引言：什么是藥械組合產(chǎn)品，怎樣界定藥械組合產(chǎn)品？一起來(lái)看一下。

從國際和國內情況來(lái)看，藥械組合產(chǎn)品申報日益增多。由于藥械結合產(chǎn)品的多樣性和復雜性，申報注冊中存在的問(wèn)題也日益凸顯。本文對藥械組合產(chǎn)品屬性界定情況進(jìn)行介紹，匯總2009～2019年產(chǎn)品界定結果，并分析產(chǎn)品屬性界定中的常見(jiàn)問(wèn)題，希望為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)單位提供參考借鑒。

一、藥械組合產(chǎn)品屬性界定情況簡(jiǎn)介

目前，根據國家藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國家局”）2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號），擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類(lèi)產(chǎn)品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家局行政事項受理服務(wù)和投訴舉報中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“受理中心”）申請產(chǎn)品屬性界定。

國家局2009年建立了藥械組合產(chǎn)品界定機制，受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關(guān)單位進(jìn)行界定，并將界定結果以書(shū)面通知的方式告知申請人；2015年制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢(xún)藥品化妝品注冊管理司、醫療器械注冊管理司和藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥審中心”）、醫療器械技術(shù)審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“器審中心”）四方意見(jiàn)，若各方意見(jiàn)存在分歧，受理中心組織各方召開(kāi)產(chǎn)品屬性界定會(huì )議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機制，簡(jiǎn)化為受理中心牽頭，函詢(xún)藥審中心和器審中心，當兩個(gè)審評中心意見(jiàn)不一致時(shí)，直接進(jìn)入專(zhuān)家會(huì )議決定的流程。藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的改進(jìn)，減少了中間環(huán)節，縮短了出具界定結果所需的時(shí)間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由局醫療器械標準管理研究所（醫療器械標準管理中心）承擔。

在我國，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。產(chǎn)品屬性的界定是依據藥械組合產(chǎn)品的定義和產(chǎn)品的主要作用方式，來(lái)進(jìn)行判定的，并以不造成藥品、醫療器械管理交叉為基本原則。

以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，申報藥品注冊，由藥審中心牽頭審評；以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“含藥器械”），申報醫療器械注冊，由器審中心牽頭審評。需要聯(lián)合審評的藥械組合產(chǎn)品，注冊申報資料中相應部分由牽頭審評中心轉交協(xié)作審評中心同步進(jìn)行審評。鑒于藥品和醫療器械在質(zhì)量體系、檢測、申報要求和上市后監管等各方面存在較大差異，為減輕申請人負擔，鼓勵申請人在該類(lèi)產(chǎn)品研發(fā)早期階段進(jìn)行溝通咨詢(xún)和產(chǎn)品屬性界定，避免出現后期的注冊路徑和申報資料準備的不合規。

二、藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果匯總

《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中，已明確“帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環(huán)等產(chǎn)品，按醫療器械進(jìn)行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng )口貼、中藥外用貼敷類(lèi)產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊管理”。但由于藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，不同國家或地區對組合產(chǎn)品的定義和監管模式不一致，以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導致某些產(chǎn)品在不同國家或地區的監管方式存在差異，每年仍有相當數量的產(chǎn)品申請進(jìn)行屬性界定。

目前，常見(jiàn)申請屬性界定的產(chǎn)品包括含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結合的器械、預填充藥品給藥裝置/系統、預填充生物制品給藥裝置/系統、生物制品涂層或結合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。

國家局為提高藥械組合產(chǎn)品界定結果的透明度，引導申請人合理申報，公布了歷次產(chǎn)品屬性界定的結果。截至2019年3月6日，國家局已發(fā)布藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果公告12次，累計完成產(chǎn)品屬性界定152個(gè)，其中被界定為藥械組合產(chǎn)品的87個(gè)，占總量的57.2%，非藥械組合產(chǎn)品的65個(gè)，占總量的42.8%；被界定為藥械組合產(chǎn)品的87個(gè)產(chǎn)品中，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品46個(gè)，占總量的52.9%；以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品41個(gè)，占總量的47.1%。

三、藥械組合產(chǎn)品屬性界定資料中的常見(jiàn)問(wèn)題分析

國家局器審中心聯(lián)合藥審中心、中國食品藥品檢定研究院和受理中心等多家單位共同承擔了“藥械組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究”課題，明確提出了藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請資料清單，在多次對外交流培訓中進(jìn)行宣講，但申請人提交的屬性界定申報資料中仍存在以下幾個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題：

1.提交的產(chǎn)品基本信息不完整

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產(chǎn)品的基本信息。對于首次進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，建議明確產(chǎn)品是否獲出口國（地區）批準上市，申請資料中建議明確產(chǎn)品的組成及各組件（分）的用途、產(chǎn)品示意圖等，擬采用的產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)及標簽；對于組合產(chǎn)品中的藥品部分，建議明確藥品的名稱(chēng)、供應商、是否具有在我國注冊或生產(chǎn)國（地區）批準上市的證明文件，在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為藥品單獨上市時(shí)在預期用途/適應證、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面存在的差異等；對于組合產(chǎn)品中的器械部分，建議明確器械的結構組成，若單獨已作為醫療器械上市，建議提交上市證明文件，以及在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為醫療器械單獨上市時(shí)在預期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

2.藥械組合產(chǎn)品的立題依據不充分

建議申請人在研發(fā)早期充分考慮藥械組合產(chǎn)品的立題依據。以含藥器械為例，在醫療器械中的添加使用藥物等活性成分，建議論證添加活性成分的立題依據是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加活性成分。例如，在醫療器械中添加抗菌成分，帶來(lái)收益的同時(shí)也存在風(fēng)險，抗菌成分可隨器械直接與局部組織接觸，甚至突破人體的血藥屏障，改變抗菌成分原有暴露途徑，建議研發(fā)時(shí)考慮所用抗菌成分是否有相應的臨床使用史和耐藥性等問(wèn)題，同時(shí)需考慮其是否能實(shí)現預期的局部抑菌效果。

含藥器械的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多為醫療器械科研機構或制造企業(yè)，常缺乏藥學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，在開(kāi)發(fā)藥械組合產(chǎn)品時(shí)應更為慎重。

3.產(chǎn)品作用機理及主要作用方式缺乏支持資料

建議申請人在屬性界定申請資料中提交支持資料論證產(chǎn)品的作用機理及主要作用方式。部分申請人在申請資料中提出產(chǎn)品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀(guān)點(diǎn)。2013年，國家局部署開(kāi)展貼敷類(lèi)醫療器械注冊專(zhuān)項檢查工作^[2]，明確含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物的貼敷類(lèi)產(chǎn)品，無(wú)論藥典是否收載，或者是否屬于藥食同源，如所添加成分發(fā)揮藥理作用的，不能按照醫療器械審批。

4.未明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式及產(chǎn)品的使用方法或步驟

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產(chǎn)品的使用方法或使用步驟，以便判斷產(chǎn)品是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。例如，申請界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據其說(shuō)明書(shū)中的產(chǎn)品使用方法，該產(chǎn)品中抗凝劑由藥品公司生產(chǎn)和供應，是個(gè)單獨的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個(gè)套裝內，在使用時(shí)用注射器抽取抗凝劑預充至分離器械。上述情形不符合我國藥械組合產(chǎn)品的定義，因此該產(chǎn)品界定結果為不屬于藥械組合產(chǎn)品，應分別申報。

四、展望

隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多創(chuàng )新型組合產(chǎn)品不斷刷新現有藥械組合產(chǎn)品的概念，數字化藥物、組織工程醫療產(chǎn)品、藥械“融合”產(chǎn)品等新型組合產(chǎn)品紛紛涌現，例如美國FDA在2017年11月批準的全球首個(gè)數字化藥物^[3]，由含傳感器的智能口服藥丸、智能貼片、智能設備App、基于Web的數據面板4部分組成。

面對創(chuàng )新型組合產(chǎn)品不斷涌現的大趨勢，監管機構需緊密跟蹤國內外組合產(chǎn)品發(fā)展前沿及監管經(jīng)驗，建立適合我國的組合產(chǎn)品科學(xué)界定原則，以備在創(chuàng )新型組合產(chǎn)品研發(fā)成熟度不斷提高的情況下，能夠科學(xué)引導、合理監管。