為進(jìn)一步明確呼吸機臨床評價(jià)資料的審評要求，統一審評尺度，2021年11月30日，藥監總局編制形成了《呼吸機同品種臨床評價(jià)注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，并面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

去年開(kāi)始，總局發(fā)布了許多有關(guān)同品種比對臨床評價(jià)方面的注冊審查指導原則，原則的發(fā)布一方面是統一國家局及各省審評尺度，另外一方面，也是對SC實(shí)質(zhì)等同臨床評價(jià)的應用推廣。

呼吸機同品種臨床評價(jià)注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人開(kāi)展呼吸機同品種臨床評價(jià)，同時(shí)為技術(shù)審評部門(mén)審評呼吸機同品種對比臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導原則進(jìn)一步明確呼吸機產(chǎn)品同品種臨床評價(jià)的要求和適用情形。申請人可依據產(chǎn)品的具體特征確定其中內容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特征對臨床評價(jià)資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。若注冊申請人通過(guò)同品種的方式開(kāi)展臨床評價(jià)，在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)可參考通則和本指導原則[1]。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但需提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于治療呼吸機、急救和轉運用呼吸機、高頻振蕩呼吸機等用于生命支持的呼吸機產(chǎn)品，也適用于用于生命支持的無(wú)創(chuàng )呼吸機。

帶有深度學(xué)習參數計算/優(yōu)化或生理閉環(huán)控制功能的呼吸治療產(chǎn)品、高頻噴射呼吸機等不適用于本導則，上述產(chǎn)品可參照本指導原則中適用部分的要求。

二、同品種臨床評價(jià)基本要求

（一）同品種醫療器械的選擇

申請人在選擇同品種醫療器械時(shí)，建議考慮如下方面[2]：

同品種器械宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相似的設備，必要時(shí)可選用多個(gè)同品種器械。技術(shù)特征方面首要考慮通氣模式、基本原理等要素，建議選擇包含相同的通氣模式或原理、通氣波形基本等同的通氣模式的產(chǎn)品進(jìn)行同品種對比；工作原理和作用機理存在較大差異的通氣模式不宜直接對比，如高頻振蕩通氣與常規通氣模式。

申報產(chǎn)品包含多個(gè)型號時(shí)，可選擇一個(gè)或多個(gè)通氣模式、適用人群、功能參數最為全面的型號作為代表型號開(kāi)展臨床評價(jià)，若不能選出代表型號需分別開(kāi)展評價(jià)。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

呼吸機產(chǎn)品的適用范圍通常為預期在專(zhuān)業(yè)醫療機構內部的重癥監護環(huán)境使用或在專(zhuān)業(yè)醫療機構內部進(jìn)行轉運時(shí)使用。用于對成人/小兒/嬰幼兒/新生兒進(jìn)行通氣輔助及呼吸支持。本產(chǎn)品應由經(jīng)過(guò)良好培訓的且獲授權醫務(wù)人員進(jìn)行操作。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議考慮以下內容（包括但不限于）：

1.適應癥

2.適用人群（可依據體重或年齡劃分）

3.使用環(huán)境（醫院、院內轉運等）

4.磁共振兼容性能（如有）。

5.產(chǎn)品包含的臨床功能（如預設體重計算潮氣量、肺順應性估計等）

6.禁忌癥、防范措施和警告

7.高頻振蕩模式還需對比宣稱(chēng)的生理功能。

其中適用人群、適應癥與宣稱(chēng)的生理功能是重點(diǎn)考慮項目。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的控制類(lèi)型（如電控型、氣控型），驅動(dòng)類(lèi)型（如氣動(dòng)型、電動(dòng)型）、通氣類(lèi)型（如無(wú)創(chuàng )通氣、有創(chuàng )通氣等）、氣動(dòng)原理圖等。包含高頻振蕩功能的，需說(shuō)明振蕩原理和相應的生物學(xué)效應及作用機理。

2.結構組成

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結構組成。一般呼吸機結構組成可包括氣路模塊（如渦輪驅動(dòng)或壓縮機供氣、壓力傳感器、流量傳感器等），功能模塊（如二氧化碳模塊、呼吸力學(xué)模塊、血氧模塊），功能附件（如脈搏血氧探頭、食道壓測量組件、CO2傳感器、順磁氧傳感器），供電組件（例如電池、電源適配器、網(wǎng)電源線(xiàn)），電子系統，顯示器，機械機構等，產(chǎn)品還可配有臺車(chē)、支撐臂等機械附件。高頻振蕩呼吸機還需明確實(shí)現振蕩的元器件，振蕩膜片或電磁閥。

4.性能要求

將臨床使用相關(guān)的所有性能參數與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。根據申報產(chǎn)品特點(diǎn)及具體設計特征等，可從以下方面進(jìn)行考慮：

（1）通氣模式

呼吸機產(chǎn)品按照通氣類(lèi)型劃分包括無(wú)創(chuàng )通氣類(lèi)型和有創(chuàng )通氣類(lèi)型等，不同通氣類(lèi)型可以包含多種通氣模式。通氣模式常規包括容量控制通氣、壓力控制通氣、高頻振蕩模式；還可包括一些混合通氣模式或添加呼吸觸發(fā)的通氣模式，常見(jiàn)的有雙水平通氣、同步間歇指令通氣、壓力支持通氣、以容量為目標壓力控制的通氣模式等類(lèi)別。

各通氣類(lèi)型下的通氣模式需分別進(jìn)行對比，通氣模式對比包括其原理，通氣模式的原理圖波形，實(shí)測波形。原理圖波形與實(shí)測波形均需包括流速—時(shí)間波形、壓力—時(shí)間、容量—時(shí)間波形等。實(shí)測波形的對比要求及測試報告模板可參考附錄的相關(guān)要求。

鑒于不同類(lèi)型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應等方面可能存在一定差異，建議選擇原理、通氣波形最為接近的通氣模式產(chǎn)品作為同品種進(jìn)行對比。

（2）控制參數

控制參數一般需考慮如下項目中的適用內容：

一是輸出控制參數，如平臺壓力、潮氣量、呼吸頻率、吸呼比、呼吸末正壓等，一般可由醫生設置、調整。此類(lèi)參數需對比調節范圍、誤差要求及初始默認值；

二是預設的觸發(fā)參數，如支持/輔助通氣中的吸氣、呼吸觸發(fā)功能，需對比觸發(fā)方式（包括原理公式、靈敏度等參數）、觸發(fā)信號類(lèi)型及精度要求、觸發(fā)閾值的設置范圍、默認值和調節步進(jìn)、觸發(fā)的延遲等。

三是漏氣補償的相關(guān)參數（如有），如補償方式（壓力調節、容量調節、氧氣濃度調節）、觸發(fā)方式（包括閾值設定的范圍、靈敏度等參數）、漏氣估計、補償效果和延遲、過(guò)補償、欠補償的評估等。

（3）監測參數

監測參數一般需考慮如下項目中的適用內容：

一是可直接測量顯示的參數，如流量/流速、CO2濃度、血氧水平、食道壓等，一般需對比監測范圍、監測精度；

二是由其他參數計算獲得的參數，如順應性、肺牽張指數、呼吸功、淺快呼吸指數等，一般需對比輸入參數來(lái)源與精度要求、計算原理/公式。

其中，某些監測參數（如食道壓、順應性、肺牽張指數等）可以表征患者呼吸器官狀態(tài)或呼吸障礙情況，并對醫師評估患者自主呼吸功能或調節呼吸機治療參數起到指示或參考作用，此類(lèi)監測參數還需明確其臨床意義及公認性。

（4）報警及其他參數

一般考慮如下參數中適用項目：（1）報警參數的設置范圍、默認值；（2）呼吸系統泄漏量、吸氣閥峰值流速等其他參數。

5.其他

（1）軟件核心功能

呼吸機軟件一般用來(lái)控制呼吸機的運行或反饋患者相關(guān)生理參數，其核心功能包含對各項參數的控制、監測和報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如自動(dòng)流速調節、預設體重計算潮氣量、快速充氧等功能。一般需重點(diǎn)對比與控制參數、臨床功能和具有臨床診斷意義的監測參數相關(guān)的軟件功能的算法原理、輸出原則和輸出形式，必要時(shí)還需考慮對比輸入參數的條件要求（針對原理較新的核心功能）。

（2）使用方法

對比使用方法，重點(diǎn)關(guān)注特殊功能應用。

（3）禁忌癥、防范措施和警告

使用方法、禁忌癥、防范措施和警告等內容，主要考慮參考同品種等已批準產(chǎn)品進(jìn)行規范描述，如存在差異的應當分析說(shuō)明原因。

（三）差異部分安全有效性分析與證據舉例

呼吸機產(chǎn)品可能存在不同通氣模式、適用人群等要素的組合，通氣波形是機械通氣輸出的關(guān)鍵因素，不同類(lèi)型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應等方面可能存在較大差異，而不同人群（如成人與新生兒之間），潮氣量、壓力值的設置原則存在很大差異，且新生兒人群對于壓力/潮氣量的峰值要求更為嚴格，呼吸機的安全有效性一般通過(guò)相同適用人群下波形對比等同予以確認。在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，可考慮選取多個(gè)已上市產(chǎn)品作為同品種，最大程度覆蓋申報產(chǎn)品的技術(shù)特征。以下列常見(jiàn)的差異類(lèi)型為例，說(shuō)明可供參考的安全有效證據。

1.可采用臺架測試可論證差異部分安全有效性的情形

當申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品存在如下差異時(shí)，一般可考慮通過(guò)臺架測試（含體模試驗）等方式證明差異部分的安全有效性。

（1）氣動(dòng)原理圖、氣路設計存在差異的，需考慮分析論證氣動(dòng)原理圖的等同性，或提供申報產(chǎn)品氣動(dòng)原理的計算機/數學(xué)模型結果論證設計的合理性。

（2）氣體驅動(dòng)類(lèi)型（如高壓氣體驅動(dòng)與內部渦輪或者壓縮機驅動(dòng)）的差別需提供申報產(chǎn)品氣流穩定性測試，輸出壓力范圍對比等論證安全有效性。

（3）報警參數的差異一般可結合臨床指南、專(zhuān)家共識、臨床文獻等方式說(shuō)明其設置的安全有效性。

（4）參數名稱(chēng)存在差異，但其類(lèi)型、定義和計算原理相同（如窒息通氣時(shí)間和吸氣時(shí)間）或者兩參數間為學(xué)術(shù)界公認的等同變體（如吸氣暫停和吸氣流速），可提供相關(guān)說(shuō)明論證安全有效性（如解釋說(shuō)明和計算公式）。

（5）參數定義存在差異，但申報產(chǎn)品參數由同品種產(chǎn)品的某些參數計算而來(lái)，且已有臨床應用中采用相關(guān)參數進(jìn)行呼吸機的控制和報警（如時(shí)間常數由阻力和順應性計算而來(lái)） 或者參數計算公式為公認且得到已有臨床實(shí)踐認可 （如肺過(guò)度膨脹系數、肺牽張指數Stress Index等），可提交相關(guān)參數用于呼吸機控制的合法獲得臨床文獻數據論證其安全有效性。

2.需考慮動(dòng)物試驗和/或自身臨床數據的情形

通氣波形可以反映機械通氣過(guò)程中壓力、流速等關(guān)鍵參數的連續變化，通氣波形對于機械通氣輸出的評估至關(guān)重要。因此，各通氣模式的波形對比后和適用范圍的等同性需重點(diǎn)關(guān)注，若不能認定為等同的，需針對差異部分考慮提供動(dòng)物實(shí)驗數據，必要時(shí)還需考慮提供申報產(chǎn)品自身臨床數據。

（四）同品種臨床數據總結

同品種產(chǎn)品在臨床應用時(shí)產(chǎn)生的安全有效性數據，可以為申報產(chǎn)品提供臨床證據。宜結合產(chǎn)品技術(shù)成熟度、風(fēng)險程度、同類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險受益的確定與否等條件，綜合考慮提供同品種產(chǎn)品上市前和/或上市后臨床數據。風(fēng)險較高或風(fēng)險受益不完全確定的功能、應用，需要結合更加廣泛、全面、充分的臨床數據評價(jià)其安全、有效性。

常見(jiàn)的同品種產(chǎn)品臨床數據包括但不限于以下幾種：

（1）不良事件；

（2）臨床試驗數據；

（3）臨床文獻的數據；

（4）臨床經(jīng)驗數據；

（5）臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施。

目前臨床上對于呼吸機的不良事件已有一定認識，不良事件與并發(fā)癥一般以排痰困難、氣壓傷、感染、死亡等較為常見(jiàn)。對于技術(shù)較為成熟，臨床應用廣泛、風(fēng)險受益認知較為充分的產(chǎn)品/功能，需提交同品種產(chǎn)品上市后的不良事件及與臨床相關(guān)的糾正措施數據。對于技術(shù)特征相對較新、同類(lèi)產(chǎn)品臨床應用較少、風(fēng)險受益認知尚不充分的產(chǎn)品/功能，還需依據具體情況，提交同品種產(chǎn)品的臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據。

文獻數據和臨床經(jīng)驗數據等的檢索、各數據集的整理、分析等，參照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。

不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數據可整機進(jìn)行評價(jià)。其他數據，針對具體評價(jià)目的收集的數據，需按評價(jià)目的不同，分別進(jìn)行分析。同品種數據僅需對于本次申報相關(guān)的部分進(jìn)行收集，無(wú)關(guān)部分可注明。