引言：隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，飛秒激光類(lèi)設備越來(lái)越多的應用于眼科手術(shù)中的角膜制瓣。為了進(jìn)一步規范用于角膜制瓣的飛秒激光類(lèi)設備上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備，根據《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》，制訂本醫療器械臨床試驗指導原則。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著(zhù)飛秒激光技術(shù)以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展、更新和相關(guān)法規政策、標準制定等情況的變化，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于需要在中國境內開(kāi)展臨床試驗的用于屈光手術(shù)中制作角膜瓣的眼科飛秒激光治療機。

二、基本原則

在我國進(jìn)行的用于角膜制瓣的飛秒激光治療機的臨床試驗應當滿(mǎn)足法規要求。在醫療器械臨床試驗全過(guò)程中，包括方案設計、實(shí)施、監查、核查、檢查、數據采集、記錄、分析總結和報告等，均應遵循《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號），并保證臨床試驗過(guò)程規范，結果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可追溯。

臨床試驗前應該在有資質(zhì)的檢測機構獲得產(chǎn)品檢測報告。試驗用產(chǎn)品必須與檢測產(chǎn)品是同一批次或定型的產(chǎn)品，并保證足夠的數量。

臨床試驗前，應該清楚地注明本次試驗使用的產(chǎn)品名稱(chēng)、臨床試驗的意義以及本次試驗產(chǎn)品的評價(jià)目標，特別是安全性和有效性的評價(jià)指標要十分明確。

申請人在開(kāi)展規范的臨床試驗前應提供必要的可行性驗證資料，包括實(shí)驗室研究及動(dòng)物實(shí)驗等，以證實(shí)其基本安全。

三、醫療器械臨床試驗方案

（一）醫療器械臨床試驗的目的

用于角膜制瓣的飛秒激光治療機的臨床試驗目的在于評價(jià)該類(lèi)試驗器械在實(shí)際手術(shù)條件下正常使用時(shí)是否可以達到預期的安全性和有效性。預期效果為平滑的角膜瓣，角膜瓣厚度均勻一致，平均角膜瓣厚度與預期值相比偏離不超過(guò)±15μm（以中央角膜厚度為準）；未出現與制瓣相關(guān)的不良事件和并發(fā)癥，例如，紐扣瓣、角膜瓣游離、角膜瓣破裂等嚴重不良事件，角膜水腫、角膜瘢痕、角膜內皮損傷的嚴重術(shù)后并發(fā)癥；未出現因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴重不規則散光以及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2行等現象。

（二）醫療器械臨床試驗設備及相關(guān)治療技術(shù)要求

激光脈沖寬度、脈沖重復頻率、單脈沖能量、光斑間隔、激光掃描方式、邊切角度、制瓣治療時(shí)間均應在臨床試驗中得到使用和體現。

（三）醫療器械臨床試驗設計

試驗設計為前瞻性、多中心臨床試驗?？梢酝ㄟ^(guò)單組目標值對照或隨機平行對照開(kāi)展試驗。

試驗過(guò)程中，受試者在角膜制瓣完成后必須接受進(jìn)一步治療（如準分子激光治療），以確保臨床獲益。該臨床試驗主要針對角膜制瓣過(guò)程本身的有效性以及安全性進(jìn)行評價(jià)。

（四）受試者篩選

1.推薦以下受試者入選標準：

（1）年齡≥18歲；

（2）患者須符合后續治療（如準分子激光）的入選標準；

（3）患者角膜地形圖正常，排除圓錐角膜等潛在角膜病變；

（4）在充分知情的基礎上，自愿參與試驗并簽署知情同意書(shū)者。

2.推薦以下受試者排除標準：

（1）患者具有后續治療（如準分子激光治療）的禁忌證；

（2）妊娠或哺乳期的女性；

（3）參與其他臨床研究未達終點(diǎn)者。

（五）醫療器械臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間

飛秒激光類(lèi)設備制瓣的臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間應不少于1個(gè)月?；谠囼炗闷餍档娘L(fēng)險分析，試驗的隨訪(fǎng)時(shí)間也可以延長(cháng)。

此外，臨床試驗方案中應當科學(xué)設置訪(fǎng)視時(shí)間點(diǎn)，至少應包含基線(xiàn)，術(shù)后1天、1周以及1個(gè)月。必要時(shí)增加訪(fǎng)視時(shí)間點(diǎn)。

（六）醫療器械臨床評價(jià)標準

1.有效性評價(jià)

（1）主要有效性評價(jià)指標：制瓣成功率。a、b、c三項同時(shí)滿(mǎn)足為成功，成功率至少95%。

a. 同一眼的平均角膜瓣厚度與預期值相比偏離不超過(guò)±15μm（以中央角膜厚度為準）。

角膜瓣厚度測量方法包括但不限于：

術(shù)后使用眼科光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）對角膜進(jìn)行厚度掃描來(lái)識別角膜瓣切割層并測量角膜瓣厚度。

或者，通過(guò)超聲角膜厚度測量法，術(shù)前測量患者角膜厚度；在角膜瓣掀開(kāi)后、進(jìn)行下一步治療前測量剩余角膜基質(zhì)厚度。

b.角膜瓣厚度均勻性。中央角膜瓣厚度與邊緣角膜瓣厚度差異的最大偏差量不超過(guò)±15μm，并提供測量圖片。

c.角膜瓣能順利掀開(kāi)。

（2）次要有效性評價(jià)指標：

a.角膜瓣直徑與其預期值的對比；

b.角膜蒂的寬度及位置；

c.角膜瓣中心的位置（相對于瞳孔中心或角膜頂點(diǎn)）；

d.角膜瓣邊緣質(zhì)量、角膜瓣的光滑程度?？商峁┫嚓P(guān)資料。

2.安全性評價(jià)

未出現紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離等與制瓣有關(guān)的嚴重不良事件以及術(shù)中并發(fā)癥；

未出現因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴重不規則散光及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2等現象；

制瓣過(guò)程未引起角膜內皮及角膜后部組織的損傷，以及眼前、后部非預期性損傷。

（七）臨床試驗的樣本量計算

1.基本要求

醫療器械臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學(xué)要求，計算過(guò)程使用的參數應以試驗器械和/或同類(lèi)產(chǎn)品現有的醫學(xué)文獻數據為基礎。樣本量的確定與選擇的假設檢驗類(lèi)型及Ⅰ、Ⅱ類(lèi)錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應考慮脫落/失訪(fǎng)的病例數。

在臨床方案中應給出樣本量計算的過(guò)程、重要參數、界值及計算公式或使用的統計軟件等。

2.樣本量計算舉例

鑒于臨床認為眼科飛秒激光系統在正常使用條件下的預期有效性較明確，臨床試驗可以采用單組目標值設計，目標值的選取應有客觀(guān)依據。

例如，如果選擇單組目標值試驗，以制瓣成功率為主要終點(diǎn)，根據臨床實(shí)際，以制瓣成功率達到95%為目標值。采用單側檢驗，檢驗水準為0.025，power取80%。設研究設備預期達到的制瓣成功率為99%。采用PASS2008軟件進(jìn)行樣本估算，最后估計所需樣本量142例，考慮10%脫落，試驗最少需要158例。

（八）不良事件的監測及應當采取的措施

臨床試驗過(guò)程中所有的不良事件、嚴重不良事件、器械缺陷，均應及時(shí)記錄，并根據《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求及時(shí)上報。

研究者負責做出與臨床試驗相關(guān)的醫療決定，在發(fā)生不良事件時(shí)，臨床試驗機構和研究者應當保證為受試者提供足夠、及時(shí)、安全、有效的治療和處理。

飛秒激光類(lèi)設備制瓣過(guò)程中常見(jiàn)的不良事件包括但不限于：角膜瓣偏心；制瓣異常（紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離，不規則角膜瓣等）；角膜瓣移位；真空失效(吸附失敗)；角膜上皮缺失；交界面上皮細胞游離角膜褶皺；角膜嚴重水腫；碎片、淺表點(diǎn)狀角膜炎；視網(wǎng)膜脫落/視網(wǎng)膜血管意外等。

不良事件與飛秒激光制瓣設備的關(guān)系，可分為以下五類(lèi)：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)。

四、臨床試驗資料申報要求

在中國境內開(kāi)展多中心臨床試驗的注冊人，申報的臨床試驗資料至少應當包括臨床試驗方案、臨床試驗報告、各分中心的臨床試驗小結。由牽頭單位出具臨床試驗報告，分中心研究者應完成臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統計報告。

其中，臨床試驗報告應參照《關(guān)于發(fā)布〈醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本〉等六個(gè)文件的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫(xiě)，并由（協(xié)調）研究者簽名、注明日期，經(jīng)（牽頭單位）臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門(mén)審核出具意見(jiàn)、注明日期并加蓋臨床試驗機構印章。

各分中心臨床試驗小結應當由該中心的研究者簽名并注明日期，經(jīng)該中心的醫療器械臨床試驗管理部門(mén)審核、注明日期并加蓋臨床試驗機構印章。

臨床試驗報告由牽頭單位出具，分中心研究者應完成臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統計報告。

對于進(jìn)口醫療器械，如已在境外完成臨床試驗，且滿(mǎn)足相關(guān)法律法規、《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》及本指導原則的相關(guān)要求，如試驗設計、樣本量、安全性和有效性評價(jià)指標及評價(jià)原則等，注冊申請人在注冊申報時(shí)，可提交在境外臨床試驗資料。資料至少應包括所有參加中心的倫理委員會(huì )意見(jiàn)、臨床試驗方案和臨床試驗報告。

五、參考文獻

1.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

2.《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

3.中華醫學(xué)會(huì )眼科學(xué)分會(huì )角膜病學(xué)組. 激光角膜屈光手術(shù)臨床診療專(zhuān)家共識（2015年）. 中華眼科雜志，2015, 51（4）

4.中華醫學(xué)會(huì )眼科學(xué)分會(huì )眼視光學(xué)組. 我國飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出手術(shù)規范專(zhuān)家共識（2016年）. 中華眼科雜志，2016，52（1）

六、編寫(xiě)單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。