髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)注冊審查指導原則

（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對髖關(guān)節假體開(kāi)展同品種臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導原則是對髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)的一般要求，申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則的相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于常規設計的髖關(guān)節假體同品種臨床評價(jià)。按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，髖關(guān)節假體分類(lèi)編碼為13-04-01，管理類(lèi)別為III類(lèi)。常規設計的髖關(guān)節假體通常由髖臼杯、髖臼內襯、股骨頭、股骨柄組成。髖臼內襯通常由符合GB/T19701的I型和II型超高分子量聚乙烯、高交聯(lián)超高分子量聚乙烯、添加有抗氧化劑高交聯(lián)超高分子量聚乙烯或符合YY/T 1294的高純氧化鋁或氧化鋯增韌高純氧化鋁陶瓷材料制成；股骨頭通常由符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合YY/T 1294的高純氧化鋁或氧化鋯增韌高純氧化鋁陶瓷材料制成；髖臼杯通常由符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810的TC4和TC4ELI合金制成；股骨柄通常由符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810的TC4、TC4ELI和TC20制成；生物型髖臼杯和股骨柄常表面常包括純鈦涂層和鈣磷涂層，生物型髖臼杯表面還可通過(guò)3D打印形成多孔結構等。本導則不包括新材料、特殊設計的髖關(guān)節假體和定制髖關(guān)節假體等。

與境內已上市常規設計的髖關(guān)節假體相比，申報產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特征（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材料、結構設計、表面處理等），或具有全新的臨床適用范圍，已有數據無(wú)法證明擬申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過(guò)臨床試驗來(lái)獲得臨床數據。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人開(kāi)展髖關(guān)節假體的同品種臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，申報產(chǎn)品適用范圍需與同品種產(chǎn)品適用范圍相同。宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內容對比（包括但不限于）：

1．適應證，如骨性關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、創(chuàng )傷性關(guān)節炎、股骨頭壞死、股骨頸骨折、先天性髖臼發(fā)育不良伴骨關(guān)節炎或關(guān)節脫位等；

2．適用人群，如骨骼成熟患者等；

3．疾病的嚴重程度和階段，如股骨頭壞死分級等；

4．使用方法，如置換類(lèi)型（全髖/半髖置換、初次/翻修等）、手術(shù)入路（前側入路、外側入路和后側入路等）等；

5．禁忌證、警告及預防措施，如髖關(guān)節或其他任何部位難以控制的感染，全身情況不能耐受手術(shù)者等禁忌證。

6．其他。

（三）技術(shù)特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征對比著(zhù)重關(guān)注以下對比內容，包括但不限于：

1.產(chǎn)品組成

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品組件信息對比，以及預期配合的組件信息（如適用）。

2.產(chǎn)品設計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結構特征和關(guān)鍵尺寸對比，可采用結構圖、關(guān)鍵尺寸列表和文字描述等方式，尺寸標注可參考YY/T 0809.1。YY/T 0809.1主要標注了一般性的結構尺寸，注冊申請人還需結合產(chǎn)品具體設計提供特征結構和關(guān)鍵尺寸對比，如涂層區域、髖臼杯和內襯鎖定設計、股骨柄橫截面形狀、股骨頭裙擺設計等。

3.材料性能

注冊申請人需對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品各組件的材料牌號及材料性能。當申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的材料牌號相同，且所用材料均符合相應的國家標準、行業(yè)標準或國際標準等公認標準，相應標準中規定了材料性能的接受限值時(shí)，申報產(chǎn)品的材料性能滿(mǎn)足相應標準的要求即可，可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行材料性能測試對比，如符合GB/T19701要求的I型和II型超高分子量聚乙烯，符合YY/T0605.9的高氮不銹鋼，符合GB/T13810的TC4、TC4ELI和TC20，符合YY/T0117.3的鑄造鈷鉻鉬和符合YY/T0605.12的鍛造鈷鉻鉬等。

對于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯制成的髖臼內襯，除GB/T19701中對普通超高分子量聚乙烯的性能要求外，還需對壓縮模量、熱性能（結晶度、熔點(diǎn)）、疲勞裂紋擴展、溶脹度、抗氧化性能（老化前后拉伸性能、抗沖擊性能、反式亞乙烯指數、氧化指數等）等材料性能開(kāi)展研究，對研究結果的臨床可接受性應有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結果臨床可接受性。若拉伸性能、抗沖擊性能滿(mǎn)足GB/T19701要求，上述兩項性能可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

對于添加有抗氧化劑的高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內襯，目前將抗氧化劑維生素E和聚乙烯粉料混合后再注塑加工是主要的方式；對于摻混維生素E的髖臼內襯，除考慮以上對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內襯的要求外，還需對比超高分子量聚乙烯類(lèi)型、抗氧化劑濃度、輻照類(lèi)型、輻射劑量等，同時(shí)對抗氧化劑洗脫、抗氧化劑分布均一性、抗氧化劑對磨損性能的影響開(kāi)展研究，對研究結果的臨床可接受性應有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結果臨床可接受性。

4.產(chǎn)品性能

常規設計的髖關(guān)節假體產(chǎn)品性能主要包括股骨柄疲勞性能、髖臼杯抗變形性能、關(guān)節面磨損性能、涂層性能、髖臼杯與內襯鎖定性能、球頭與股骨柄錐連接性能、髖關(guān)節假體活動(dòng)范圍等。

（1）股骨柄疲勞性能

股骨柄疲勞性能包括頸部和柄部疲勞性能，建議參照YY 0809.4和ISO 0809.6中的方法開(kāi)展試驗?？紤]到相應標準規定了股骨柄疲勞性能的接受限值，如果申報產(chǎn)品疲勞性能滿(mǎn)足標準要求，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。。

（2）髖臼杯抗變形性能

建議參照YY∕T 0809.12標準開(kāi)展測試， 對結果可接受性應開(kāi)展研究，對研究結果的臨床可接受性應有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結果臨床可接受性。

（3）磨損性能

注冊申請人應提供申報產(chǎn)品髖臼組件與預期配合使用股骨組件形成的關(guān)節面的磨損性能資料，并與同品種產(chǎn)品在相同試驗方法下的進(jìn)行磨損性能對比。進(jìn)行磨損性能對比時(shí)，同品種產(chǎn)品的關(guān)節面材料與申報產(chǎn)品需盡可能相同，例如，高交聯(lián)聚乙烯選擇高交聯(lián)聚乙烯同類(lèi)已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，不建議選擇普通超高分子量聚乙烯作為同品種產(chǎn)品；推薦采用YY/T 0651等標準中的測試方法和參數。磨損性能的對比建議包括磨損率、磨損量-時(shí)間曲線(xiàn)、肉眼和顯微鏡下磨損試驗前后關(guān)節面形貌等。

（4）生物型股骨柄和髖臼杯的涂層性能

不同涂層材料和工藝形成的涂層性能和微觀(guān)結構不同，建議盡可能選擇具有相同涂層材料和工藝的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的微觀(guān)結構和涂層性能。涂層微觀(guān)結構主要包括涂層厚度、粗糙度、形貌、孔隙率、平均空隙截距等，具體需對比項目與涂層類(lèi)型相適應，例如，對于等離子噴涂涂層，應至少包括厚度、形貌、孔隙率、平均孔隙截距等；對于髖臼杯的3D打印多孔結構，微觀(guān)結構至少應包括厚度、形貌、絲徑、最小打印單元結構、孔隙率、孔徑、孔隙漸變梯度、內部連通性等。

涂層性能包括涂層與基體材料間的力學(xué)性能（如拉伸強度、動(dòng)靜態(tài)剪切強度等）和磨損性能（如適用）。對于磨損性能、涂層與基體材料間的力學(xué)性能，考慮到YY0118標準規定了等離子噴涂金屬涂層接受限值，申報產(chǎn)品滿(mǎn)足標準要求即可，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（5）髖臼杯與髖臼內襯鎖定性能

髖臼杯和襯墊通常為機械鎖定，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的鎖定性能，包括軸向推出試驗、撬出試驗、旋轉分離試驗等。

（6）錐連接性能

若申報產(chǎn)品組件含有錐連接（如球頭與股骨柄，模塊式股骨柄組件間），需提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品錐連接性能的對比資料，如抗拔出性能、抗扭矩性能等。

（7）陶瓷球頭、陶瓷內襯組件性能

陶瓷球頭需與配合使用的股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、脫出試驗、扭矩試驗，陶瓷內襯需與配合使用的髖臼杯、股骨部件進(jìn)行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、壓出試驗、扭矩試驗和撬出試驗。注冊申請人應對以上性能開(kāi)展研究，對研究結果的臨床可接受性應有充分的論證，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比有助于評估結果臨床可接受性。

（8）活動(dòng)范圍

建議參照YY/T0920提及的方法開(kāi)展試驗?？紤]到相應標準規定了活動(dòng)范圍的接受限值，如果申報產(chǎn)品活動(dòng)范圍滿(mǎn)足標準要求，一般不再要求與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（9）測試樣品和測試方法

注冊申請人需選擇各組件最差情形作為測試樣品，最差情況指在性能測試中預期表現最差的型號規格。結構設計差異顯著(zhù)，難以論證最差情況的組件建議分別開(kāi)展測試。

在與同品種產(chǎn)品進(jìn)行性能對比時(shí)，測試方法和參數需相同，注冊申請人需在對比表中列明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的測試方法和結果數據。

若存在相應測試標準，建議采取標準規定的測試方法和參數進(jìn)行測試，若自行設計測試方法或改變標準中的測試參數，需提供測試方法和參數的合理依據。

（10）其他

若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內已上市的髖關(guān)節假體產(chǎn)品相比，錐連接、髖臼杯、襯墊與髖臼杯連接、關(guān)節面、涂層設計無(wú)任何變化，即原材料、結構尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應支持性資料，以上需與同品種開(kāi)展對比的性能項目可免于與同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

1.產(chǎn)品設計和關(guān)鍵尺寸

注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結構尺寸的相同性和差異性，并論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響。不同的結構尺寸差異對安全有效性的影響不同，評價(jià)差異對安全有效性影響的方法亦不相同。

部分結構尺寸差異通過(guò)分析可論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，近端固定生物型股骨柄在同品種產(chǎn)品基礎上增加了遠端開(kāi)槽設計，開(kāi)槽位置位于遠端且長(cháng)度較小，結合股骨柄疲勞性能數據并經(jīng)過(guò)充分分析可論證差異不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結構尺寸差異需通過(guò)力學(xué)試驗論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，錐連接結構尺寸存在差異，若該差異僅影響股骨柄和球頭連接性能，此時(shí)可開(kāi)展錐連接與球頭連接力學(xué)試驗，若結果顯示申報產(chǎn)品不差于同品種產(chǎn)品，則可證明該結構尺寸差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。

部分結構尺寸差異需增加具有相似或相同設計的已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，以論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，若申報產(chǎn)品存在與所選同品種產(chǎn)品不同設計型號時(shí)，可增加同品種產(chǎn)品以證明該設計型號的安全有效性。

2.材料性能

若申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品材料牌號不同，建議增加相同牌號材料同品種產(chǎn)品進(jìn)行測試對比。

3.產(chǎn)品性能

若申報產(chǎn)品性能優(yōu)于或與同品種產(chǎn)品相當，可為申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有相同的安全有效提供科學(xué)證據。若申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種產(chǎn)品，注冊申請人需分析申報產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因。若注冊申請人降低申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據，申報產(chǎn)品臨床數據可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險受益提供證據。

論證涂層微觀(guān)結構對體內骨整合效果的影響通常較難，若難以論證微觀(guān)結構差異對骨整合的影響，可考慮增加具有相同涂層的同品種產(chǎn)品，或通過(guò)動(dòng)物試驗予以論證。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數據

髖關(guān)節假體同品種產(chǎn)品的臨床數據常包括臨床文獻數據、登記數據庫數據、不良事件數據等類(lèi)型，注冊申請人也可通過(guò)合法途徑獲取同品種產(chǎn)品臨床試驗數據。鼓勵使用各國關(guān)節數據登記數據庫中的數據，相較于其他類(lèi)型數據，該數據具有人群覆蓋面大、隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)等優(yōu)勢，可用于評價(jià)髖關(guān)節假體系統的中遠期安全有效性。

注冊申請人應全面收集同品種產(chǎn)品的臨床數據，若同品種產(chǎn)品缺少臨床數據，可收集與擬申報產(chǎn)品有相同設計特征產(chǎn)品的臨床數據。

考慮到髖關(guān)節假體數據來(lái)源的多樣性，建議注冊申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現數據，以附件的形式提供數據來(lái)源的原文件和/或原文。

1.有效性數據

對于髖關(guān)節假體，有效性臨床數據可參考以下關(guān)鍵要素提取數據：

（1）患者信息：性別、年齡、診斷、骨質(zhì)情況、伴隨疾病以及其他影響臨床結局的特征等；

（2）產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱(chēng)、型號規格；

（3）研究設計：設計類(lèi)型、樣本量、研究證據等級和推薦級別；

（4）評價(jià)指標：提取各時(shí)間點(diǎn)（包括術(shù)前、術(shù)后各隨訪(fǎng)點(diǎn)）評價(jià)指標數據，包括但不限于生存率或翻修率、功能性評分、活動(dòng)范圍和生活質(zhì)量評分等。相關(guān)的功能性評分包括Harris評分、Oxford評分、Charnley評分、Merle D’Aubigne評分、VAS評分、SF-36/SF-12評分、HOOS評分、EQ-5D評分、牛津評分、WOMAC評分、UCLA活動(dòng)評分等。

2.安全性數據

常見(jiàn)的髖關(guān)節假體不良事件包括脫位、假體周?chē)钦?、松?dòng)、骨溶解、感染、下肢不等長(cháng)、大腿疼、粗隆不愈合、活動(dòng)范圍受限等。髖關(guān)節假體安全性數據常來(lái)源于各國不良事件數據庫和臨床文獻，不良事件數據庫包括各國藥監局的不良事件數據庫、企業(yè)自身的不良事件數據庫、醫院的不良事件數據庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會(huì )組織運行的不良事件數據庫。針對不良事件，應以表格的形式提供各國上市時(shí)間、銷(xiāo)售數量（如可獲?。?、不良事件類(lèi)別及數量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結果等具體信息。

三、參考文獻

[1] 國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告（2021年第73號）[Z].

[2] 國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導原則（2021）：國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告（2021年第73號） [Z].

[3] 原國家食品藥品監督管理總局.髖關(guān)節假體系統注冊技術(shù)審查指導原則：國家食品藥品監督管理總局通告2017年第23號[Z].

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