醫用霧化器注冊技術(shù)審查指導原則（2016年第22號）

本指導原則旨在指導注冊申請人對醫用霧化器注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫用霧化器的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于第二類(lèi)醫用霧化器產(chǎn)品（或稱(chēng)霧化器）。該產(chǎn)品以超聲振蕩或氣體壓縮機驅動(dòng)的方式將藥物霧化供患者吸入。

本指導原則所稱(chēng)的醫用霧化器屬于《醫療器械分類(lèi)目錄》中6823-6超聲霧化器，以及《關(guān)于冷熱雙控消融針等166個(gè)產(chǎn)品醫療器械分類(lèi)界定的通知》（國食藥監械〔2011〕231號）文中二（六十三）規定的壓縮式霧化器，管理類(lèi)別代號為6821。

本指導原則不適用于網(wǎng)式霧化器和采用外接氣源的方式將藥物霧化的器具（如由醫院中心供氣系統或其他的經(jīng)過(guò)壓縮的氧氣或醫用氣體作為氣源的藥物霧化器具），但可以參考本指導原則對這些產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審查。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

產(chǎn)品的名稱(chēng)應為通用名稱(chēng)，并符合《醫療器械命名規則》、《醫療器械分類(lèi)目錄》、標準等相關(guān)法規、規范性文件的要求。產(chǎn)品名稱(chēng)可主要依據霧化的原理及方式來(lái)命名，如：“醫用超聲霧化器”或者“醫用壓縮式霧化器”。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

產(chǎn)品的結構和組成應首先說(shuō)明產(chǎn)品的主要部件，如有必要再對主要部件的組成進(jìn)行說(shuō)明。

醫用超聲霧化器一般主要由主機、霧化杯、送霧管、吸嘴或吸入面罩組成，其中的主機可由超聲波發(fā)生器（超聲換能器）、超聲薄膜、送風(fēng)裝置、調節和控制系統組成。醫用超聲霧化器產(chǎn)品實(shí)例如圖1所示。

圖1 醫用超聲霧化器產(chǎn)品實(shí)例

醫用壓縮式霧化器一般主要由主機、送氣管、霧化裝置、吸嘴或吸入面罩組成，其中主機主要由壓縮泵、過(guò)濾組件和控制系統組成。醫用壓縮式霧化器產(chǎn)品實(shí)例如圖2所示。

圖2 醫用壓縮式霧化器產(chǎn)品實(shí)例

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機理

1.醫用超聲霧化器工作原理

超聲霧化器由超聲波發(fā)生器產(chǎn)生的高頻電流經(jīng)過(guò)安裝在霧化缸里的超聲換能器使其將高頻電流轉換為相同頻率的聲波，由換能器產(chǎn)生的超聲波通過(guò)霧化缸中的耦合作用，通過(guò)霧化杯底部的超聲薄膜，從而使超聲波直接作用于霧化杯中的液體。當超聲波從杯底經(jīng)傳導到達藥液表面時(shí)，液—氣分界面即藥液表面與空氣交界處，在受到垂直于分界面的超聲波的作用后（即能量作用），使藥液表面形成張力波，隨著(zhù)表面張力波能量的增強，當表面張力波能量達到一定值時(shí)，在藥液表面的張力波波峰也同時(shí)增大，使其波峰處的液體霧粒飛出（霧粒直徑的大小隨超聲波的頻率增大而縮?。?。由于超聲波而產(chǎn)生的霧粒具有尺寸均一，動(dòng)量極小，故容易隨氣流行走，藥液產(chǎn)生霧粒的數量隨超聲波能量的增加而增多（即超聲波的功率越大，則產(chǎn)生的霧粒的數量越多）。在醫用超聲霧化器將藥液分裂成微粒后，再由送風(fēng)裝置產(chǎn)生的氣流作用而生成藥霧，藥霧經(jīng)送霧管輸送給患者，如圖3所示。

圖3 醫用超聲霧化器工作原理示意圖

圖4醫用超聲霧化器霧化裝置圖示例

2.醫用壓縮式霧化器工作原理

醫用壓縮式霧化器應用的是文丘里效應的原理，一般是通過(guò)氣體壓縮機產(chǎn)生的壓縮氣體為驅動(dòng)源來(lái)產(chǎn)生及傳輸氣霧的，其工作原理示意圖如圖5所示，其中的霧化裝置工作原理示例如圖6所示：壓縮機產(chǎn)生的壓縮空氣從噴嘴噴出時(shí)，通過(guò)噴嘴與吸水管之間產(chǎn)生的負壓作用，向上吸起藥液。吸上來(lái)的藥液沖擊到上方的隔片，變成極細的霧狀向外部噴出，如圖7所示。

圖5 醫用壓縮式霧化器工作原理示意圖

圖6 醫用壓縮式霧化器工作原理示例圖

圖7 醫用壓縮式霧化器霧化裝置圖示例

3.產(chǎn)品的作用機理

呼吸系統是一個(gè)開(kāi)放的系統，藥液在被霧化為微粒后，患者吸入這些藥霧后，藥霧能直接吸附于患者的口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等處，經(jīng)其粘膜吸收而達到治療的目的。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

醫用霧化器產(chǎn)品注冊單元的劃分應考慮霧化原理、技術(shù)結構是否相同，采用同一霧化原理且技術(shù)結構相同則可以作為一個(gè)注冊單元。

霧化原理不同，如超聲霧化器和壓縮式霧化器不能作為一個(gè)注冊單元。

霧化原理相同，但產(chǎn)品主要設計結構不同的產(chǎn)品，如壓縮式霧化器的霧化裝置設計結構不同原則上應劃分為不同的注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)標準

上述標準包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標準。企業(yè)需要根據產(chǎn)品的特點(diǎn)引用以上標準中適用的標準，特殊需要時(shí)也可以引用其他標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標準是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^(guò)對研究資料中的產(chǎn)品性能研究是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來(lái)進(jìn)行審查。

其次對引用標準的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途

醫用霧化器的預期用途是將液態(tài)藥物霧化，并將其輸送到呼吸道供患者吸入治療用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

風(fēng)險管理報告應符合YY/T 0316—2008《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，分析和評價(jià)相關(guān)風(fēng)險，控制這些風(fēng)險并監視控制的有效性。主要審查要點(diǎn)包括：

1. 是否參考YY/T0316—2008附錄C和附錄E進(jìn)行產(chǎn)品有關(guān)的安全特征判定和風(fēng)險分析，見(jiàn)附錄 Ⅰ《醫用霧化器風(fēng)險分析》；

2. 是否參考YY/T0316—2008附錄D進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)和風(fēng)險控制；

3. 風(fēng)險管理、剩余風(fēng)險及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監視相關(guān)方法是否參考YY/T 0316—2008附錄F、G、J。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應包括的主要性能指標

本部分給出醫用霧化器需要考慮的主要性能指標，制造商可參考相應的行業(yè)標準，根據自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應的產(chǎn)品技術(shù)要求。如行業(yè)標準中有不適用條款，企業(yè)在產(chǎn)品性能研究的編制說(shuō)明中必須說(shuō)明理由。

1．超聲霧化器主要技術(shù)性能要求一般應包括以下內容：

（1）超聲振蕩頻率：霧化器超聲工作頻率與標稱(chēng)頻率的偏差：≤±10%。

（2）最大霧化率：霧化器的最大霧化率必須不小于其企業(yè)標準、使用說(shuō)明書(shū)（或銘牌）上的規定。

（3）霧化器水槽內溫度：霧化器水糟內水溫≤60℃。

（4）整機噪聲試驗：霧化器正常工作時(shí)的整機噪聲：≤50dB（A計權）。

（5）霧化率調節性：霧化器的霧化率宜能調節。

（6）低水位提示或停機裝置：霧化器宜具備低水位提示或停機裝置。

（7）風(fēng)量調節裝置：霧化器宜在適當部位安裝風(fēng)量調節裝置。

（8）定時(shí)誤差：霧化器宜有定時(shí)控制裝置，其控制時(shí)間與標稱(chēng)時(shí)間的偏差不大于10%。

（9）連續工作時(shí)間：霧化器在常溫下，采用交流電源供電時(shí)，連續工作4小時(shí)以上，應能正常工作；如采用直流電源供電時(shí)，連續工作1小時(shí)以上，應能正常工作。如申請人在產(chǎn)品技術(shù)要求中規定了連續工作時(shí)間，則依據產(chǎn)品技術(shù)要求的規定。

（10）外觀(guān)與結構：霧化器外觀(guān)應整潔，色澤均勻，無(wú)傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標志應清晰可見(jiàn)；霧化器塑料件應無(wú)氣泡、起泡、開(kāi)裂、變形以及灌注物溢出現象；霧化器的控制和調節機構應安裝牢固、可靠，緊固部位應無(wú)松動(dòng)；霧化器的水槽、管道應無(wú)泄漏。

（11）環(huán)境試驗：應根據產(chǎn)品特點(diǎn)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中按GB/T 14710規定氣候環(huán)境和機械環(huán)境試驗的組別，并在隨機文件中說(shuō)明。試驗時(shí)間、恢復時(shí)間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內容編寫(xiě)。

（12）霧粒等效體積粒徑分布：與實(shí)際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線(xiàn)，應公布霧粒的中位粒徑，其誤差應不超過(guò)±25%。還應公布測量時(shí)霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規定的瀑布撞擊法檢測，等效體積粒徑分布應符合制造商的規定。

（13）安全性能要求：應符合GB 9706.1、YY0505的全部要求。

（14）無(wú)菌或微生物限度：吸嘴、吸入面罩及其連接件若為無(wú)菌一次性使用產(chǎn)品，則應達到無(wú)菌要求，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中無(wú)菌項目的要求進(jìn)行檢測；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應根據GB 15980標準對其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測。

（15）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標應符合GB/T 16886.7的要求。

（16）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應用附件》中的規定，且其處理后的微生物指標應符合GB 15980標準的要求。

（17）化學(xué)性能：吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液接觸的部件、導管的材料應滿(mǎn)足以下化學(xué)性能的要求：

a.重金屬含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金屬總含量應符合制造商的規定；

b.酸堿度：按照GB/T 14233.1的方法，酸堿度應符合制造商的規定；

c.還原物質(zhì)：按照GB/T 14233.1的方法，還原物質(zhì)應符合制造商的規定；

d.不揮發(fā)物：按照GB/T 14233.1的方法，不揮發(fā)物應符合制造商的規定。

2. 醫用壓縮式霧化器主要技術(shù)要求一般應包括以下內容（鑒于目前壓縮式霧化器沒(méi)有相應的行業(yè)標準，故推薦審評人員參考下面的相關(guān)技術(shù)要求）：

（1）氣體流量：氣體流量的數值應符合制造商規定。

（2）壓力范圍：正常狀態(tài)壓力：正常工作條件下，主機所產(chǎn)生的壓力應該在制造商規定的范圍以?xún)龋ㄈ?0kPa～130kPa）。異常狀態(tài)壓力：當主機發(fā)生異常情況，主機所產(chǎn)生的最大壓力應該在制造商規定的范圍以?xún)龋ㄈ?50kPa～400kPa）且不發(fā)生管體破裂現象。

（3）噴霧速率：應符合制造商的規定。

（4）殘液量：應符合制造商的規定。

（5）整機噪音試驗：吸入器正常工作時(shí)的整機噪音應符合制造商規定的噪聲要求。

（6）連續工作時(shí)間：制造商應規定霧化器的連續工作時(shí)間。除非制造商另有規定，一般霧化器在正常工作條件下，當采用交流電源供電時(shí)，連續工作4小時(shí)以上，霧化器應能正常工作；如采用直流電源供電時(shí)，連續工作1小時(shí)以上，霧化器應能正常工作。

（7）外觀(guān)與結構：霧化器外觀(guān)應整潔，色澤均勻，無(wú)傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標志應清晰可見(jiàn)；霧化器塑料件應無(wú)氣泡、起泡、開(kāi)裂、變形以及灌注物溢出現象；霧化器的控制和調節機構應安裝牢固、可靠，緊固部位應無(wú)松動(dòng)。

（8）環(huán)境試驗：應根據產(chǎn)品特點(diǎn)，在技術(shù)要求中按GB/T 14710規定氣候環(huán)境和機械環(huán)境試驗的組別，并在隨機文件中說(shuō)明。試驗時(shí)間、恢復時(shí)間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內容編寫(xiě)。

（9）等效體積粒徑分布：與實(shí)際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線(xiàn)，應公布霧粒的中位粒徑，其誤差應符合制造商的規定。還應公布測量時(shí)霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規定的瀑布撞擊法檢測，等效體積粒徑分布應符合制造商的規定。

（10）安全性能要求

應符合GB 9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。

（11）無(wú)菌或微生物限度：霧化裝置、吸嘴、吸入面罩及其聯(lián)接件若為無(wú)菌一次性使用產(chǎn)品，則應達到無(wú)菌要求，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中無(wú)菌項目的要求進(jìn)行檢測；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應根據GB15980標準對其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測。

（12）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標應符合GB/T 16886.7的要求。

（13）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應用附件》，且其微生物指標應符合GB15980標準的要求；若為一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品，則應達到無(wú)菌要求。

（14）化學(xué)性能：吸嘴及與藥液接觸的部件、導管的材料應滿(mǎn)足以下化學(xué)性能的要求：

 a.重金屬含量：按照GB/T 14233.1的方法，重金屬總含量應符合制造商的規定；

 b.酸堿度：按照GB/T 14233.1的方法，酸堿度應符合制造商的規定；

 c.還原物質(zhì)：按照GB/T 14233.1的方法，還原物質(zhì)應符合制造商的規定；

 d.不揮發(fā)物：按照GB/T 14233.1的方法，不揮發(fā)物應符合制造商的規定。

（九）同一注冊單元內注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結構和功能最復雜、風(fēng)險最高。霧化器的典型產(chǎn)品應選擇能夠覆蓋注冊單元內全部產(chǎn)品功能的產(chǎn)品，例如霧化量調節范圍最大的產(chǎn)品。對主要部件有較大差異的霧化器應不能完全覆蓋，對不能覆蓋的部分，應做差異部分的注冊檢驗。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程

工藝過(guò)程可采用流程圖的形式，并說(shuō)明其每道工序的操作說(shuō)明及接收和放行標準，同時(shí)對過(guò)程控制要點(diǎn)進(jìn)行詳細說(shuō)明。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

應詳細說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地地址、生產(chǎn)工藝布局、生產(chǎn)環(huán)境要求及周邊情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十一）產(chǎn)品的臨床評價(jià)細化要求

注冊申請人應依據《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》提交相應臨床評價(jià)資料。

依據《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗的第二類(lèi)醫療器械目錄的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》），醫用超聲霧化器、醫用壓縮式霧化器屬于《目錄》中產(chǎn)品，可豁免臨床試驗，審評時(shí)應要求注冊申請人提交臨床評價(jià)資料，具體如下：

1. 提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的比對資料，對比的內容應能說(shuō)明屬于《目錄》中的產(chǎn)品。

2. 提交申報產(chǎn)品與《目錄》中境內已上市同品種醫療器械的比對說(shuō)明，比對說(shuō)明應當包括《申報產(chǎn)品與目錄內境內已上市同品種醫療器械比對表》（見(jiàn)附件）和相應支持性資料。

表2 申報產(chǎn)品與目錄內境內已上市同品種醫療器械比對表

注：比對項目可根據實(shí)際情況予以增加。

提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

若申請注冊的產(chǎn)品在結構組成、性能要求、制造材料、適用范圍等方面與對比產(chǎn)品有一定的差異，則申請人應詳細說(shuō)明這些差異，并提交證明資料說(shuō)明這些差異不影響等同性，同時(shí)說(shuō)明差異是否會(huì )形成新的產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險，若這種差異可能形成新的影響產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險，則申請企業(yè)應視風(fēng)險嚴重程度補充臨床評價(jià)資料或臨床試驗資料。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

申請人在風(fēng)險分析時(shí)應關(guān)注同品種醫療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。

1.美國食品藥品管理局（FDA）醫用霧化器不良事件報告分析

MAUDE數據庫中輸入醫用霧化器分類(lèi)代碼，查詢(xún)該產(chǎn)品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事件報告。查詢(xún)期間內，FDA共收到500份不良事件報告，其中，生產(chǎn)廠(chǎng)家共計50家（2例無(wú)廠(chǎng)家），72個(gè)醫用霧化器產(chǎn)品，不良反應事件類(lèi)型分4類(lèi)：設備故障（429例）、損傷（24例）、死亡（5例）和其他（42例）。

（1）設備故障

FDA共收到429份故障報告，其中主要包括霧化器導管損壞、電源及適配器負荷過(guò)大燒壞和壓縮器故障等，詳見(jiàn)表3。

表3 FDA故障報告

（2）損傷

FDA共收到24份損傷報告，其中主要表現為霧化后出現罕見(jiàn)過(guò)敏，霧化器高溫液體泄漏等。過(guò)敏現象可能與藥物及霧化器面罩管路的生物相容性有關(guān)，高溫液體泄漏與產(chǎn)品的溫度及管路的耐熱溫度有關(guān)，建議關(guān)注上述要求。

（3）死亡

FDA共收到5份死亡報告，其中主要發(fā)生于病況較差并依賴(lài)氧氣輸送的患者，僅有1例是因為設備在治療期間發(fā)生故障致死，其余報告與設備本身無(wú)關(guān)系。建議此類(lèi)產(chǎn)品用于急重癥患者進(jìn)行搶救時(shí)，增加報警裝置，并對報警系統和報警信號進(jìn)行要求。

（4）美國霧化器召回事件

FDA僅1例醫用霧化器召回事件，召回原因是霧化定量裝置生產(chǎn)模具出現缺陷，致藥物霧化劑量不足。

（十三）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

1. 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽的編寫(xiě)應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》、YY/T  0466.1—2009 《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》、GB 9706.1—2007《醫用電氣設備 第1部分：安全通用要求》及YY 0505—2012《醫用電氣設備 第1-2部分:安全通用要求 并列標準:電磁兼容 要求和試驗》等相關(guān)標準的規定。

2. 說(shuō)明書(shū)的內容：

（1）說(shuō)明書(shū)內容一般應包括《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》中第十條中規定的內容，如：產(chǎn)品名稱(chēng)、規格型號、產(chǎn)品性能、主要結構組成或者成分、適用范圍、注冊人或者備案人的名稱(chēng)、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位、生產(chǎn)企業(yè)的名稱(chēng)、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號、醫療器械注冊證編號、技術(shù)要求編號。

（2）說(shuō)明書(shū)中對產(chǎn)品的描述應包括：

—建議用戶(hù)使用的最大和最小氣流量（對壓縮式霧化器應同時(shí)給出對應氣流量時(shí)的壓力）。

—最大、最小霧化量和霧化速率、推薦的氣流量，對壓縮式霧化器應同時(shí)描述其對應試驗時(shí)的壓力范圍。

—推薦使用的最大和最小溶液承載量。

—在最大藥液承載量情況下，正常使用時(shí)藥液杯中的溫度如果超出環(huán)境溫度，應明確其可達到的最大溫度。

—本產(chǎn)品推薦使用的電源、控制裝置及附屬裝置的要求。 

—最大噪聲。

—關(guān)于霧化器可以霧化藥物種類(lèi)的說(shuō)明，對使用懸浮或高濃度藥液禁止使用的說(shuō)明等。

—明確該產(chǎn)品是否可以應用在呼吸麻醉系統和呼吸機系統。

—明確驅動(dòng)氣體的種類(lèi)，如不用氧氣驅動(dòng)，則應警示該設備不能使用氧氣；若可以使用氧氣（氧氣的濃度＞23%）,則應明確氧氣安全使用的注意事項。

—建議給出在正常操作情況下，最大和最小壓力和流量情況下的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖。

—對于采用PVC材料制造的藥液容器或部件，應說(shuō)明該產(chǎn)品的材料及其增塑劑成分，并提示臨床醫護人員考慮其風(fēng)險，建議臨床醫護人員對高風(fēng)險人群使用替代產(chǎn)品。

（3）GB9706.1中有關(guān)說(shuō)明書(shū)的相關(guān)要求：

使用說(shuō)明書(shū)：

—應包括控制器顯示器和信號的功能說(shuō)明，操作順序、可拆卸部件及附件的裝卸方法及使用過(guò)程中消耗材料的更換等的說(shuō)明。霧化器產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應包括重新組裝的程序，并應給出在正式使用前確認重新組裝正確的推薦操作方法。

—必須向使用者和操作者說(shuō)明由他們自己來(lái)進(jìn)行的清洗、滅菌、預防性檢查和保養的方法，以及保養的周期，此外，還必須提出哪些部件由其他人進(jìn)行預防性檢查和保養。

在正常使用時(shí)要與患者接觸的設備部件，使用說(shuō)明書(shū)要包括有關(guān)可以使用的清洗、消毒或滅菌方法的細節，或在必要時(shí)規定合適的消毒劑，并列出這些設備部件可以承受的溫度、壓力、濕度和時(shí)間的限度。應明確其能夠承受的清潔滅菌周期。

針對更換部件及清洗說(shuō)明，應重點(diǎn)考慮藥液杯承裝不同藥液后的殘留問(wèn)題如何解決，采取何種更換或清洗應說(shuō)明。

—說(shuō)明書(shū)中應包括監測、提示以及保護措施：比如描述驗證產(chǎn)品提示作用的方法；壓力釋放閥安裝的細節。

—說(shuō)明書(shū)中應包括電磁兼容性的相關(guān)描述：如周?chē)h(huán)境中超出YY0505標準要求的電磁干擾可能會(huì )影響霧化器的性能。

—說(shuō)明書(shū)中應包括由于設備處置導致可能風(fēng)險產(chǎn)生后的處理方式，應包括產(chǎn)品對環(huán)境保護的影響。

—說(shuō)明書(shū)中必須說(shuō)明設備上的圖形、符號、警告性說(shuō)明和縮寫(xiě)含義。

—只打算將信號輸出和信號輸入部分和符合產(chǎn)品標準要求的規定設備相連接時(shí)，必須在使用說(shuō)明書(shū)中予以說(shuō)明。

—配有一次性電池的設備，必須要有警告，若在一段時(shí)間內不可能使用設備時(shí)必須取出這些電池；配有可充電電池的設備，必須要有如何安全使用和保養的說(shuō)明；有特定供電電源或電池充電器的設備，必須規定特定電源或電池充電器必須保證符合產(chǎn)品標準要求。

技術(shù)說(shuō)明書(shū)：

—若適用，應包括相互依存的控制作用；

—企業(yè)聲明的最不利條件下氣體輸出的壓力和流量特性；

—若使用，應包括不同氣源的流量范圍；

—安裝單向閥和壓力釋放閥的細節；

—可重復使用部件的壽命。

除此之外，技術(shù)說(shuō)明書(shū)還應包括GB9706.1中有關(guān)技術(shù)說(shuō)明書(shū)的要求，比如所有設備或設備部件外部標記數據、為安全運行必不可少的所有特性參數（或指明可以找到這些參數的出處）、為安裝設備和將設備投入使用時(shí)要采取的一些特別措施和特別條件、產(chǎn)品的電路圖、元器件清單、圖注、校正細則，或其他有助于用戶(hù)方的合格技術(shù)人員修理由廠(chǎng)方指定可修理的設備部件所必需的資料、運輸和貯存時(shí)的允許環(huán)境條件。

（4）說(shuō)明書(shū)中注意事項應包括以下內容：

—應醒目地標識出本產(chǎn)品應在醫生指導下購買(mǎi)和使用；

—應明確本產(chǎn)品使用的環(huán)境、使用人群以及限制使用的藥物種類(lèi)，應遵醫囑考慮藥物霧化使用的適用性；

—明確本產(chǎn)品是否為多人使用或僅限同一個(gè)人使用，若多人使用應描述其風(fēng)險及處理方法；

—明確本產(chǎn)品與人體接觸的附件是否為一次性使用或僅限同一個(gè)人使用，若該附件一次性使用則應描述相關(guān)標識及用后的產(chǎn)品處理情況，若該附件僅限同一個(gè)人使用應描述其風(fēng)險及處理方法；

—產(chǎn)品若有過(guò)濾器，應明確使用壽命，應禁止重復利用；

—存放或使用時(shí)防止嬰幼兒、精神疾患者觸及；

—勿在藥液杯中存有藥液時(shí)放置或攜帶；

—使用后必須將電源拔下；

—清潔保養時(shí)必須將電源拔下。

（十四） 產(chǎn)品的研究要求

1.   產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標（電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

1.1 應提供產(chǎn)品等效體積粒徑分布的研究資料，包括實(shí)驗方法及采用的原因。

1.2 應說(shuō)明安全性能（包括電氣安全與電磁兼容）研究及確定的依據。

1.3 對于吸嘴、吸入面罩、藥液杯及其鏈接件，應說(shuō)明其化學(xué)性能、微生物限度等確定的依據。

1.3 對于壓縮式霧化器，還至少應說(shuō)明氣體流量、壓力范圍、噴霧速率等確定的依據。

1.3 對于超聲霧化器，還至少應說(shuō)明最大霧化率、超聲振蕩頻率確定的依據。

2.   生物相容性研究

應對與患者直接接觸的吸嘴和吸入面罩材料的生物相容性進(jìn)行評價(jià)。

生物相容性評價(jià)研究資料應當包括：

1)生物相容性評價(jià)的依據和方法。

2)產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

3)實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

4)對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。

可參考《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號），并依據GB/T16886.1—2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分 風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》標準對與患者直接接觸的吸嘴、吸入面罩進(jìn)行細胞毒性、刺激性、致敏的評價(jià)。

3.   滅菌/微生物控制工藝研究

與患者直接接觸的吸嘴和吸入面罩使用前需經(jīng)消毒或滅菌處理，并滿(mǎn)足以下要求。

3.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌：應明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。

3.2終端用戶(hù)滅菌：應當明確推薦的滅菌工藝（方法和參數）及所推薦的滅菌方法確定的依據。

3.3殘留毒性：如采用環(huán)氧乙烷滅菌,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料，企業(yè)需提供保證產(chǎn)品出廠(chǎng)時(shí)環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g的處理方法。

3.4終端用戶(hù)消毒：應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數）以及所推薦消毒方法確定的依據。

4.   有效期和包裝研究

4.1 有效期的確定：可分為“主機”和“吸嘴、吸入面罩”兩部分說(shuō)明，且均應提供產(chǎn)品使用期限的驗證報告。

4.2 主機使用期限的驗證可依據具有固定使用期限的主要元器件（如壓縮式霧化器的壓縮機、超聲霧化器的超聲換能器）的情況進(jìn)行詳細描述，來(lái)作為產(chǎn)品主機使用期限或者產(chǎn)品失效期的具體理由，并給出產(chǎn)品主機使用期限或者失效期。

4.3 若吸嘴和吸入面罩可重復使用，應當提供使用次數驗證資料；若吸嘴和吸入面罩為一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品，應當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告。

5.   軟件研究

申請人應根據《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》的要求提交軟件研究資料。

6．藥物相容性研究

應對與霧化前后藥液/霧接觸的部件與可霧化藥物的相容性進(jìn)行研究。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品電氣安全性能和主要技術(shù)性能是否執行了國家和行業(yè)的強制性標準，性能指標的確定是否能滿(mǎn)足產(chǎn)品的安全有效性，霧化顆粒等效體積粒徑分布是否做出了要求。

霧化顆粒等效體積粒徑分布是對醫用霧化器產(chǎn)品有效性有直接重要影響的技術(shù)指標。該要求已經(jīng)列入了行業(yè)標準YY0109—2013《醫用超聲霧化器》中，審查時(shí)應對其檢驗及驗證情況重點(diǎn)關(guān)注。

（二）說(shuō)明書(shū)中必須告知用戶(hù)的信息是否完整，如應明確本產(chǎn)品使用的環(huán)境、使用人群和限制使用的藥物種類(lèi)；應明確產(chǎn)品一次性使用部件的使用注意事項等。

（三）產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過(guò)風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內。

（四）產(chǎn)品中裝藥液的容器、接觸藥液的部件應要求企業(yè)明確使用的材料，并且說(shuō)明該材料是否添加了塑化劑，若添加應說(shuō)明其安全性。

附錄 Ⅰ

醫用霧化器風(fēng)險分析

醫用霧化器注冊技術(shù)審查指導

原則修訂說(shuō)明

一、指導原則修訂的目的和背景

（一）修訂背景

1.隨著(zhù)新修訂的《醫療器械監督管理條例》及其配套法規的發(fā)布和實(shí)施，以及此類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)引用行業(yè)標準的修訂改版，同時(shí)依據國家總局要求，需要對本指導原則進(jìn)行修訂。

2.本次修訂的主要內容：

1）依據國行標的制修訂修改了產(chǎn)品適用的相關(guān)標準及技術(shù)要求中有關(guān)的技術(shù)指標；

2）修改補充了對吸嘴、面罩及其連接件清洗消毒等要求；

補充了對吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液直接接觸的部件、導管材料的化學(xué)性能要求；

3補充了產(chǎn)品相關(guān)不良事件歷史記錄：收集和分析了FDA數據庫檢索到的霧化器不良事件報告。

按照新發(fā)布的《醫療器械注冊申報資料要求》補充修改了相應內容；

4）按照《醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則制修訂管理規范》調整了格式；

5）對產(chǎn)品預期用途、審查要點(diǎn)中朔化劑的要求等做了部分修改。

（二）指導原則編寫(xiě)的目的

1.本指導原則編寫(xiě)的目的是用于指導和規范醫用霧化器產(chǎn)品注冊申報過(guò)程中審評人員對注冊材料的技術(shù)審評。

2.本指導原則旨在讓初次接觸該類(lèi)產(chǎn)品的注冊審評人員對產(chǎn)品機理、結構、主要性能、預期用途等各個(gè)方面有個(gè)基本了解，同時(shí)讓技術(shù)審評人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時(shí)把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統評價(jià)。

二、指導原則編寫(xiě)的依據

（一）《醫療器械監督管理條例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

（三）《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

（四）《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

（五）《關(guān)于發(fā)布醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

（六）國家食品藥品監督管理局發(fā)布的其他規范性文件

（七）相關(guān)標準

三、指導原則中重點(diǎn)內容說(shuō)明

（一）霧化器產(chǎn)品的實(shí)現原理有多種，因超聲式霧化器和壓縮式霧化器產(chǎn)品是我國主要上市產(chǎn)品，故納入本指導原則的范圍。其他原理的霧化器如網(wǎng)式霧化器等在臨床上應用非常少，不能代表霧化器的典型結構，故未列入,但可參考本指導原則進(jìn)行技術(shù)審查。

（二）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標主要依據行業(yè)標準YY 0109—2013《醫用超聲霧化器》，也重點(diǎn)參考了FDA的醫用霧化器審評指導原則以及歐盟采用的EN13544-1標準。

（三）產(chǎn)品的預期用途綜合了已批準上市產(chǎn)品的核準范圍及FDA的醫用霧化器審評指導原則。

（四）產(chǎn)品的主要風(fēng)險參照YY/T 0316標準建議的方法進(jìn)行編制，以產(chǎn)品特征判定為分析思路，根據產(chǎn)品特性和預期用途進(jìn)行詳細判定，并根據判定結果進(jìn)行了風(fēng)險分析，匯總到一個(gè)表格中，供審評人員參考。

（五）產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)

重點(diǎn)編寫(xiě)了產(chǎn)品使用注意事項及產(chǎn)品描述，該部分主要參考了FDA的醫用霧化器審評指導原則，以降低產(chǎn)品使用風(fēng)險。其中提到的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖對臨床不同藥物應用該產(chǎn)品有必要的指導作用，應重點(diǎn)關(guān)注。

（六）不良事件監測數據

為了使審評人員了解醫用霧化器不良事件，發(fā)現產(chǎn)品風(fēng)險，提高產(chǎn)品審評質(zhì)量，體現醫療器械不良事件監測工作在產(chǎn)品風(fēng)險管理中的地位和作用，在本次指導原則修訂過(guò)程中收集和分析了FDA數據庫檢索到的霧化器不良事件報告。

（七）指導原則編寫(xiě)的格式

本指導原則的編寫(xiě)格式參照了《醫療器械注冊技術(shù)指導原則制修訂管理規范》。

四、編寫(xiě)單位

本指導原則的編寫(xiě)單位：

遼寧省食品藥品監督管理局

遼寧省藥械審評與監測中心

遼寧省醫療器械檢驗檢測院