引言：2020年5月9日，醫療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《輔助生殖用穿刺取卵針注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第31號）》，擬開(kāi)展相關(guān)醫療器械注冊產(chǎn)品的客戶(hù)請留意。

輔助生殖用穿刺取卵針注冊技術(shù)審查指導原則 

本指導原則旨在為注冊申請人進(jìn)行輔助生殖用穿刺取卵針類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時(shí)也為審評機構對醫療器械注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導。

本指導原則系對輔助生殖用穿刺取卵針類(lèi)醫療器械產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審評人員的技術(shù)指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的輔助生殖用穿刺取卵針，是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)操作過(guò)程中，用于穿刺卵巢中卵泡以獲取卵母細胞的專(zhuān)用器械。

本指導原則不適用于卵巢穿刺活檢針。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及名稱(chēng)的確定依據。該產(chǎn)品按第二類(lèi)醫療器械管理，屬于《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）中18婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械目錄下的07輔助生殖器械項下的02穿刺取卵針。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，提供產(chǎn)品預期與人體、卵細胞接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時(shí)間，提供預期最長(cháng)接觸時(shí)間的確定依據及其支持資料。說(shuō)明與該產(chǎn)品配合使用的產(chǎn)品如負壓吸引裝置。

產(chǎn)品描述應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品原材料、結構、預期用途、技術(shù)性能指標及其制定依據。必要時(shí)提供結構圖示及說(shuō)明。穿刺取卵針可分為單腔穿刺取卵針和雙腔穿刺取卵針，通常情況下一套完整的穿刺取卵針包括：穿刺針保護套、穿刺針、手柄、內圓錐接頭、吸引導管、硅膠塞、真空導管、沖洗導管（雙腔穿刺取卵針適用）等。

3.規格型號

對于存在多種型號規格的產(chǎn)品，說(shuō)明產(chǎn)品的規格型號及劃分依據、明確各規格型號的區別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌幐裥吞柕慕Y構組成、性能指標加以描述。

4.包裝說(shuō)明

參考GB/T19633系列標準，提供與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。初包裝對穿刺取卵針彎折性能的影響應予以考慮。

5.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：用于穿刺卵巢中卵泡以獲取卵母細胞。

（2）禁忌癥：如適用，應當說(shuō)明產(chǎn)品不適宜應用的某些情況或特定人群。

6.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品：應當提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，應當說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊申請人應綜述該類(lèi)產(chǎn)品國內外研究、臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。列表比較說(shuō)明本次申報產(chǎn)品與已上市同類(lèi)及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項目應包括產(chǎn)品名稱(chēng)、原材料、結構、涂層、性能指標、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等。

7.原材料控制

提供產(chǎn)品全部原材料的質(zhì)量控制資料，包括各原材料來(lái)源、質(zhì)量控制標準及驗證數據等。注冊申請人應選擇無(wú)致癌、致畸，無(wú)生殖毒性和遺傳毒性的原材料，提交材料安全性數據表、可瀝濾物分析、相關(guān)毒理學(xué)數據、臨床應用史等資料。

采用的產(chǎn)品初包裝材料應通過(guò)理化特性、毒理學(xué)特性評價(jià)，以證明在產(chǎn)品滅菌及貯存和運輸過(guò)程中包裝材料對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應提供初包裝材料的來(lái)源、質(zhì)量控制標準及驗證數據的資料。

（二）研究資料

至少應包含如下內容：

1.產(chǎn)品性能研究

穿刺取卵針的構造、尺寸、表面及針管內部處理方式以及真空吸引裝置等對術(shù)中疼痛和出血、卵細胞質(zhì)量和隨后的胚胎發(fā)育皆有影響。為達到預期性能的要求，設計開(kāi)發(fā)時(shí)要考慮到產(chǎn)品使用時(shí)穿刺過(guò)程中對患者的損害，以及真空吸引時(shí)對卵細胞潛在的損害可能。

產(chǎn)品性能研究資料應當包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標，應涵蓋有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標的確定依據、所采用的標準/方法以及采用的理由等。

（1）詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）若申報產(chǎn)品組成結構與已在國內上市同類(lèi)產(chǎn)品差別較大，則需提供產(chǎn)品對獲卵成功率、卵細胞形態(tài)影響的研究資料。

（3）應說(shuō)明細菌內毒素限量及其設定依據，說(shuō)明環(huán)氧乙烷及其他雜質(zhì)的限量及其設定依據。

（4）特殊性能研究

對于注冊申請人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有涂層或聲稱(chēng)的更安全/操作更簡(jiǎn)單等其他特殊性能，企業(yè)應根據產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應的性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來(lái)源或提供方法學(xué)確認資料。

（5）說(shuō)明與該產(chǎn)品配合使用的產(chǎn)品如負壓吸引裝置，明確負壓值的范圍并提交驗證依據。說(shuō)明產(chǎn)品是否需在超聲引導下使用。

可參照的國家標準及行業(yè)標準舉例（未標明年代號表示應參照最新版本）：

GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準

GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》

GB 15811《一次性使用無(wú)菌注射針》

GB 18671《一次性使用靜脈輸液針》

GB/T 15812.1《非血管內導管 第1部分：一般性能試驗方法》

YY/T 0313《醫用高分子產(chǎn)品 包裝和制造商提供信息的要求》

YY/T 0995《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)用醫療器械 術(shù)語(yǔ)和定義》

YY/T 1434《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用醫療器械 體外鼠胚試驗》

YY/T 1535《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用醫療器械生物學(xué)評價(jià) 人精子存活試驗》

《中華人民共和國藥典》

2.生物相容性評價(jià)研究

需對成品中與患者、卵細胞直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評價(jià)。

生物相容性評價(jià)研究資料需包括：

（1）生物相容性評價(jià)的依據和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。

參考GB/T16886系列標準，需考慮進(jìn)行的生物相容性評價(jià)/試驗項目包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激試驗、急性全身毒性試驗、溶血試驗、鼠胚試驗及熱原；囊胚細胞數是一項評價(jià)胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標，鼠胚試驗宜兼用囊胚細胞計數法對發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數應無(wú)明顯差異）。由于人精子存活試驗是用于判斷受試物對生殖細胞及胚胎潛在毒性廣為接受的指標，建議參考YY/T 1535-2017《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用醫療器械生物學(xué)評價(jià) 人精子存活試驗》，進(jìn)行相關(guān)評價(jià)。

以上項目若不適用，應提供充分的理由和論證。

注冊申請人應避免選擇具有致癌、致畸及致突變性風(fēng)險的原材料或成分。若申報產(chǎn)品的材料或成分具有上述風(fēng)險或相關(guān)風(fēng)險不明，注冊申請人應對其應用進(jìn)行詳細的分析說(shuō)明，并提供產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價(jià)資料。

3.生物安全性研究

產(chǎn)品若含動(dòng)物源性材料，應按照動(dòng)物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確采取的處理方法及限量要求?？紤]到環(huán)氧乙烷具有致癌、致畸性，產(chǎn)品接觸卵母細胞，因此應盡可能降低環(huán)氧乙烷殘留。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規定儲存條件下實(shí)際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過(guò)載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準（ASTM F 1980）。

對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當的材料和包裝結構合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱(chēng)的真實(shí)運輸儲存條件下發(fā)生產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實(shí)時(shí)老化方法測定和驗證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱(chēng)的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。包裝設計及驗證應考慮導管彎折對管道通暢性及對卵細胞的影響。

6.其他資料 

結合申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性應進(jìn)行確認。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并對殘留物對人體及卵細胞的影響進(jìn)行評價(jià)和分析。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審應至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

應參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識別風(fēng)險的來(lái)源并不局限于此。應對該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類(lèi)似產(chǎn)品的投訴/抱怨數據、醫學(xué)文獻、試驗室檢測、動(dòng)物試驗數據、產(chǎn)品標簽標識、專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)等。對于風(fēng)險識別信息的來(lái)源企業(yè)應具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

注冊申請人應詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預見(jiàn)危害的清單，以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊申請人應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說(shuō)明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來(lái)源變化；材料的生物相容性和對卵細胞及胚胎的影響。

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染；微粒殘留；添加劑、助劑、輔劑的殘留；工藝用水；生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；熱原；細菌內毒素。

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

選擇與使用不當；出血；疼痛；液體回流和漏氣；卵細胞損傷；折損。

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作，使用過(guò)程中損傷組織及卵細胞。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標識不清等。

注冊申請人應對所識別的風(fēng)險提出具體降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應依據YY/T 0316要求依次從設計、保護、說(shuō)明書(shū)進(jìn)行考慮。

注冊申請人應在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、動(dòng)物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于上述內容。

輔助生殖用穿刺取卵針產(chǎn)品風(fēng)險分析資料應注意危害發(fā)生的對象包括受術(shù)者、卵細胞以及后續的合子和/或胚胎，應注意判定產(chǎn)品可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應結合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確規格型號及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、結構、涂層情況等）及產(chǎn)品初包裝信息。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其有效性，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。

具體指標包括但不限于以下內容：

1.理化性能：外觀(guān)、尺寸、微粒污染、耐腐蝕性、顯影回聲標志、還原物質(zhì)、酸堿度、紫外吸光度、重金屬限值、蒸發(fā)殘渣、環(huán)氧乙烷殘留限值（若適用）。。

2.產(chǎn)品使用性能相關(guān)指標：取卵針（剛性、韌性、刺穿力、針孔通暢）、管路（耐液壓、耐吸引、水流量、管路暢通性、內圓錐接頭、密封性）、拉伸性能（各連接部分）。

3.表面處理：如硅化處理、涂層成份及相關(guān)性能。

4.由于該產(chǎn)品直接接觸卵細胞，產(chǎn)品技術(shù)要求中應包括鼠胚試驗性能指標。

5.無(wú)菌。

6.細菌內毒素限值。

對宣稱(chēng)的所有其他技術(shù)參數和功能，均應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規定。

（六）產(chǎn)品的注冊檢驗報告

注冊申請人應提供具有醫療器械檢驗資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告和預評價(jià)意見(jiàn)。此外，還應提供檢驗樣品規格型號的選擇依據。

所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

不同涂層的穿刺取卵針應進(jìn)行全性能檢驗。

（七）臨床評價(jià)

注冊申請人應按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價(jià)資料。進(jìn)口醫療器械還應提供境外政府醫療器械主管部門(mén)批準該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評價(jià)資料。

根據《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號），分類(lèi)編碼為18-07-02的一次性使用穿刺取卵針免于進(jìn)行臨床試驗。但若聲稱(chēng)產(chǎn)品更安全、簡(jiǎn)單或使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設計等，應有相應的臨床數據支持。如開(kāi)展臨床試驗，應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數據，應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關(guān)要求。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求，同時(shí)還應注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：

1.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及標簽中應對產(chǎn)品中相關(guān)致癌、致畸及致突變性成分予以明確，提示相關(guān)的風(fēng)險及應采取的安全預防措施。

2.明確與配合使用的負壓裝置的注意事項，包括負壓壓力值的范圍。

3.禁忌癥

應列出禁忌癥。

4.警示信息

應列出適用于穿刺取卵針的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴重不良事件或潛在的安全危害，還應包含可能的后果。

5.注意事項

列出產(chǎn)品使用相關(guān)的注意事項，如：“負壓壓力限值”等。與警告事項相同，注意事項中也應說(shuō)明后果情況。

6.應提交標簽、單包裝的印刷版示意圖。

7.應在說(shuō)明書(shū)及標簽上注明細菌內毒素限量及鼠胚試驗結果。

三、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2．《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3．《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

4．《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）

5.《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

6.《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

7.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

8.GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準

9.YY/T 0995-2015《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)用醫療器械 術(shù)語(yǔ)和定義》

10. YY/T 1434-2016《人類(lèi)體外輔助生殖技術(shù)用醫療器械 體外鼠胚試驗》

11.European Commission, Guidelines for conformity assessment of In Vitro Fertilisation (IVF) and Assisted reproduction Technologies(ART) products[2012-01-01].

四、起草單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。