引言：醫療器械主文檔制度在醫療器械CE認證及其它國家應用較為普遍，我國也在逐步嘗試推廣使用。感謝藥監總局審評老師有關(guān)醫療器械主文檔制度的前瞻性分享，在此，借花獻佛，送給大家。

繼對醫療器械主文檔登記制度進(jìn)行初探后，按照國家局要求，中心主文檔項目組繼續深入了解境內外企業(yè)對醫療器械主文檔登記制度的需求及境外發(fā)達國家和地區主文檔制度的發(fā)展趨勢，預測我國醫療器械主文檔登記制度建立對行業(yè)發(fā)展和監管的影響，從不同角度對我國建立醫療器械主文檔登記制度的相關(guān)受益和風(fēng)險進(jìn)行了分析和評估。
　　一、醫療器械主文檔登記制度建立對于行業(yè)發(fā)展的意義
　　我中心分別通過(guò)中國生物材料學(xué)會(huì )和中國生物醫學(xué)工程學(xué)會(huì )，向有代表性的醫療器械生產(chǎn)、研發(fā)企業(yè)及供應商，以及相關(guān)專(zhuān)家學(xué)者征求了對主文檔登記制度行業(yè)需求和預期利弊的意見(jiàn)。收集到的反饋意見(jiàn)極大地肯定了主文檔對于醫療器械行業(yè)發(fā)展的積極作用，充分反映了業(yè)界對于建立該項制度的期盼。下面以醫療器械原材料主文檔的作用為例，結合反饋意見(jiàn)，對實(shí)施該制度后我國醫療器械行業(yè)發(fā)展將獲得的受益進(jìn)行分析：
　?。ㄒ唬┩ㄟ^(guò)醫療器械主文檔制度引導醫療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料
　　對于醫療器械尤其是無(wú)源醫療器械來(lái)說(shuō)，原材料的質(zhì)量是保證終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。由于社會(huì )分工的程度不斷提高，很少有企業(yè)從原材料的制造到終產(chǎn)品的生產(chǎn)全部包攬。如果企業(yè)自行制造原材料，需要在原材料的研發(fā)、生產(chǎn)、驗證和評價(jià)方面投入大量工作，從而使得醫療器械成本激增導致市場(chǎng)競爭力的降低，因此目前絕大部分醫療器械企業(yè)原材料均為外購。但是，大的醫用原材料供應商可能會(huì )因為技術(shù)秘密等原因，一般不愿配合規模較小的醫療器械生產(chǎn)企業(yè)提供相關(guān)資料，從而造成合作不暢，而主文檔制度因為保護了技術(shù)秘密，所以可以解決這個(gè)問(wèn)題，從而消除初創(chuàng )型、小微醫療器械生產(chǎn)企業(yè)與大的原材料供應商之間的“隔閡”，使之較為順暢便利地采購到質(zhì)量可靠的醫用原材料，提高我國醫療器械的安全有效性和市場(chǎng)競爭力。
　?。ǘ┩ㄟ^(guò)主文檔制度進(jìn)一步促進(jìn)醫用原材料行業(yè)的發(fā)展
　　目前醫用原材料尤其是高附加值器械的原材料供應商主要為境外企業(yè)。事實(shí)上，我國科研院所實(shí)驗室中做出堪比甚至優(yōu)于境外大公司的材料并不鮮見(jiàn)，但是真正所面臨的難題是產(chǎn)業(yè)化。造成此種局面的原因，一方面是由于國內的材料從實(shí)驗室研究到產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一步——質(zhì)量管理體系控制能力尚待提高，另一方面也是因為即使制造出質(zhì)量過(guò)硬的原材料，也并不能迅速獲得廣泛認可，即無(wú)法給予潛在采購者以足夠信心，從而保證企業(yè)可持續發(fā)展所必需的銷(xiāo)量規模。而主文檔制度的建立，恰恰在這兩點(diǎn)上都可以給原材料供應商以支持：一方面，通過(guò)注冊申報，對于主文檔的審評也延伸到原材料供應商的設計開(kāi)發(fā)和質(zhì)量管理體系，這從一定程度上可以促進(jìn)原材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步提高質(zhì)量控制和管理能力；另一方面，主文檔制度的建立為國產(chǎn)原材料的可信度也可以提供一個(gè)展現的平臺，讓更多的醫療器械生產(chǎn)企業(yè)認識到國產(chǎn)原材料的可用性和可靠性，從而為國產(chǎn)原材料企業(yè)的發(fā)展提供營(yíng)養充足的土壤，提高其與境外原材料供應商競爭的可能性。
　?。ㄈ┲魑臋n登記制度為醫療器械企業(yè)帶來(lái)便利
　　主文檔制度建立后，由于存在多個(gè)醫療器械申請人在不同產(chǎn)品上采用一份主文檔的情況，因此既可以避免企業(yè)的重復工作，也可以簡(jiǎn)化器械的注冊申報，減輕企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)注冊的負擔。尤其是對于在已建立主文檔制度的國家和地區登記過(guò)或引用過(guò)主文檔的企業(yè)，可以做到在不同國家注冊申報工作間的無(wú)縫銜接。
　　此外，主文檔制度還可以幫助醫療器械注冊人識別主文檔內容的更改，如外購原材料或外包工藝參數的變化，并評估這些變化對醫療器械的影響，以確定在質(zhì)量體系和注冊申報上是否采取相應措施。這將提高醫療器械注冊人對醫療器械的風(fēng)險把控能力。相反，在沒(méi)有主文檔制度的情況下，醫療器械注冊人往往會(huì )因為未在這些變化的監控上投入應有的關(guān)注，或缺乏有效的制約措施，而使得供應商或外包商忽視對醫療器械注冊人告知義務(wù)的履行，從而增加醫療器械的風(fēng)險。
　　二、醫療器械主文檔登記制度建立對我國醫療器械監管體系發(fā)展的意義
　?。ㄒ唬┠軌蚪鉀Q醫療器械注冊申報過(guò)程中的實(shí)際問(wèn)題
　　目前，在實(shí)際審評中有遇到申請人因供應商不配合而在注冊申報過(guò)程中無(wú)法提交注冊申報資料的情況。解決的出路主要有三種：一是申請人退而求其次采用其他資料間接進(jìn)行證明，比如醫療器械生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法從原材料供應商獲得來(lái)自的原材料的配方、添加劑或制備工藝信息，僅能采用化學(xué)分析手段獲知相關(guān)信息以評價(jià)其安全性，但任何化學(xué)分析方法都具有局限性，這種缺乏背景信息的化學(xué)分析終將無(wú)法做到對風(fēng)險的最大掌控；二是在注冊過(guò)程中不得已更換供應商，而這往往面臨著(zhù)醫療器械的重新評價(jià)，甚至導致產(chǎn)品的不予注冊、終止審查或自行撤銷(xiāo)；三是采取非正式的形式由供應商直接將資料提交給審評機構，此種方式由于無(wú)既定程序，個(gè)案需提交中心進(jìn)行研究討論，因此既影響工作效率，也無(wú)法推廣應用，且不利于注冊過(guò)程的規范化。主文檔的需求不僅在無(wú)源植入產(chǎn)品中存在，而且在非植入器械、有源設備和體外診斷試劑中都普遍存在。因此，醫療器械主文檔制度的建立可以解決醫療器械注冊申報過(guò)程中的實(shí)際問(wèn)題，使之規范化、便捷化。
　?。ǘ┠軌蛱岣邔徳u審批效率，避免重復審評
　　建立主文檔制度后，當多個(gè)申請人在不同產(chǎn)品上采用相同材料或工藝時(shí)，所引用的可能是同一份主文檔資料。當該主文檔第一次被引用并關(guān)聯(lián)審評后，將會(huì )在系統中有所標記。后續不同的審評員在審評引用該主文檔的產(chǎn)品時(shí)則會(huì )考慮其已經(jīng)審評的因素。當然基于審評員對審評項目主體責任的落實(shí)，后續審評員仍然可以對主文檔資料再次審評，但由于經(jīng)過(guò)前次審評，主文檔的質(zhì)量已得到提升，這將極大提高審評效率。
　?。ㄈ┠軌驈脑搭^抓起，提高對醫療器械風(fēng)險把控程度
　　醫療器械技術(shù)審評需要對醫療器械安全性和有效性的研究及其結果進(jìn)行系統評價(jià)，確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。主文檔內容可能涉及醫療器械的原材料、添加劑、部件、工藝的關(guān)鍵信息或與之相關(guān)的非臨床或臨床研究數據，對于系統評價(jià)產(chǎn)品尤其是高風(fēng)險、復雜產(chǎn)品的風(fēng)險受益比具有極其重要的作用?；趯︶t療器械全生命周期的監管原則，風(fēng)險越早發(fā)現則越有利；充分的上市前評價(jià)可為上市后持續有效的監管提供有力保障。主文檔制度從醫療器械源頭進(jìn)行把控，提高了技術(shù)審評的精準度，從而進(jìn)一步確保評價(jià)產(chǎn)品安全有效的全面性、合理性和充分性。
　?。ㄋ模┠軌虼龠M(jìn)醫療器械監管科學(xué)的發(fā)展
　　醫療器械監管科學(xué)旨在開(kāi)發(fā)新的工具、標準和方法來(lái)進(jìn)一步評價(jià)醫療器械的安全、有效、質(zhì)量和性能，為監管解決前沿性、交叉性、適應性和靈活性問(wèn)題。主文檔制度作為監管科學(xué)涉及的一種新工具和方法，為醫療器械主要原材料、添加劑、關(guān)鍵元器件、特殊生產(chǎn)過(guò)程等極大影響醫療器械終產(chǎn)品質(zhì)量和性能的重要因素建立獨特的信息通道，也為今后建立相關(guān)數據庫，以及進(jìn)一步搭建應用更為廣泛的大數據平臺奠定基礎，更將對于醫療器械監管科學(xué)資源的集約化利用，以及核心生物材料、關(guān)鍵共性技術(shù)相關(guān)的監管科學(xué)發(fā)展具有極其重要的戰略意義。
　　三、醫療器械主文檔登記制度建立對我國國際化進(jìn)程的意義
　?。ㄒ唬┽t療器械主文檔登記制度符合國際通行做法和發(fā)展趨勢
　　美國FDA從1997年起建立了專(zhuān)門(mén)用于醫療器械的主文檔制度，相關(guān)指導性文件從發(fā)布至今基本沒(méi)有變化，該制度的實(shí)施和應用情況保持平穩。日本厚生省從2000年起建立了醫療器械原材料主文檔制度，后與藥品主文檔制度合并，最近的變化趨勢是擴大了所應用的醫療器械原材料范圍，以鼓勵企業(yè)充分利用該制度。歐盟EMEA針對藥品建立了主文檔制度，雖然對于醫療器械主文檔沒(méi)有相應規定，但在醫療器械的審評中也有類(lèi)似做法。從以上發(fā)達國家和地區的監管經(jīng)驗來(lái)看，采用主文檔的方式輔助醫療器械的注冊管理，是一種普遍的做法。
　?。ǘ┲魑臋n登記制度順應我國經(jīng)濟全球化潮流
　　全球化是當今國際經(jīng)濟發(fā)展的基本趨勢，我國的國際貿易和國際合作目前也達到前所未有的規模，今后也必將更深入、更廣泛地參與國際分工、國際競爭和國際交換。對我國來(lái)說(shuō)，想要進(jìn)一步融入經(jīng)濟全球化進(jìn)程，那么重視貿易規則，尊重知識產(chǎn)權，保護商業(yè)秘密就是非常重要的一環(huán)。例如我國同美國于2020年1月15日簽訂的《中美經(jīng)濟貿易協(xié)議》第一章第三節“關(guān)于藥品的相關(guān)知識產(chǎn)權”中就明確提出“為促進(jìn)中美雙方在醫藥領(lǐng)域的創(chuàng )新與合作，更好滿(mǎn)足患者需要，雙方應為藥品相關(guān)知識產(chǎn)權，包括專(zhuān)利以及為滿(mǎn)足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗數據或其他數據，提供有效保護和執法”，而主文檔制度正是為這些未經(jīng)披露的試驗數據或其他數據提供了有效保護，這充分顯示了該項制度的建立在我國經(jīng)濟全球化進(jìn)程中將要起到的重要作用。
　　四、醫療器械主文檔登記制度實(shí)施的風(fēng)險分析
　　任何新的制度的實(shí)施都可能面臨風(fēng)險。通過(guò)向兩學(xué)會(huì )征求意見(jiàn)，也征集到相關(guān)企業(yè)和專(zhuān)家對該制度實(shí)施后的一些擔心，下面對其逐一進(jìn)行分析論述：
　?。ㄒ唬┲魑臋n制度是否會(huì )影響醫療器械監管范圍和責任主體
　　醫療器械主文檔登記制度并非行政許可事項，僅是醫療器械注冊管理中的一項措施，是一種提交資料的方式改變。根據《醫療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）第六條規定：醫療器械注冊人、備案人以自己名義把產(chǎn)品推向市場(chǎng)，對產(chǎn)品負法律責任。醫療器械主文檔登記制度的實(shí)施將不會(huì )改變此項規定，擬上市的醫療器械終產(chǎn)品的安全性、有效性，仍然由醫療器械注冊人負責。因此，醫療器械監管對象仍然是醫療器械注冊人，而不是主文檔所有者。關(guān)于責任主體，為避免引起誤會(huì )，我們會(huì )在擬發(fā)布的主文檔制度相關(guān)公告中進(jìn)一步進(jìn)行明確。
　　關(guān)于醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系核查是否涉及主文檔所有者的問(wèn)題，雖然美國FDA在其醫療器械主文檔指導原則中提及可能會(huì )到主文檔所有者進(jìn)行GMP核查，但實(shí)際上這種核查開(kāi)展與否同主文檔制度建立與否并不相關(guān)。因為醫療器械的質(zhì)量管理體系必然將外購原材料、外購部件、外包服務(wù)等均納入管理。體系核查是檢查為保證產(chǎn)品滿(mǎn)足要求而在體系中形成的管理過(guò)程是否全面、合理、規范，體系運行是否有效。因此，是否有必要對供應商進(jìn)行延伸核查是基于醫療器械體系對該供應商體系的依賴(lài)程度，而與該供應商是否成為主文檔所有者沒(méi)有直接關(guān)系。
　?。ǘ┲魑臋n制度是否導致醫療器械申請人降低風(fēng)險把控能力和減輕責任
　　醫療器械申請人不能以不了解主文檔內容為由推脫主體責任，但可以依據與主文檔所有人之間的合同進(jìn)行追責。雖然由于保密原因，主文檔所有者可以不向醫療器械申請人透露技術(shù)細節，但由于醫療器械申請人仍以責任主體的角色管理自己的供應商，因此將會(huì )采用對供應商或外包服務(wù)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計、設置入廠(chǎng)標準和檢驗等方式保證供應品或外包服務(wù)質(zhì)量的穩定，從而保證醫療器械質(zhì)量的穩定，并不會(huì )因為主文檔制度的實(shí)施而放松對產(chǎn)品質(zhì)量的控制。
　?。ㄈ┲魑臋n制度是否會(huì )導致供應商推卸本該承擔的責任
　　有企業(yè)提出，該制度建立后可能會(huì )造成某些供應商聲稱(chēng)已在系統登記了主文檔而推卸其本應履行的責任（如提供醫療器械申報資料中明確要求提交的資料），從而導致延長(cháng)醫療器械注冊申請人注冊時(shí)間。但是，主文檔制度是為保護技術(shù)秘密而制定，如果資料內容不包含技術(shù)秘密則不符合主文檔登記的要求。因此對于不屬于技術(shù)秘密的資料，醫療器械申請人仍可以向供應商要求索取，并不存在供應商聲稱(chēng)已在系統登記了主文檔而推卸其本應履行的責任問(wèn)題。
　?。ㄋ模┲魑臋n制度是否會(huì )增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險
　　主文檔資料實(shí)質(zhì)上屬于醫療器械注冊申報資料的一部分，只不過(guò)這部分由主文檔所有者直接提交，而不是由醫療器械申請人提交。因此，對于醫療器械注冊申報資料的保密原則、保密措施等均適用于主文檔資料，所以并不會(huì )由于實(shí)施了主文檔制度而增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險。反之，如果沒(méi)有主文檔制度，供應商又不愿意將資料通過(guò)醫療器械申請人提交，而是采取諸如直接提交給審評機構等非正式方式提交資料，則技術(shù)秘密泄露的風(fēng)險反而更高。
　?。ㄎ澹┲魑臋n制度是否會(huì )助長(cháng)原材料供應商形成壟斷
　　有企業(yè)提出，主文檔制度可能會(huì )造成某些技術(shù)長(cháng)期僅掌握在極少數企業(yè)的手中不對外公開(kāi)，可能會(huì )抑制行業(yè)整體發(fā)展，如果體現在價(jià)格壟斷上，可能會(huì )對降低國民的用械成本形成阻礙，特別是對于境內和境外先進(jìn)水平差距較大的技術(shù)（如人工關(guān)節用陶瓷球頭、高交聯(lián)超高分子量聚乙烯XLPE以及脊柱融合器用聚醚醚酮PEEK等）。事實(shí)上，關(guān)于醫用原材料被大公司壟斷的情況早在主文檔制度出現之前就已存在，是由于社會(huì )分工、規模效應和技術(shù)壁壘等因素形成的，并不會(huì )因為建立或不建立主文檔制度而助長(cháng)或打破壟斷。相反，由于主文檔制度建立了一個(gè)相對平等、開(kāi)放的平臺，其實(shí)是更加有利于公司間的公平競爭。
　?。┲魑臋n制度是否會(huì )增加注冊申報的不確定性
　　有企業(yè)提出，該制度的實(shí)施可能會(huì )因為醫療器械申請人無(wú)法在申報前獲知審評對主文檔的認可程度，也不能自行評估這類(lèi)文檔的充分性，從而對申請人的注冊申請帶來(lái)不利影響；另外，很多原材料和配件供應商可能缺乏熟悉醫療器械法規的相關(guān)人員，因此會(huì )造成申報資料時(shí)間延長(cháng)，影響醫療器械注冊申請人注冊進(jìn)度。其實(shí)，主文檔是注冊申報資料的一部分，注冊申報的不確定性并不是主文檔這種形式帶來(lái)的，而是主文檔內容包含的研究工作的充分性、合理性、規范性所決定的。對于涉及外購原材料或配件的專(zhuān)業(yè)知識，供應商顯然會(huì )比醫療器械注冊人有更深入的理解和認識，因此由供應商直接提交資料反而更有技術(shù)優(yōu)勢。
　　五、總結
　　綜上所述，主文檔登記制度雖然僅僅是一種提交注冊申報資料方式的改變或補充，但其對我國醫療器械行業(yè)及監管體系的發(fā)展影響深遠。首先，該制度的建立符合我國醫療器械行業(yè)發(fā)展需要，能夠引導我國醫療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料，促進(jìn)國產(chǎn)醫用原材料的發(fā)展，為醫療器械企業(yè)帶來(lái)便利，減少負擔；其次，該制度的采用符合我國醫療器械監管體系發(fā)展的需要，能夠解決注冊申報過(guò)程中的實(shí)際問(wèn)題，提高審評效率、審評質(zhì)量和對醫療器械風(fēng)險把控程度，促進(jìn)醫療器械監管科學(xué)的發(fā)展；而且，該制度的引入符合我國國際化進(jìn)程的需要，符合國際通行做法和發(fā)展趨勢，順應我國經(jīng)濟全球化潮流；同時(shí)該制度的實(shí)施并不會(huì )影響目前我國醫療器械監管的范圍和責任主體，引發(fā)額外風(fēng)險的概率較低。因此，建立醫療器械主文檔制度對于我國醫療器械行業(yè)發(fā)展和監管體系發(fā)展均是受益大于風(fēng)險，且具有重要的意義和遠期價(jià)值。