引言：業(yè)內朋友們都知道，臨床評價(jià)包括醫療器械臨床試驗、同品種對比臨床評價(jià)、豁免目錄內的書(shū)面臨床評價(jià)三種形式，但關(guān)于同品種比對臨床評價(jià)方式的法規和指導文件較少。近日，藥監總局發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《血管內導管同品種對比臨床評價(jià)技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，期待更多同品種對比指導原則出臺。

血管內導管同品種對比臨床評價(jià)技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

       一、前言

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人開(kāi)展血管內導管產(chǎn)品同品種對比臨床評價(jià)工作，同時(shí)有助于審評機構對該類(lèi)產(chǎn)品的臨床評價(jià)進(jìn)行科學(xué)規范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導原則是對血管內導管產(chǎn)品同品種對比臨床評價(jià)資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特點(diǎn)對臨床評價(jià)資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。注冊申請人還應依據具體產(chǎn)品的特性和對比的情況選擇適用的條款。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

二、適用范圍

本指導原則是對短期或長(cháng)期血管內導管產(chǎn)品同品種對比臨床評價(jià)工作的指導，本文中“同品種對比臨床評價(jià)”是指《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中提出的“通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)”的評價(jià)過(guò)程。

本文中“血管內導管”是指可部分或全部插入或植入心血管系統，用于建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路的單腔或多腔的管狀器械，如中心靜脈導管（CVC）、經(jīng)外周中心靜脈導管（PICC）、導管末端進(jìn)入中心靜脈的植入式給藥裝置（TIAP）、外周靜脈導管（PVC，如中線(xiàn)導管）等。不包括具有獨立診斷或治療功能的導管，如血管球囊擴張導管等。

三、血管內導管同品種對比臨床評價(jià)的基本原則

同品種對比的目的在于合理的使用同品種產(chǎn)品的臨床數據作為支持申報產(chǎn)品臨床安全有效性的證據。因此，同品種產(chǎn)品與申報產(chǎn)品是否基本等同的對比過(guò)程，也是同品種產(chǎn)品臨床數據在何種程度上可用于支持申報產(chǎn)品臨床安全有效性的判定過(guò)程?！夺t療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》已對同品種醫療器械的定義、判定原則、同品種對比的評價(jià)路徑、血管內導管同品種臨床數據的收集方法和分析評價(jià)方法等進(jìn)行了闡述，同品種對比臨床評價(jià)原則上應符合《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求。

血管內導管產(chǎn)品進(jìn)行同品種對比時(shí)，選擇的同品種產(chǎn)品應為已上市的，具有基本相同的適用范圍和相似技術(shù)特征的產(chǎn)品。應從適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特征三個(gè)方面進(jìn)行對比，優(yōu)先選擇同質(zhì)性較高的產(chǎn)品。建議首先考慮選擇同類(lèi)產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，如確實(shí)有需要選擇不同種類(lèi)的產(chǎn)品作為同品種，或需要選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品時(shí)，應充分說(shuō)明理由。血管內導管的同品種對比需要綜合性評價(jià)，因此除了功能完全獨立的組件情況外，與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比時(shí)建議考慮對比全部項目。

四、對比項目的基本要求

與同品種產(chǎn)品具體對比項目應符合《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中的要求，應其中需關(guān)注細分項目下的以下內容：

（一） 基本原理

血管內導管產(chǎn)品基本原理主要為建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路，但由于導管放置位置以及導管末端在人體中到達的解剖學(xué)位置不同，導致臨床預期用途和風(fēng)險不同，因此需詳細說(shuō)明并對比導管作用的解剖學(xué)部位，其中還應重點(diǎn)說(shuō)明并對比導管末端到達的解剖學(xué)部位。此外，由于產(chǎn)品設計上的差異所帶來(lái)的不同功能，其實(shí)現功能的原理也應進(jìn)行詳細對比。例如特殊設計的末端構型實(shí)現降低血管損傷的原理，或帶有涂層的設計減少蛋白纖維鞘/導管血栓的原理等。

（二） 結構組成

目前已申報注冊的同一類(lèi)導管基本結構較固定，區別主要是分腔數量、各腔大小分布區別；接頭種類(lèi)的區別；導管末端開(kāi)孔位置和數量區別、涂層的區別等。

（三） 生產(chǎn)工藝與制造材料

血管內導管應主要對比產(chǎn)品的與人體直接或間接接觸的原材料，包括導管、延長(cháng)管、接頭、涂層、墨水、顏料、不透射線(xiàn)物質(zhì)等的材料化學(xué)名稱(chēng)。同時(shí)血管內導管的制管、分腔、末端處理、涂層等工藝會(huì )對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響，也可能直接影響到產(chǎn)品的臨床安全有效性。注冊申請人可分析工藝的差異，并提交支持性資料證明差異不對臨床產(chǎn)生不利影響，也可通過(guò)申報產(chǎn)品自身非臨床和/或臨床證據評價(jià)產(chǎn)品是否達到要求。

（四）性能要求

血管內導管應根據產(chǎn)品種類(lèi)，符合YY0285系列中適用的強制性行業(yè)標準，再根據產(chǎn)品的設計特征對比相應的技術(shù)要求。多數情況下，行業(yè)標準中有明確接受閾值時(shí)，該性能可不進(jìn)行對比，如化學(xué)性能中的紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等項目和生物性能中的無(wú)菌、細菌內毒素等項目，其他常用需進(jìn)行對比的性能根據產(chǎn)品種類(lèi)可能包括但不限于：

·      導管尺寸（應包括內徑、外徑、有效長(cháng)度。水合導管應提供水合前后有效長(cháng)度。帶有球囊的導管應包括球囊直徑與充盈壓力關(guān)系。）

·      分腔情況（包括數量、形狀、內徑）

·      末端構型（包括末端形狀、開(kāi)孔形態(tài)、開(kāi)孔數量、開(kāi)孔位置等）

·      是否為水合導管

·      導管剛性

·      導管伸長(cháng)率

·      射線(xiàn)可探測

·      耐腐蝕性

·      流速（應包括各管腔、各額定壓力下的流速）

·      管腔標識

·      距離標識

·      導管各部分峰值拉力（包括末端、管狀部分、導管座或連接器與管路之間的每個(gè)連接處及各管狀部分之間的連接處）

·      接頭（包括類(lèi)型、尺寸、形狀等）

·      座的構型

·      耐壓性能/爆破強度

·      抗負壓性能/導管癟扁

·      耐彎曲疲勞

·      涂層性能（包括涂層均勻性、可靠性、涂層功能相關(guān)指標等）

（五）適用范圍

對比應包括：適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、適用的疾病階段和程度和使用環(huán)境。

（六） 使用方法

例如應關(guān)注不同導管臨床使用的預處理方法的差異，導管的預處理可能包括彎曲、剪切、涂層激活等。再如應關(guān)注不同置管方法的對比，使用盲穿加X(jué)射線(xiàn)定位方法和心電監測下的置管術(shù)對比，配用器械、置管手術(shù)時(shí)間和精準度會(huì )有差異。上述操作方法的差異可能導致臨床的風(fēng)險和受益也會(huì )有所不同。

（七）禁忌癥

根據血管內導管的種類(lèi)，分別對比絕對禁忌癥和相對禁忌癥（如適用）。

（八）防范措施和警告

對比包括但不限于：已知不良反應如并發(fā)癥（術(shù)中、術(shù)后）、藥物相容性警示信息、增塑劑警示信息、可能的誤操作或性能失效（如防針刺傷功能失效）下的處理方法等。

（九）說(shuō)明書(shū)

應重點(diǎn)關(guān)注禁忌癥、警示信息、操作注意事項、已知不良事件、藥物相容性的差異。

除已要求的對比內容外，需要考慮申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品特征增加或選擇對比項目。對不適用項目應詳細闡述其不適用的理由。

五 差異分析及同品種產(chǎn)品數據的使用

經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細對比后，所有的差異均應逐一分析，提供支持性資料，并提交相應非臨床或臨床證據證明該差異不對產(chǎn)品的臨床使用產(chǎn)生不利影響，資料的提交形式和要求應符合《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》。同一類(lèi)的血管內導管（如CVC間，PICC間）在性能指標方面常見(jiàn)有差異，有時(shí)這些差異可能沒(méi)有絕對的優(yōu)劣。例如，有的產(chǎn)品會(huì )降低導管的壁厚和峰值拉力，以求達到更高的管腔流速；也有的產(chǎn)品為了達到更高的爆破壓力，而選用更硬質(zhì)的導管材料，因此可能會(huì )增加導管末端對血管壁的損傷風(fēng)險。因此臨床評價(jià)需要綜合考慮產(chǎn)品的臨床風(fēng)險受益。在分析這些差異時(shí)，首先無(wú)論差異如何，產(chǎn)品原則上都應滿(mǎn)足強制性標準中規定的指標數值。第二，若差異存在于一些在國家和/或行業(yè)標準中未給出限值的指標，注冊申請人可選擇采用進(jìn)行相同檢測方法下實(shí)測值進(jìn)行對比，也可以從是否能夠滿(mǎn)足臨床使用需求的角度論述流量的差異是否對臨床使用產(chǎn)生不利影響。如流量要求，通常標準中規定了該項目標稱(chēng)值允差和測定方法，但未規定流量標稱(chēng)值，是由注冊申請人根據產(chǎn)品設計自定義限值，注冊申請人可在相同方法下測量申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)測數值進(jìn)行對比，也可提供申報產(chǎn)品的自身數據證明其安全有效性。第三，一些未列入標準或產(chǎn)品技術(shù)要求，但是對產(chǎn)品性能、生產(chǎn)控制或臨床使用極為重要的指標也應進(jìn)行對比分析，例如一些動(dòng)脈導管的防逆流性能等。

由于血管內導管實(shí)現臨床功能的原理主要為建立符合臨床流量需求或其他物質(zhì)輸送需求的人體血管與外界通路，因此在有效性方面較易通過(guò)同品種產(chǎn)品對比得出結論。通常情況下，除了抗感染、抗血栓涂層的安全有效性外，多數情況可通過(guò)非臨床數據證明與同品種產(chǎn)品的差異不產(chǎn)生不利影響。

血管內導管的安全性指標如導管相關(guān)感染、血栓發(fā)生率等，以及上述的抗感染、抗血栓涂層的有效性指標，通常需要較大的樣本量才能夠得出統計學(xué)結論，并且臨床結局與患者情況、手術(shù)方式、術(shù)后護理緊密相關(guān)，在嚴謹設計的上市前臨床試驗中不易體現產(chǎn)品用于真實(shí)世界的情況。因此相較于同品種產(chǎn)品上市前的臨床試驗生成的小規模臨床數據，上市后的臨床應用中產(chǎn)生的數據更適于輔助判定產(chǎn)品安全性。由于發(fā)生感染、血栓的影響因素復雜，在評價(jià)同品種產(chǎn)品臨床資料時(shí)，不良事件與導管相關(guān)性的判定描述和判定依據尤為重要。另外流行病學(xué)數據對血管內導管產(chǎn)品臨床使用的安全性評價(jià)具有較好的指導意義，建議注冊申請人收集最新的血管內導管或其中某一類(lèi)產(chǎn)品的感染發(fā)生率、感染病死率等數據，與同品種產(chǎn)品或申報產(chǎn)品的已有安全性臨床數據進(jìn)行對比。

多數血管內導管產(chǎn)品臨床應用廣泛，使用量大，同時(shí)產(chǎn)品設計相對成熟，對比出的差異不一定是單一產(chǎn)品所面臨問(wèn)題，而是同具有相同特征的同一類(lèi)產(chǎn)品所面臨的問(wèn)題，因此同品種產(chǎn)品上市后的臨床數據可除搜索已選用的同品種產(chǎn)品臨床數據外，建議對有相同特征的同一類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行數據收集，從而支持申報產(chǎn)品的臨床安全有效性。例如，抗感染涂層的臨床作用，可以通過(guò)模擬實(shí)驗及上市前臨床試驗對拔管后細菌定植情況評價(jià)其抗細菌定植的效果，但減少細菌定植這一指標是否與降低導管相關(guān)感染率這一臨床結局有關(guān)聯(lián)，是否從而降低導管相關(guān)感染率，僅通過(guò)上市前臨床試驗很難得出的結論。若注冊申請人宣稱(chēng)涂層具有降低感染的作用，可以考慮使用同類(lèi)涂層的血管內導管上的臨床數據，結合血管內導管流行病學(xué)報告，得到適當的證據。再如對比透析用CVC產(chǎn)品時(shí)，再循環(huán)率的差異可以通過(guò)收集透析用CVC產(chǎn)品已有臨床數據，輔助判斷目前控制CVC再循環(huán)率的當前行業(yè)水平。

同品種對比臨床評價(jià)是臨床評價(jià)的其中一種路徑，可與其他路徑如臨床試驗等共同使用，對產(chǎn)品進(jìn)行綜合臨床評價(jià)。

六、參考文獻 

[1]《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》

[2]《血管內導管相關(guān)感染的預防與治療指南》(2007版)

[3]《Guidance On Premarket notification [510(K)] Submission For Short-Term and Long-Term Intravascular Catheters》(1997) FDA

[4]《輸液治療實(shí)踐標準》美國靜脈輸液護理協(xié)會(huì )(Infusion Nursing Society，INS)

[5] Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis - Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff；June 28, 2013；CDRH FDA.

[6]《血液凈化標準操作規程》（2015版）

[7]《血液透析血管通路臨床實(shí)踐指南》

[8]《中國血液透析用血管通路專(zhuān)家共識》（第1版）

    [9] 《血管內導管相關(guān)感染診療指南》IDSA（2009增補版）

七、起草單位

        國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心

附錄1：血管內導管產(chǎn)品同品種對比中一些常見(jiàn)情形舉例

（一）不同留置時(shí)間的血管內導管間對比

如CVC根據置管方式和留置時(shí)間可分為隧道式和非隧道式，一般情況下企業(yè)宣稱(chēng)隧道式導管植入時(shí)間大于30天，部分產(chǎn)品植入時(shí)間可超過(guò)1年，非隧道式導管植入時(shí)間小于30天。由于這兩種產(chǎn)品的有效性相關(guān)的臨床及非臨床指標具有可比性，且臨床試驗中短期觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)和安全性指標均相同，因此二者可考慮相互作為同品種產(chǎn)品。隧道式導管由于在體內植入時(shí)間長(cháng)，因此在選用非隧道式作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比時(shí)，還應補充證據證明大于30天植入的安全有效性。

（二）帶有涂層和不帶有涂層的血管內導管間對比

目前涂層按功能分主要有增加潤滑性能、抗細菌定植/抗感染、抗血栓三種功能。當選用不帶有涂層的血管內導管作為同品種產(chǎn)品時(shí)，其涂層差異是否帶來(lái)不利影響可通過(guò)帶有涂層的血管內導管的自身數據或其他證據（如同種涂層臨床數據等）進(jìn)行證明。

（三）使用不同主要原材料的血管內導管間對比

一般情況下不同材料的同種血管內導管，由于其物理、化學(xué)、生物性能均需要符合YY0285系列相關(guān)標準，同種導管間其性能具有可比性，因此不同材料的同種導管可作為同品種產(chǎn)品。由于材料特性導致的差異，如不同可瀝濾物的控制、材料安全性等指標可通過(guò)申報產(chǎn)品自身數據或其他證據，如同種材料的臨床應用情況等，證明上述差異不帶來(lái)不利影響。

當難以獲得同品種產(chǎn)品部分原材料信息時(shí)，也可將無(wú)法進(jìn)行對比的部分作為差異項，參照上述原則提供申報產(chǎn)品自身數據或其他證據證明該差異不帶來(lái)不利影響。

（四）不同臨床置管操作方法的血管內導管間對比

例如PICC產(chǎn)品可使用常規在X射線(xiàn)定位的置管術(shù)（盲穿法）和心電監測下的置管術(shù)，前者較高程度依賴(lài)于醫生的臨床操作經(jīng)驗，后者可在導絲末端到達預期位置附近時(shí)提供信號引導。若注冊申請人宣稱(chēng)使用后者方法能夠降低誤穿等術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險，提高導管末端到達預期位置的精確度，減少手術(shù)時(shí)間，減少醫生與患者的射線(xiàn)暴露時(shí)間等，應單獨提供置管有效性的證據。而二者術(shù)后CVC的臨床安全有效性的評價(jià)基本與術(shù)中導引措施的差異無(wú)直接關(guān)聯(lián)，因此可互相作為同品種產(chǎn)品。

（五）導管包產(chǎn)品與單獨血管內導管產(chǎn)品間對比

一般情況下，其中血管內導管作為導管包中最主要組件，與同種單獨血管內導管產(chǎn)品可互相作為同品種產(chǎn)品。導管包中的血管內導管可能經(jīng)過(guò)二次滅菌，與單獨血管內導管產(chǎn)品此方面差異，可通過(guò)滅菌驗證報告證明二次滅菌不對CVC產(chǎn)生不利影響。導管包中的附件大部分已列入豁免臨床試驗目錄，因此附件也可選用其他評價(jià)路徑進(jìn)行評價(jià)。

（六）植入式給藥裝置不同導管末端植入位置產(chǎn)品間對比

植入式給藥裝置的導管末端可植入靜脈、動(dòng)脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，僅用于非血管內的適應癥的產(chǎn)品也可參照本指導原則進(jìn)行臨床評價(jià)。導管末端植入位置不同的產(chǎn)品也可以作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，其中應重點(diǎn)對比適應癥、產(chǎn)品結構、末端構型、流量等方面的差異，提供不對臨床使用產(chǎn)生不利影響的證據。

（七）不宜作為同品種產(chǎn)品的情況

血液凈化用CVC和輸液用CVC，由于兩者在適應癥、適用人群、檢測項目、生物學(xué)評價(jià)、臨床使用、已知不良事件等各方面均不相同，是兩個(gè)不同的產(chǎn)品，因此血液凈化用CVC和輸液用CVC互相不宜作為同品種產(chǎn)品。

附錄2：血管內導管產(chǎn)品相關(guān)的強制性標準列表

附錄3：血管內導管典型產(chǎn)品概述

（一）中心靜脈導管（CVC）

CVC是指可經(jīng)由頸內靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內導管。根據置管方式可分為隧道式和非隧道式，根據產(chǎn)品結構可分為單腔、雙腔、三腔等。根據其用途可分為血液凈化用CVC和輸液用CVC，其中前者包括血液透析、透析濾過(guò)等血液凈化用CVC，后者包括輸液、測壓等用途CVC。

（二）經(jīng)外周中心靜脈導管（PICC）

PICC是指可經(jīng)由外周靜脈，如貴要靜脈、肘正中靜脈、頭靜脈和肱靜脈等插入中心靜脈系統，用于液體輸注、抽取血樣的血管內導管。

（三）植入式給藥裝置（TIAP）

植入式給藥裝置或稱(chēng)完全植入式輸液港（TIAP）（簡(jiǎn)稱(chēng)“輸液港”）是一種長(cháng)期留置于人體內的輸液裝置，一般由皮下植入式輸液港（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“港體”）、導管兩部分組成，部分產(chǎn)品帶有獨立的連接件。其中港體與連接件植入皮下，導管可植入靜脈、動(dòng)脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，為患者建立長(cháng)期液體通路，可經(jīng)皮反復穿刺港體的注射座向人體內輸注藥物或抽吸體液，適用于需要進(jìn)行化療、營(yíng)養支持、腹水或胸腔積液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他臨床需反復輸注或抽吸的患者。

（四）靜脈留置針（IV-Caths.）

靜脈留置針或稱(chēng)靜脈套管針，針芯與外套管一同穿刺入外周靜脈后，將針芯抽出，外套管留置在血管中建立與外界的液體通路，進(jìn)行輸液或血樣采集。一般留置時(shí)間為72小時(shí)。