引言：有關(guān)醫療器械臨床試驗前是否需要做動(dòng)物試驗這個(gè)問(wèn)題，法規對這方面的描述相對不是那么具體，另外醫療器械的快速發(fā)展也是遠超現有法規規定范疇。本文帶您一起探討相關(guān)事項。

如何判斷醫療器械臨床試驗前是否需要做動(dòng)物實(shí)驗？

一、關(guān)于醫療器械臨床試驗前的動(dòng)物實(shí)驗的相關(guān)法規

2016年6月1日《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》中第七條規定：臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設計（結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗、動(dòng)物試驗以及風(fēng)險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗。雖然提出了動(dòng)物實(shí)驗要求，并未規定哪些產(chǎn)品需要開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗。

2019年4月18日，國家藥品監督管理局組織制定了《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分：決策原則》。這是開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗判定路徑依據，具有里程碑的意義。這是國家藥監部門(mén)首次發(fā)布關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗的官方文件，結束了醫療器械動(dòng)物實(shí)驗長(cháng)期無(wú)規可循的局面。

二、醫療器械臨床試驗前醫療器械動(dòng)物實(shí)驗決策原則

1、動(dòng)物福利倫理原則

開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗前，我們應遵循動(dòng)物福利倫理原則：“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）” 原則。若有經(jīng)過(guò)確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動(dòng)物實(shí)驗。

2、風(fēng)險管理原則

實(shí)驗室研究或動(dòng)物實(shí)驗等均是驗證風(fēng)險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過(guò)前期研究（如實(shí)驗室研究等）對已識別風(fēng)險的控制措施有效性進(jìn)行驗證，只有在實(shí)驗室研究不足時(shí)，才考慮通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗開(kāi)展進(jìn)一步驗證。動(dòng)物實(shí)驗資料可作為風(fēng)險/受益分析時(shí)的支持性資料。

3、有指導原則，以指導原則為準。

三、明確需要開(kāi)展醫療器械臨床試驗前動(dòng)物實(shí)驗的產(chǎn)品有哪些？

1、可吸收生物疝修補補片?

可吸收生物疝修補補片用于修復腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類(lèi)似細胞外基質(zhì)的微觀(guān)結構。產(chǎn)品植入人體后，宿主細胞在材料中生長(cháng)，最終重塑出的腹壁組織對缺損進(jìn)行修補。?

該類(lèi)產(chǎn)品最主要的風(fēng)險之一在于疝或腹壁缺損的復發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復發(fā)的風(fēng)險。對于該類(lèi)產(chǎn)品，僅僅依靠常規的實(shí)驗室研究并不能驗證疝復發(fā)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動(dòng)物實(shí)驗數據驗證組織重建效果。

2、體外除顫產(chǎn)品?

體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預期使用環(huán)境下進(jìn)行體外電復律治療。?

對于該類(lèi)產(chǎn)品，常規的實(shí)驗室研究并不能驗證體外電復律技術(shù)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動(dòng)物開(kāi)展實(shí)驗獲得除顫研究數據進(jìn)行驗證。

3、超聲軟組織切割止血系統

超聲軟組織切割止血系統用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過(guò)摩擦產(chǎn)生的熱量導致組織凝固后被切開(kāi)、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

該產(chǎn)品主要風(fēng)險包括產(chǎn)品設計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實(shí)驗室研究無(wú)法充分驗證這些風(fēng)險的控制措施是否有效,需要通過(guò)急性動(dòng)物實(shí)驗觀(guān)察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過(guò)慢性動(dòng)物實(shí)驗觀(guān)察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進(jìn)而驗證風(fēng)險控制措施的有效性。

4、植入式心臟起搏器

植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險植入器械，開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗可以為產(chǎn)品設計定型提供相應的證據支持。若同一申請人在前代產(chǎn)品基礎上進(jìn)行植入式心臟起搏器的改進(jìn)或更新，對于前代產(chǎn)品已驗證的內容無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗，必要時(shí)申請人僅針對改進(jìn)或更新部分開(kāi)展相應的動(dòng)物實(shí)驗。

5、藥物洗脫支架

盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長(cháng)的臨床應用歷史，但在器械中應用與其單獨作為藥品應用時(shí)具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會(huì )遠遠高于藥品系統使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗開(kāi)展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數據等。對于兩個(gè)含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應用時(shí)同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗研究結合已有的文獻數據資料來(lái)確認藥物劑量密度及安全范圍。

6、骨內固定用可降解金屬螺釘

骨內固定用可降解金屬螺釘，該類(lèi)產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

該類(lèi)產(chǎn)品主要風(fēng)險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內固定過(guò)早失效，以及降解產(chǎn)物對機體組織和器官帶來(lái)的安全性問(wèn)題等。對于該類(lèi)產(chǎn)品，僅僅依靠常規的實(shí)驗室研究并不能驗證失效風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，需要通過(guò)適宜的動(dòng)物模型的相應部位制備骨折或骨缺損模型，評價(jià)可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動(dòng)物體內的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價(jià)、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評價(jià)、周?chē)墙M織分析等。

7、吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。用于實(shí)質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類(lèi)產(chǎn)品，因常規的實(shí)驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗。

8、可吸收外科防粘連產(chǎn)品

對于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應實(shí)現產(chǎn)品預期的防粘連功能。該功能宜在適當的活體動(dòng)物模型上進(jìn)行研究。動(dòng)物實(shí)驗中宜盡可能地體現手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類(lèi)型、粘連的評價(jià)方式，以及擬在臨床應用時(shí)的產(chǎn)品使用方法，并觀(guān)察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗也可以更好地為臨床研究方案設計提供參考。

四、可能開(kāi)展醫療器械臨床試驗前動(dòng)物實(shí)驗的產(chǎn)品：