引言：2020年3月10日，藥監總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南的通告》，幫助醫療器械企業(yè)可以更好的建立企業(yè)醫療器械質(zhì)量管理體系；更加豐富了往常按照ISO13485認證標準要求構建的體系更加符合我國法規要求。

醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南 

一、目的和依據

為加強醫療器械產(chǎn)品注冊工作的監督和指導，進(jìn)一步提高醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作質(zhì)量，根據《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其附錄，制定本指南。

二、適用范圍

本指南適用于醫療器械監管部門(mén)對第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查。

三、基本原則

（一）應當在遵循《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其附錄的前提下使用本指南。

（二）醫療器械注冊申請人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人），應當建立與產(chǎn)品實(shí)現過(guò)程相適應的質(zhì)量管理體系，確保其在醫療器械全生命周期管理過(guò)程中有效運行，保證設計開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)等過(guò)程數據真實(shí)可靠、完整、可追溯，并與注冊時(shí)提交的全部注冊申報資料一致。

（三）應當結合注冊申報資料，重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的設計開(kāi)發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等內容，以及真實(shí)性核查要求。

（四）核查結論按照《境內第三類(lèi)醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》的要求，分為通過(guò)核查、未通過(guò)核查、整改后通過(guò)核查、整改后未通過(guò)核查4種情形。

四、重點(diǎn)核查內容

（一）機構與人員

應當配備與產(chǎn)品要求相適應的醫療器械設計研發(fā)人員，人員應當具有與所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品相適宜的專(zhuān)業(yè)知識、工作技能。

（二）廠(chǎng)房、設施、設備

1.產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)應當在適宜的廠(chǎng)房與設施進(jìn)行，用于檢驗和臨床試驗樣品生產(chǎn)的廠(chǎng)房與設施，應當滿(mǎn)足研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

2.應當配備與申報注冊產(chǎn)品相適應的場(chǎng)所、設備和儀器，包括用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的生產(chǎn)和檢測設備，設備能力應當能滿(mǎn)足樣品試制要求。

3.申報注冊質(zhì)量管理體系核查的生產(chǎn)地址應當保留用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的廠(chǎng)房與設施，并滿(mǎn)足試制量、型號規格的要求。

（三）文件管理

1.設計和開(kāi)發(fā)原始資料應當納入文件管理。申請人應當保留產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)或技術(shù)轉讓后驗證的研究數據，確保數據的真實(shí)性、完整性和可追溯性；除直接輸出的試驗數據外，還應當保留設計開(kāi)發(fā)過(guò)程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設備使用記錄、稱(chēng)量記錄、配制記錄等，確保設計和開(kāi)發(fā)過(guò)程的可追溯性。

2.對于委托生產(chǎn)樣品的情形，申請人應當確保受托方的文件符合委托方質(zhì)量管理體系相關(guān)要求，并有效控制，包括移交的相關(guān)研發(fā)資料和技術(shù)文件。

（四）設計和開(kāi)發(fā)

醫療器械設計和開(kāi)發(fā)文檔應當源于設計開(kāi)發(fā)評審、驗證、確認和設計轉換活動(dòng)的相關(guān)文件，包含設計開(kāi)發(fā)程序、開(kāi)發(fā)計劃及建立的記錄，應當保證對歷次設計開(kāi)發(fā)最終輸出過(guò)程及其相關(guān)活動(dòng)的可追溯性。

1.設計和開(kāi)發(fā)輸入一般應當包括法律法規、國家標準、行業(yè)標準、國內外指南文件、參考物質(zhì)、標準品或同類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)指標、產(chǎn)品風(fēng)險等，同時(shí)輸入應當包含明確的適用范圍。

2.設計和開(kāi)發(fā)輸出應當符合用戶(hù)需求和產(chǎn)品設計需求，應當關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性。

無(wú)源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性等要求，非一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品在進(jìn)行重復滅菌時(shí)原材料應當符合的性能要求及可耐受重復滅菌的研究結果。

體外診斷試劑應當重點(diǎn)關(guān)注原材料的供應商（生產(chǎn)商）信息，唯一性追溯信息（如克隆號、核酸序列、產(chǎn)品追溯編碼等），主要原材料質(zhì)量控制要求和方法，工藝配方，質(zhì)控品制備方法及質(zhì)量控制方法，以及所需設備儀器等。核查生產(chǎn)工藝過(guò)程、反應體系如溶液配制、抗體包被過(guò)程、實(shí)驗過(guò)程等的確定過(guò)程、確定依據、實(shí)驗數據等。

動(dòng)物源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注動(dòng)物的種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來(lái)源（對無(wú)法確定地理來(lái)源的種屬，提供來(lái)源動(dòng)物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時(shí)適用，例如動(dòng)物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類(lèi)型、動(dòng)物及取材組織健康狀況的要求。

3.設計轉換活動(dòng)的記錄應當表明設計和開(kāi)發(fā)輸出在成為最終產(chǎn)品規范前得到驗證，并保留驗證記錄，以確保設計和開(kāi)發(fā)的輸出適于生產(chǎn)。設計轉換過(guò)程中，應當重點(diǎn)關(guān)注工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時(shí)間。

無(wú)源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學(xué)反應的可控性等。

體外診斷試劑應當重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中過(guò)程參數的確定依據，小試產(chǎn)品與大批量生產(chǎn)產(chǎn)品是否存在性能差異、批間一致性。應當關(guān)注原材料的性能、工藝流程、產(chǎn)品性能、產(chǎn)品和原材料質(zhì)量控制方法、量值傳遞方法等。

4.設計和開(kāi)發(fā)驗證時(shí)，應當保存驗證活動(dòng)的詳細原始數據記錄，包括測試方案、每一步的樣本處理、所用儀器設備使用記錄、測試報告等。

生產(chǎn)工藝的驗證和確認應當重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品有效期或重復使用次數的驗證記錄、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元標簽的設計記錄、產(chǎn)品的包裝設計及包裝完整性驗證的記錄等。

體外診斷試劑應當重點(diǎn)關(guān)注多批產(chǎn)品詳細的實(shí)驗數據，實(shí)驗結果應當符合輸出的技術(shù)指標要求，保留詳細完整的驗證數據記錄。

5.設計和開(kāi)發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、引用文件更新、設計轉換的更改（如設備、原料供應商、工藝、環(huán)境等）、來(lái)自外部的更改要求（檢驗、動(dòng)物實(shí)驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見(jiàn)）、強制性醫療器械標準變化引發(fā)的更改等，應當重點(diǎn)關(guān)注申請人是否對更改進(jìn)行了風(fēng)險評估、驗證或確認。

若檢驗機構對受檢樣品提出了整改要求，應當在設計開(kāi)發(fā)過(guò)程中落實(shí)、驗證并確認整改措施的有效性，并保留相關(guān)記錄。

（五）采購

1.送檢產(chǎn)品及臨床試驗樣品所需的原材料（包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件或服務(wù)）應當具有合法來(lái)源證明（如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等）。主要原材料購入時(shí)間或供貨時(shí)間應當與樣品試生產(chǎn)時(shí)間對應，購入量應當滿(mǎn)足樣品試生產(chǎn)的需求，應當有檢驗報告。

2.關(guān)鍵部件和元器件、產(chǎn)品預期與人體接觸部分的原材料的采購控制記錄應當符合產(chǎn)品設計需求并可追溯。

3.體外診斷試劑質(zhì)控品、校準品、企業(yè)參考品的原材料采購如涉及人體來(lái)源的樣本，應當重點(diǎn)關(guān)注相應原料的檢測方法、檢測過(guò)程、檢測數據和檢測記錄，同時(shí)關(guān)注生物安全性的檢測記錄。其他原材料的采購應當有采購合同或采購記錄。

4.現行法規已有明確規定的，根據產(chǎn)品技術(shù)要求附錄，涉及主要原材料及供應商要求的，查看供應商是否為原材料的生產(chǎn)商，如技術(shù)要求中的供應商不是原材料的生產(chǎn)商，可根據原材料出廠(chǎng)檢驗報告核實(shí)原材料的生產(chǎn)商，著(zhù)重核查在多批產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中原材料生產(chǎn)商是否發(fā)生變化，如發(fā)生變化是否進(jìn)行過(guò)變更注冊。

變更過(guò)程中如果原材料生產(chǎn)商發(fā)生變化，原材料本身如抗原（來(lái)源、氨基酸序列、構象等）、抗體（來(lái)源、細胞株等）、引物探針序列等不應發(fā)生變化。

（六）生產(chǎn)

1.動(dòng)物源性醫療器械，應當核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動(dòng)物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。

2.注冊檢驗、臨床試驗研究所用樣品的批（臺）記錄，應當有可追溯性。檢驗報告中的送檢樣品批號（編號/序列號等）及規格型號、送檢時(shí)間、檢驗依據、檢驗結論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，及后附檢驗樣品照片、標簽等信息，應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

3.臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

4.體外診斷試劑應當核查多批產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄，包括不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過(guò)程、過(guò)程質(zhì)量控制等是否一致且符合設計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應當確保穩定，符合相關(guān)標準。性能評估、注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品應當是在符合《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的條件下生產(chǎn)的。應當關(guān)注原材料的物料平衡。

（七）質(zhì)量控制

1.應當保存注冊檢驗、動(dòng)物實(shí)驗研究、臨床試驗研究所用樣品的檢驗記錄（含進(jìn)貨檢驗、過(guò)程檢驗和成品檢驗的檢驗記錄、檢驗報告或者證書(shū)等），應當具有可追溯性。

2.體外診斷試劑溯源過(guò)程應當合理，每批產(chǎn)品賦值過(guò)程及實(shí)驗數據應當具有一致性。

3.原材料進(jìn)貨檢驗的檢測項目應當符合產(chǎn)品技術(shù)要求中對原材料要求，如不完全一致應當說(shuō)明理由，必要時(shí)對重要指標也應當進(jìn)行驗證。

4.應當核查半成品與成品檢驗項目及規程，檢驗項目的設置應當科學(xué)合理并提供依據。

5.應當能提供試制樣品或留樣品，樣品試制數量和規格型號應當能滿(mǎn)足自測、注冊檢驗和臨床試驗（臨床評價(jià)）的需要，樣品去向應當可追溯，并保存至注冊核查之后。

五、樣品真實(shí)性核查

（一）產(chǎn)品檢驗樣品，包括送檢樣品批號（編號/序列號等）及規格型號、送檢時(shí)間、檢驗依據、檢驗結論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，檢驗樣品照片、含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片、標簽等信息，應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

（二）臨床試驗樣品，包括臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

（三）研制生產(chǎn)的樣品批次及生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號、規格型號/包裝規格、每批數量、送檢樣品和臨床試驗樣品批號及數量、留樣品批號及數量、現存樣品生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號及數量、主要原材料批號及數量等應當可追溯。

（四）過(guò)程檢驗原始記錄、出廠(chǎng)檢驗原始記錄應當滿(mǎn)足設計輸出的檢驗規程與產(chǎn)品技術(shù)要求的規定。

（五）如需留樣應當能查見(jiàn)留樣產(chǎn)品，并保留樣品臺帳、留樣觀(guān)察記錄。

（六）應當保留用于樣品生產(chǎn)的原材料采購記錄，用于樣品生產(chǎn)的批記錄中所記載的原材料的采購記錄，如原料品名、型號規格、批號、材質(zhì)（牌號）、供應商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標準及進(jìn)貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺帳等。采購記錄的相關(guān)信息應當與注冊檢驗報告中載明的內容相一致。

（七）真實(shí)性核查包括但不限于以上情況，核查設計開(kāi)發(fā)過(guò)程合規和真實(shí)性應當全面、客觀(guān)。

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