引言：昨日，藥監總局醫療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2019年第70號）》，具體請看正文。

為了更好地推動(dòng)和規范個(gè)性化增材制造醫療器械的創(chuàng )新發(fā)展，指導申請人進(jìn)行個(gè)性化增材制造醫療器械產(chǎn)品的注冊申報，同時(shí)也為醫療器械監督管理部門(mén)對醫療器械注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導原則。

本指導原則是對無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求。申請人應當根據產(chǎn)品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在對現行法規、標準體系，以及當前個(gè)性化增材制造醫療器械技術(shù)和管理科學(xué)認知水平下制定。隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及技術(shù)和監管科學(xué)的不斷發(fā)展，監管部門(mén)將對本指導原則的內容進(jìn)行更新和修訂。

一、適用范圍

（一）本指導原則適用于可以實(shí)行注冊管理的個(gè)性化增材制造醫療器械，應當同時(shí)滿(mǎn)足以下要素：

1.適用于骨、關(guān)節、口腔硬組織無(wú)源植入性醫療器械；

2.個(gè)性化設計適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結構；

3.全部或部分通過(guò)增材制造加工工藝實(shí)現。

（二）屬于“定制式醫療器械”的情形，應當按照《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》要求管理。

（三）屬于下列任何一項的，由于未涵蓋所有風(fēng)險，僅可部分參考本指導原則的要求：

1.適用于除骨、關(guān)節、口腔硬組織外的其他醫療器械；

2.滿(mǎn)足“個(gè)性化設計”和/或“增材制造加工工藝”，但不滿(mǎn)足

“無(wú)源植入性”的醫療器械；

3.含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打

印等特殊設計的醫療器械。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)

應當符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）相關(guān)要求。

（二）產(chǎn)品結構與組成

描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應當明確產(chǎn)品化學(xué)名稱(chēng)、牌號及符合標準。

描述產(chǎn)品結構組成、結構特征并論證結構、形態(tài)設計的合理性。提供圖示說(shuō)明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。

（三）型號規格

描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規格的劃分原則。

（四）產(chǎn)品工作原理/作用機理

如適用，描述產(chǎn)品工作原理/作用機理。

（五）注冊單元劃分原則和實(shí)例

申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應當劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》和其他技術(shù)審查指導原則的相關(guān)要求。

（六）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

包括但不僅限于表1所列出的相關(guān)標準（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）。

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

（七）產(chǎn)品適用范圍/預期用途

描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應癥和禁忌癥、預期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓。說(shuō)明預期與申報產(chǎn)品配合使用的醫療器械的型號規格。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

根據YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的個(gè)性化設計、原材料采購、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當的方法獲得產(chǎn)品設計、制造、出廠(chǎng)后流通和臨床應用的相關(guān)信息。

風(fēng)險管理報告應當包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應當包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

（九）產(chǎn)品的研究要求

至少應當包含如下內容：

1.材料表征

結合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀(guān)結構、力學(xué)性能等，明確各項性能指標的符合標準。

2.產(chǎn)品結構和機械性能

表征產(chǎn)品的結構。例如采用體視學(xué)方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結構，明確關(guān)鍵特征參數，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。

根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應當進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個(gè)性化增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據產(chǎn)品適用的相關(guān)指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。

應當使用等效模型進(jìn)行機械試驗。等效模型應當與申報產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿(mǎn)足臨床預期的結構和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。

3.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)應當按照GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，在缺乏相關(guān)數據時(shí)，應當進(jìn)行必要的生物相容性試驗。

4.清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應當根據產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時(shí)應當采用破壞性試驗對其清洗方法進(jìn)行驗證?？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應當由注冊申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應當明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，建議參考WS310.2-2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規范》。采用其他滅菌方法的應當提供方法合理性論證和工藝確認及過(guò)程控制報告。

5.產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應當參照現行有效的《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實(shí)時(shí)老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價(jià)試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應當提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應當分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應當建立在科學(xué)試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據，同時(shí)通過(guò)試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時(shí)應當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

個(gè)性化醫療器械的有效期還應當滿(mǎn)足臨床交付時(shí)限的要求。

6.動(dòng)物實(shí)驗

6.1實(shí)驗設計原則

如無(wú)法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當的動(dòng)物模型對產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)。以觀(guān)察多孔結構產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動(dòng)物實(shí)驗的設計應當考慮如下幾個(gè)方面：

6.1.1動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應當能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設計需考慮動(dòng)物骨骼自身修復能力對實(shí)驗結果的影響。動(dòng)物模型應當選擇骨骼成熟的動(dòng)物。動(dòng)物模型使用遵循預期用途的近似原則。

6.1.2實(shí)驗分組：實(shí)驗設計應當進(jìn)行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學(xué)性?？砂▽?shí)驗組、同類(lèi)產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為同類(lèi)產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗樣品近似。

6.1.4觀(guān)察期的選擇：應當根據產(chǎn)品預期用途（如骨整合情況）設置觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，通常需設置多個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。

6.1.5觀(guān)察指標的選擇：根據實(shí)驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評價(jià)。

6.2實(shí)驗報告應當包含的項目和內容

6.2.1實(shí)驗目的

申請人根據產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實(shí)驗目的。對于多孔結構產(chǎn)品，證明增材制造多孔結構可與周?chē)切纬晒钦稀?/span>

6.2.2植入樣品

提供實(shí)驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實(shí)驗動(dòng)物

提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀(guān)察指標、各觀(guān)察指標所需樣本量，計算所需的實(shí)驗動(dòng)物數量。

6.2.4動(dòng)物模型

提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。

6.2.5觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)

以列表的形式描述各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的觀(guān)察指標。

6.2.6取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數量、取出植入物數量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱(chēng)和版本號。

6.2.7實(shí)驗結果

包括肉眼和顯微鏡觀(guān)察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。

6.2.8結果評價(jià)

報告應當包括對實(shí)驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價(jià)及比較。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應當按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或者相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關(guān)節假體，應當同時(shí)參考《髖關(guān)節假體系統注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應當針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不應當低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應當優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當注明相應標準的編號和年代號。

（十一）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應當選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗。

（十二）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.個(gè)性化增材制造醫療器械醫工交互條件

個(gè)性化增材制造醫療器械的生產(chǎn)和驗證過(guò)程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產(chǎn)品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進(jìn)行控制。

1.1個(gè)性化增材制造軟件、設備和材料

1.1.1軟件

論證患者影像數據采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學(xué)分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯及可重復性、數據正確性和完整性，確保實(shí)現預期性能。應當明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號。需經(jīng)過(guò)醫工交互平臺或介質(zhì)進(jìn)行數據傳遞時(shí)，應當對平臺、介質(zhì)經(jīng)過(guò)必要的驗證。

與個(gè)性化增材制造醫療器械產(chǎn)品的設計、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進(jìn)行確認。當軟件需要更新及升級時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認。

1.1.2設備

建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進(jìn)行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時(shí)確認。

1.1.3材料

明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學(xué)信息（通用名稱(chēng)、化學(xué)名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書(shū)，建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法。原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān)，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動(dòng)性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業(yè)標準。

增材制造過(guò)程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學(xué)改變。因此，應當檢測打印前后材料物理和化學(xué)參數的變化，評估對于終產(chǎn)品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線(xiàn)等）對材料的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動(dòng)性、粒徑等）的影響，論證工藝穩定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。

1.2打印工藝驗證

根據產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數，并論證合理性。同時(shí)，應當驗證設備的穩定性。應當針對選用的增材制造工藝及工藝參數進(jìn)行驗證，證明滿(mǎn)足預期性能。如工藝參數發(fā)生變化，應當論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等。

1.3后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應當評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

1.4產(chǎn)品的測試

個(gè)性化增材制造醫療器械半成品和成品應當考慮下列測試：

1.4.1產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應當符合申報材料的相關(guān)標準，例如內部質(zhì)量、顯微組織、力學(xué)強度、規定非比例延伸率等。

1.4.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度。評價(jià)產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

1.4.3產(chǎn)品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。

1.4.4產(chǎn)品的功能性評價(jià)，例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強度、動(dòng)態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉最大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉性能評價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞等，這些分析應當與產(chǎn)品預期使用部位和預期用途相適宜。

最差情況的選擇應當結合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過(guò)對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。

1.4.5產(chǎn)品的生物相容性測試。

1.4.6產(chǎn)品的清洗及無(wú)菌檢測。

2.增材制造醫療器械醫工交互能力確認

2.1個(gè)性化設計

本部分內容是在《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）設計與開(kāi)發(fā)章節的基礎上，結合個(gè)性化增材制造醫療器械的特殊性制定，預期滿(mǎn)足用于注冊申報的個(gè)性化增材制造醫療器械設計開(kāi)發(fā)的基本要求。

應當由臨床醫生、影像科醫生、工程師等多學(xué)科背景人員共同組建醫工交互團隊。參與醫工交互設計的人員，應當經(jīng)過(guò)與其崗位要求相適應的培訓，具有相應理論知識和實(shí)際操作能力，并制定人員上崗前醫工交互能力確認的標準操作流程，明確相關(guān)人員在設計開(kāi)發(fā)中的職責與權限。設計與開(kāi)發(fā)環(huán)節的相關(guān)過(guò)程應當文件化。

2.1.1設計開(kāi)發(fā)的輸入

醫工交互設計人員共同完成產(chǎn)品設計，簽字確認個(gè)性化增材制造產(chǎn)品設計所需的設計要求清單，包括患者影像數據、手術(shù)方案、個(gè)性化增材制造產(chǎn)品要求（材料、結構、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿(mǎn)足產(chǎn)品預期用途的相關(guān)參數和要求。

患者影像數據應當包括滿(mǎn)足臨床需求的關(guān)鍵參數，記錄所使用軟件名稱(chēng)和版本號，采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，并明確可追溯性。采集患者影像數據時(shí)，要確保信息安全、完整，并采取可靠措施保護患者隱私。上述內容由影像科醫生簽字確認。

2.1.2設計開(kāi)發(fā)驗證和確認

針對個(gè)性化增材制造醫療器械的數字化模型和制造加工品進(jìn)行設計開(kāi)發(fā)的驗證和確認?？梢圆捎靡环N或多種方法驗證產(chǎn)品對解剖匹配性、生物力學(xué)性能等設計開(kāi)發(fā)輸入和預期用途的滿(mǎn)足性。方法可以包括計算機模擬分析、實(shí)驗室檢測、臨床評估等。

當患者的數據在原驗證模型參數范圍之內，可以采取有限元分析等評價(jià)方法評估其風(fēng)險。如果患者的解剖和病變范圍超過(guò)原設計要求，應當重新進(jìn)行評估和驗證。對于超出已批準注冊范圍的特征結構及參數應當另行注冊申報。

設計驗證和確認內容應當形成《個(gè)性化增材制造產(chǎn)品設計方案》，至少包含設計流程圖、材料要求、結構特征、包裝方式、交付方式和時(shí)間、產(chǎn)品技術(shù)要求等內容及記錄。醫工交互團隊共同確認并簽字。

2.1.3設計開(kāi)發(fā)的更改

在個(gè)性化增材制造產(chǎn)品的設計或生產(chǎn)過(guò)程中，應當充分考慮患者病情變化等因素導致設計不滿(mǎn)足輸入的情況。如果進(jìn)行設計更改，應當提供充分的理由，再次由醫工交互團隊簽字確認。

2.2產(chǎn)品的交付

當個(gè)性化醫療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫生時(shí)應當簽字確認并存檔。存檔內容包括個(gè)性化醫療器械的數字化模型、產(chǎn)品編號、患者標識等。

2.3產(chǎn)品的使用

從事個(gè)性化增材制造醫療器械產(chǎn)品的申請人與醫療機構應當制定相應的制度，并共同遵守：

2.3.1使用個(gè)性化醫療器械開(kāi)展手術(shù)的醫療機構應當具有相應資質(zhì)，必須在衛生主管部門(mén)認定的具有專(zhuān)業(yè)技術(shù)資格的醫療機構使用。臨床醫生至少應當具有從業(yè)經(jīng)驗，并經(jīng)過(guò)必要的培訓。

2.3.2個(gè)性化醫療器械僅用于需要使用個(gè)性化醫療器械的患者，患者或者其監護人應當簽署知情同意書(shū)。申請人及醫療機構有權獲得患者相應的數據信息，同時(shí)須保證相關(guān)信息安全。

2.3.3個(gè)性化醫療器械是基于患者的影像數據進(jìn)行研制，臨床醫生應當保證患者全部原始數據的真實(shí)性、準確性和可用性。

2.3.4臨床醫生應當參與整體方案的設計，并對最終產(chǎn)品、配套手術(shù)工具及相關(guān)手術(shù)方案進(jìn)行確認。

2.3.5未使用的個(gè)性化醫療器械由申請人負責收回，不得再用于臨床。

2.3.6申請人和醫療機構應當按照《醫療器械不良事件監測和再評價(jià)管理辦法》有關(guān)規定開(kāi)展個(gè)性化醫療器械不良事件監測工作。

在產(chǎn)品全生命周期中，申請人還應當完成以下內容：

2.3.7申請人應當建立數據庫，用于保存病患的數據信息，并由專(zhuān)人負責維護保管。除非得到患者及醫療機構的許可，申請人不得將數據提供給其他機構或個(gè)人。

2.3.8申請人應當建立控制程序，定期收集、評估個(gè)性化醫療器械臨床使用效果，用于改進(jìn)產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險。應當建立個(gè)性化醫療器械的使用報告制度、信息追溯制度、再評價(jià)制度和終止產(chǎn)品應用制度。

2.3.9評價(jià)嚴重不良事件可以采用按照個(gè)性化醫療器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的個(gè)性化醫療器械樣品。申請人應當保存每個(gè)個(gè)性化醫療器械的設計生產(chǎn)資料，確保每個(gè)個(gè)性化增材制造產(chǎn)品的重現性。

（十三）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

個(gè)性化增材制造醫療器械臨床評價(jià)的目標是為了獲得安全性和有效性數據，評價(jià)個(gè)性化增材制造醫療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過(guò)臨床試驗評價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應當符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）的相應要求，臨床試驗機構應當按要求在國家藥品監督管理局備案。

1.無(wú)可替代產(chǎn)品情形

病源有限或標準化產(chǎn)品不適宜作為對照的，可以開(kāi)展不少于10例的觀(guān)察研究，每個(gè)臨床機構應當開(kāi)展不少于5例研究?？梢院蜕暾埲艘酝臍v史數據進(jìn)行綜合分析，符合本指導原則要求的可以納入統計。屬于臨床急需或罕見(jiàn)病情況的可以依據相關(guān)規定進(jìn)行試驗。

應當注意對個(gè)性化增材制造產(chǎn)品特定安全性和有效性指標進(jìn)行觀(guān)察。例如個(gè)性化醫療器械使用過(guò)程中發(fā)生的不良事件、使用過(guò)程中臨床醫生操作性能、植入假體的初始穩定性、患者的功能恢復及生存質(zhì)量的早期改善等。

根據疾病類(lèi)型和臨床獲益確定研究終點(diǎn)，研究終點(diǎn)為至少3個(gè)月，但該臨床病例應當給予持續跟蹤，直至臨床轉歸的穩定狀態(tài)。

2.需要進(jìn)行同類(lèi)對照產(chǎn)品情形

如可設立陽(yáng)性對照，則應當參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進(jìn)行非劣效性臨床試驗。

2.1入選、排除標準

對于需要進(jìn)行臨床試驗的個(gè)性化增材制造醫療器械，其受試者應當嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進(jìn)行個(gè)性化醫療器械治療的患者人群中選出。申請人及臨床試驗機構應當根據申報產(chǎn)品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。

2.2受試者退出標準及退出受試者的處理

2.2.1退出標準

①受試者撤回知情同意書(shū)；

②嚴重違反驗證方案；

③研究者認為不再適合繼續進(jìn)行臨床驗證者；

④在臨床驗證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪(fǎng)；

⑦申辦者要求終止驗證。

2.2.2退出受試者的處理

①最后一次生命體征記錄、術(shù)后情況和局部體征檢查資料、影像學(xué)檢查資料，記錄合并用藥和不良事件等；

②將終止驗證的時(shí)間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪(fǎng)至不良事件得到解決或穩定。

④《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》規定的其他相關(guān)要求。

2.3個(gè)性化醫療器械植入手術(shù)操作執行要求

為降低手術(shù)植入環(huán)節的風(fēng)險，應當針對不同部位的個(gè)性化醫療器械應用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規范指導實(shí)施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保個(gè)性化醫療器械的精準安裝。

2.4臨床試驗持續時(shí)間與窗口期

臨床試驗的持續時(shí)間取決于安全性和有效性數據的獲取，針對個(gè)性化3D打印器械的孔隙結構利于骨長(cháng)入形成遠期穩定的特點(diǎn)，臨床試驗可重點(diǎn)考量器械的初始穩定性，臨床試驗持續時(shí)間至少3個(gè)月。隨訪(fǎng)內容包括患者主訴、體格檢查、影像評價(jià)、功能評估等。

2.5臨床試驗評價(jià)指標及判定標準

對于需進(jìn)行臨床試驗的個(gè)性化醫療器械，根據植入部位不同，參考現有常規產(chǎn)品或根據病變部位特點(diǎn)設立主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標，并明確評估方法。主要評價(jià)指標是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價(jià)指標是與試驗目的相關(guān)的輔助性指標。

2.6對照產(chǎn)品的選擇

對開(kāi)展臨床試驗的個(gè)性化醫療器械，對照產(chǎn)品應當盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應癥的療效已被證實(shí)并得到公認的等效產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應癥與試驗產(chǎn)品具有可比性，應當提供對照產(chǎn)品的選擇依據。

2.7統計分析方法

應當明示具體的統計分析方法以及統計分析軟件及版本。數據分析時(shí)應當考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學(xué)依據和詳細說(shuō)明。

臨床試驗的數據分析應當基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應當明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補方法等應當在方案中事先予以說(shuō)明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評價(jià)缺失數據對研究結果穩定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標的分析應當同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行，安全性指標的分析應當基于安全集。

臨床試驗數據的分析應當采用國內外公認的經(jīng)典統計分析方法。臨床試驗方案應當明確統計檢驗的類(lèi)型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應當有依據。

對于主要研究終點(diǎn)，統計結果需采用點(diǎn)估計及相應的95%可信區間進(jìn)行評價(jià)。不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類(lèi)、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申請人應當提供基于所有臨床試驗數據的統計分析報告，以便臨床試驗組長(cháng)單位根據此報告撰寫(xiě)臨床試驗總結報告。

3.個(gè)性化醫療器械根據其內在規律，可以采用臨床評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗和功能試驗等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險評估。臨床評價(jià)可以依據風(fēng)險要素進(jìn)行設定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。

（十四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應當按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件歷史記錄。

（十五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識應當符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求，還應當符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

除已批準信息外，說(shuō)明書(shū)和標簽中應當明確產(chǎn)品為個(gè)性化醫療器械，補充患者特征標識、臨床醫生書(shū)面確認產(chǎn)品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

應用本指導原則進(jìn)行技術(shù)審評時(shí)，除審查用于骨、關(guān)節和口腔硬組織的無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品的安全性和有效性外，還重點(diǎn)關(guān)注實(shí)現個(gè)性化產(chǎn)品設計、完成增材制造加工的能力和質(zhì)量。

四、編寫(xiě)單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。