產(chǎn)品采用此種方法確認其伴隨診斷的預期用途，相關(guān)申報企業(yè)及研究者應與技術(shù)審評部門(mén)充分溝通。
基于產(chǎn)品自身設計及對比試劑的選擇，如該部分臨床研究能夠證明申報產(chǎn)品針對所有生物標志物突變亞組人群臨床樣本檢測的性能，此部分研究可與臨床性能研究相結合。
1.2入組人群
臨床試驗方案中應根據申報產(chǎn)品的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準、是否入組既往留存的病例樣本等。入組人群應能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，應盡可能考慮腫瘤類(lèi)型、分期、前期治療方案等方面與伴隨診斷試劑適用人群的一致性，各生物標志物突變亞組病例的入組情況應符合臨床診療實(shí)踐。
在此部分比較研究中，對于入組人群是否使用了相關(guān)抗腫瘤藥物及所用的抗腫瘤藥物是否與申報產(chǎn)品擬伴隨的藥物一致不做要求。臨床試驗過(guò)程中藥物臨床療效不被統計分析，因此申報產(chǎn)品所選擇人群的抗腫瘤藥物療效也不會(huì )被評價(jià)。相應的，對申報產(chǎn)品預期使用人群的藥效也不能通過(guò)比對研究結果直接評估，臨床試驗僅確認申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑在共同的適用人群劃分上是否一致。
1.3評價(jià)方法
臨床試驗中有多種方法可進(jìn)行申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的比較研究，以下介紹其中兩種方法：
1.3.1與原研伴隨診斷試劑的一致性研究
采用該方法進(jìn)行臨床試驗時(shí)，其臨床試驗機構的選擇、臨床評價(jià)指標、樣本量、統計分析、偏倚控制等可參考本章第1部分臨床性能研究相關(guān)內容。
臨床試驗人口學(xué)分析中應增加臨床特征分析，包括種族、腫瘤類(lèi)型、分期、突變狀態(tài)、疾病復發(fā)類(lèi)型、其他疾病相關(guān)信息等，以充分評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑篩選用藥人群的一致性。在產(chǎn)品臨床試驗設計時(shí)，應制定更為嚴格的臨床可接受標準。
1.3.2與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究
申請人亦可綜合考慮申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑之間性能的差異，選擇其他合理的臨床試驗設計，如申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究。應用該方法時(shí)，應注意在統計分析過(guò)程中非劣效性界值的確定應能夠滿(mǎn)足臨床需求，并提供非劣效界值的確定依據。
該種方法所需樣本量應采用合理的統計學(xué)模型進(jìn)行估算，樣本量應能夠滿(mǎn)足申報產(chǎn)品和原研伴隨診斷試劑檢測結果之間的符合率非劣效于兩次原研伴隨診斷試劑檢測結果之間的符合率的要求。
2.橋接試驗
在伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)過(guò)程和臨床試驗過(guò)程中，如其伴隨的抗腫瘤藥物已經(jīng)完成了臨床研究，則可以通過(guò)橋接試驗的設計，證明申報產(chǎn)品的安全有效性。橋接試驗使用申報產(chǎn)品對已經(jīng)完成的藥物臨床試驗過(guò)程中入組患者的剩余樣本進(jìn)行檢測，評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的一致性，進(jìn)而評估申報產(chǎn)品所確定的受試者的治療效果。
2.1背景信息
橋接試驗的基礎是已完成的抗腫瘤藥物臨床試驗，在設計橋接試驗之前應充分了解相關(guān)藥物的臨床試驗情況，并在臨床試驗資料中對藥物臨床試驗情況進(jìn)行描述，包括但不限于以下內容：藥物臨床試驗的名稱(chēng)、編號（如有）；臨床試驗設計類(lèi)型；受試者入排標準與入組情況；臨床試驗病例數量；入組病例的人口學(xué)及臨床特征基線(xiàn)分析；入組病例生物標志物狀態(tài)；主要療效評價(jià)指標及臨床試驗終點(diǎn)選擇；臨床試驗統計分析概述；臨床試驗結論。
2.2研究目的
橋接試驗的研究目的主要是證明申報產(chǎn)品的臨床性能及臨床意義。該研究主要包括兩方面：一是，申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測結果的一致性；二是，申報產(chǎn)品選擇的人群與原研伴隨診斷試劑或CTA選擇的人群在藥物療效或其他評價(jià)指標之間的等效性。
2.3臨床試驗機構
開(kāi)展橋接試驗的臨床試驗機構應為參與藥物臨床試驗的機構，且經(jīng)醫療器械臨床試驗機構備案。臨床試驗過(guò)程中藥物臨床試驗剩余樣本、原研伴隨診斷試劑檢測結果及相關(guān)病例的藥效學(xué)數據的獲取應合理、合法。
2.4研究人群
橋接試驗的病例為來(lái)自所伴隨的抗腫瘤藥物的某一個(gè)或幾個(gè)臨床試驗，研究者應明確在上述臨床試驗入組病例中能夠進(jìn)行橋接試驗的病例的入選標準及排除標準。入排標準的設定應重點(diǎn)關(guān)注受試者是否留存有足夠的、符合要求的樣本供申報產(chǎn)品檢測。如藥物臨床試驗中可用于橋接試驗的樣本量不足，尤其是藥物臨床試驗中的陰性病例不足，可入組部分非藥物臨床試驗的病例樣本，用于評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的臨床性能。該部分補充病例的入排標準應嚴格設定，應為申報產(chǎn)品的適用人群。
2.5病例數量
橋接試驗的病例來(lái)源應為支持抗腫瘤藥物上市的關(guān)鍵臨床試驗或附條件批準上市的藥物按照藥品注冊證書(shū)中所附的特定條件開(kāi)展的上市后確證性試驗，應盡可能納入藥物臨床試驗中的所有病例。建議提供病例篩選流程圖，以明確所有入組病例的來(lái)源。病例數量應能夠滿(mǎn)足評價(jià)申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA一致性的要求及申報產(chǎn)品選擇人群療效評價(jià)的統計要求。
2.6統計分析
橋接試驗的統計分析主要分為三個(gè)方面：受試者人口學(xué)及臨床特征基線(xiàn)分析、申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的一致性分析、藥物療效分析。
2.6.1 受試者人口學(xué)及臨床特征分析
臨床試驗統計分析過(guò)程中應對臨床研究中人群基本特征進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、檢測標志物狀態(tài)、疾病復發(fā)類(lèi)型、其他疾病相關(guān)信息等。橋接試驗所入組的病例的人口學(xué)及基線(xiàn)臨床特征應與藥物臨床試驗中入組病例基本一致。如橋接試驗中入組了其他臨床試驗的病例或非藥物臨床試驗的病例，需注意分析額外入組病例的人口學(xué)及臨床特征，應與整體臨床試驗一致。
2.6.2一致性分析
一致性分析為評價(jià)申報產(chǎn)品檢測標志物狀態(tài)與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測標志物狀態(tài)的一致性的回顧性研究，如臨床試驗入組了非藥物臨床試驗的病例，則針對此部分病例分析為申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測的同步一致性研究。一致性分析建議采用四格表分析的方法，分別評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及相應的95%置信區間。如臨床試驗涉及不同的數據集如：全數據集、符合方案集等，建議每一數據集分別進(jìn)行分析。申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的符合率應能夠滿(mǎn)足臨床需求。
2.6.3 抗腫瘤藥物療效分析
橋接試驗療效分析是證明申報產(chǎn)品伴隨用途的重要證據，如臨床試驗條件允許，可將橋接試驗過(guò)程中受試者分為不同的人群，如依據標志物狀態(tài)劃分為申報產(chǎn)品及原研試劑或CTA均為陽(yáng)性的人群、申報產(chǎn)品陽(yáng)性而原研試劑或CTA陰性的人群、申報產(chǎn)品及原研試劑或CTA均為陰性的人群、申報產(chǎn)品陰性而原研試劑或CTA陽(yáng)性的人群，所有人群中應明確主要關(guān)注的人群。主要針對申報產(chǎn)品所檢測出的用藥人群與原研試劑或CTA所檢測出的用藥人群進(jìn)行藥物療效的比較分析。橋接試驗評價(jià)指標應依據相關(guān)藥物臨床試驗的評價(jià)終點(diǎn)確定，藥效學(xué)相關(guān)的主要評價(jià)指標、次要評價(jià)指標以及臨床獲益統計分析方法應與藥物臨床試驗中的指標和統計分析方法保持一致。
某些情況下，藥物臨床試驗的樣本因為客觀(guān)原因不能全部獲得，如藥物臨床試驗樣本未保留、缺少知情同意、樣本量不夠、樣本質(zhì)量低等原因，橋接試驗應考慮此部分病例療效數據缺失對產(chǎn)品評價(jià)產(chǎn)生的影響，應采用合理的統計學(xué)模型對缺失數據進(jìn)行分析，如缺失的數據是隨機缺失還是非隨機缺失以及缺失數據與臨床結局是否存在傾向性關(guān)系等，同時(shí)對缺失數據進(jìn)行合理的插補。如藥物臨床試驗采用富集方式入組病例，橋接試驗中針對申報產(chǎn)品檢測結果為陽(yáng)性、原研伴隨診斷試劑或CTA檢測結果為陰性的病例缺少藥效學(xué)數據，應對此部分病例進(jìn)行敏感性分析。
藥物療效分析的結果應表明申報產(chǎn)品選擇人群與原研伴隨診斷試劑或CTA所選擇的人群在藥物療效上不存在顯著(zhù)差異。
2.7偏倚的控制
橋接試驗在研究過(guò)程中應嚴格控制偏倚，病例樣本類(lèi)型、樣本量、保存條件應滿(mǎn)足申報產(chǎn)品要求，臨床試驗應嚴格按照申報產(chǎn)品及原研伴隨診斷試劑（如涉及）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。如納入了非藥物臨床試驗的病例，則該部分病例的入組標準應與藥物臨床試驗保持一致。申報產(chǎn)品的檢測應滿(mǎn)足盲法的原則。
3.已上市抗腫瘤藥物療效的觀(guān)察性研究
對于相關(guān)抗腫瘤藥物和原研伴隨診斷試劑已經(jīng)上市但尚未廣泛應用、檢測原理、操作過(guò)程及結果判讀較為復雜的產(chǎn)品，建議按照橋接試驗路徑。如橋接試驗不可行，亦可在完成臨床檢測性能研究的基礎上，在不少于3家臨床試驗機構進(jìn)行已上市抗腫瘤藥物療效的觀(guān)察性研究，證明其臨床意義。該臨床試驗過(guò)程中申報產(chǎn)品的檢測結果不能影響受試者正常的診療流程。
3.1 臨床試驗設計
申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑具有相同的臨床預期用途，臨床試驗中以原研伴隨診斷試劑的預期人群為入組人群，采用申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑同時(shí)檢測入組人群的人體樣本，以原研伴隨診斷試劑檢測結果為患者使用抗腫瘤藥物提供指導，同時(shí)對使用該藥物的患者進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)，獲得藥物療效。如既往病例的人口學(xué)特征、疾病基本特征、藥效的評價(jià)指標和評價(jià)方法均滿(mǎn)足臨床試驗方案的要求，亦可入組一定量的既往病例樣本，但應注意盡量避免引入偏倚。療效數據獲得后，應分析原研伴隨診斷試劑入組人群的藥效數據；同時(shí)以申報產(chǎn)品生物標志物檢測狀態(tài)分組，觀(guān)察不同人群的療效。臨床試驗還應考察申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑檢測結果的一致性。此部分臨床試驗設計與平行對照設計存在區別。
3.2 入組人群
臨床試驗入組人群應為原研伴隨診斷試劑適用人群，應明確病例的入選與排除標準，臨床試驗入組的人群應盡量接近申報產(chǎn)品臨床應用真實(shí)情況。
3.3 樣本量
臨床試驗應基于臨床試驗目的及臨床評價(jià)指標選擇合理的統計學(xué)模型計算樣本量，樣本量應同時(shí)滿(mǎn)足評價(jià)申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑選擇人群藥物療效評估的要求。臨床評價(jià)目的包括申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑篩選人群藥效的等效或非劣效，基于此選擇等效性研究或非劣效性研究模型。樣本量的計算應基于主要療效評價(jià)指標如客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）等，入組樣本量最低要求可參考藥物關(guān)鍵臨床試驗入組的病例數量。
基于生物標志物的復雜性，申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的檢測結果會(huì )存在差異，應納入適當的樣本量來(lái)滿(mǎn)足能夠更科學(xué)的評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑選擇用藥人群所表現出的藥效學(xué)差異的要求。
3.4 統計分析
臨床試驗的統計分析主要分為三個(gè)方面：病例人口學(xué)及臨床特征基線(xiàn)分析、申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的一致性分析、藥物療效分析。
3.4.1 病例人口學(xué)及臨床特征分析
臨床試驗統計分析應對入組人群基線(xiàn)臨床特征進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、疾病復發(fā)類(lèi)型、其他疾病相關(guān)信息等。臨床試驗的病例的人口學(xué)及基線(xiàn)臨床特征應與產(chǎn)品臨床應用真實(shí)情況基本一致。
3.4.2一致性分析
一致性分析為申報產(chǎn)品檢測標志物狀態(tài)與原研伴隨診斷試劑檢測標志物狀態(tài)的一致性研究。一致性分析建議采用四格表分析的方法，分別評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及相應的95%置信區間。臨床性能應能夠滿(mǎn)足臨床需求。
3.4.3 藥物療效分析
藥物療效分析是證明申報產(chǎn)品臨床效用的重要證據，如臨床試驗條件允許，可將試驗過(guò)程中受試者分為不同的人群，如依據標志物狀態(tài)劃分申報產(chǎn)品及原研試劑均為陽(yáng)性的人群、申報產(chǎn)品陽(yáng)性而原研試劑陰性的人群、申報產(chǎn)品及原研試劑均為陰性的人群、申報產(chǎn)品陰性而原研試劑陽(yáng)性的人群，所有人群中應明確主要關(guān)注的人群。應分析原研伴隨診斷試劑選擇人群抗腫瘤藥物療效與申報產(chǎn)品篩選人群療效的關(guān)系。評價(jià)指標應依據相關(guān)抗腫瘤藥物的療效指標確定，應設定主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標，按照可接受的臨床評價(jià)指標作為評價(jià)終點(diǎn)，如客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、緩解持續時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）等。針對兩組不同的人群的臨床獲益進(jìn)行統計分析的方法可采用風(fēng)險分析法等，如Cox比例風(fēng)險模型、繪制Kaplan-Meier曲線(xiàn)等。
藥物療效分析的結果應表明申報產(chǎn)品所選擇人群與原研伴隨診斷試劑選擇的人群在藥物療效上不存在顯著(zhù)差異。
3.5 偏倚的控制
臨床試驗在研究過(guò)程中應嚴格控制偏倚，病例樣本類(lèi)型、樣本量、保存條件應滿(mǎn)足考核試劑要求。臨床試驗過(guò)程應明確病例的入組形式（如連續入組等），應嚴格按照病例入排標準進(jìn)行病例入組，任何人為選擇病例而導致的申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的檢測結果符合率過(guò)高或過(guò)低，均會(huì )引起臨床試驗的偏倚。臨床試驗應嚴格按照申報產(chǎn)品及原研伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。臨床試驗過(guò)程應滿(mǎn)足同步盲法的原則。
五、其他
（一）關(guān)于產(chǎn)品預期用途及局限性
隨著(zhù)檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的新檢測技術(shù)應用到伴隨診斷相關(guān)生物標志物的檢測中。在產(chǎn)品申報過(guò)程中，能夠檢測更多的生物標志物/突變位點(diǎn)，以及具有更高分析靈敏度的產(chǎn)品不斷出現。此類(lèi)產(chǎn)品的預期用途的確定應基于產(chǎn)品臨床研究情況。
針對可檢測更多生物標志物/突變位點(diǎn)的產(chǎn)品，其說(shuō)明書(shū)中應明確經(jīng)確認伴隨診斷用途的標志物/突變位點(diǎn)及對應的抗腫瘤藥物，針對其余標志物/突變位點(diǎn)如進(jìn)行了充分的臨床性能研究，且相關(guān)標志物突變狀態(tài)在相關(guān)的指南、專(zhuān)家共識等文獻已明確具有診斷意義，可在說(shuō)明書(shū)中明確該部分人群經(jīng)過(guò)臨床檢測性能研究，但不用于指導相關(guān)抗腫瘤藥物使用。如申報產(chǎn)品為人EGFR基因檢測試劑盒，其申報的基因突變位點(diǎn)包括19號外顯子缺失（19del）、21號外顯子的L858R突變及18號外顯子的G719A、G719C、G719D突變。其臨床試驗在完成所有檢測位點(diǎn)性能確認的基礎上，僅針對19del、L858R兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了伴隨吉非替尼的研究。其說(shuō)明書(shū)中應明確：19del、L858R突變可用于指導吉非替尼的用藥，G719A、G719C、G719D突變僅進(jìn)行了臨床性能確認，不用于指導吉非替尼的用藥。
如申報產(chǎn)品分析靈敏度顯著(zhù)高于原研伴隨診斷試劑，則申報產(chǎn)品應依據其伴隨診斷用途，參考原研伴隨診斷試劑陽(yáng)性判斷值確定合理的用于病例指導用藥的陽(yáng)性判斷值，同時(shí)在伴隨診斷用途的驗證過(guò)程中采用與原研伴隨診斷試劑一致的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行研究，從而證明二者臨床應用的等效性。針對申報產(chǎn)品更高的靈敏度應提供相關(guān)的臨床證據，如申請人未能提供相關(guān)證據，應在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明確，低于產(chǎn)品用于病例指導用藥的陽(yáng)性判斷值的檢測結果不用于用藥指導。
（二）關(guān)于變更
1.已上市伴隨診斷試劑如增加對已批準的同類(lèi)抗腫瘤藥物（如：均為酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物）的伴隨用途，可根據具體情況選擇以上合適的臨床評價(jià)方式提交臨床證據，具體臨床試驗要求及適用情況參考上述章節。
2.當所伴隨的抗腫瘤藥物其適用人群等發(fā)生變化，若涉及伴隨診斷試劑的部分，如陽(yáng)性判斷值的變化等，則伴隨診斷試劑的注冊人應申請變更注冊，以保持與所伴隨的抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)一致。
（三）關(guān)于多基因檢測伴隨診斷試劑
申報產(chǎn)品可能存在一個(gè)產(chǎn)品可檢測多個(gè)基因突變，從而指導多個(gè)抗腫瘤藥物使用的情況。尤其是越來(lái)越多的基于高通量測序技術(shù)的伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)，針對腫瘤多基因檢測產(chǎn)品應明確其所檢測的基因應有相同的臨床預期使用人群，同時(shí)，至少包括有明確伴隨診斷意義的基因及突變位點(diǎn)，并且該類(lèi)基因及位點(diǎn)均應選擇以上合適評價(jià)路徑提供伴隨證據。針對其他基因及突變位點(diǎn)，在臨床評價(jià)過(guò)程中除進(jìn)行臨床性能研究外，還應明確將其納入檢測范圍的依據，此依據包括境外已批準同類(lèi)產(chǎn)品、境內外已開(kāi)展的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開(kāi)發(fā)的臨床試驗、相關(guān)診療指南等。說(shuō)明書(shū)中應明確此類(lèi)位點(diǎn)的檢測不用于伴隨診斷。
六、參考文獻：
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七、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心。