引言：質(zhì)子/碳離子治療系統臨床試驗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)臨床試驗），是指在具備相應條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認或者驗證的過(guò)程。

一、總則

質(zhì)子/碳離子治療系統臨床試驗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)臨床試驗），是指在具備相應條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認或者驗證的過(guò)程。

臨床試驗應當遵守依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，盡可能保障受試者以及相關(guān)人員的安全，有充分的科學(xué)依據和明確的試驗目的。臨床試驗全過(guò)程應按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求進(jìn)行，包括方案設計、組織實(shí)施、監查、核查、質(zhì)量控制以及數據的采集、記錄、分析總結和報告等。

二、醫療器械臨床試驗前的準備

臨床試驗前應按照《關(guān)于醫療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第87號）要求備案。

質(zhì)子/碳離子治療系統和治療計劃系統在進(jìn)行臨床試驗前應通過(guò)驗收，滿(mǎn)足臨床治療使用要求。

治療室內所有與質(zhì)子/碳離子治療相關(guān)的醫療設備，如影像定位系統等，均應通過(guò)驗收測試，符合臨床治療使用要求。

碳離子治療系統應提供生物劑量模型、RBE值確定的依據，例如動(dòng)物實(shí)驗資料等。

三、醫療器械臨床試驗醫療機構要求

醫療器械臨床試驗醫療機構相關(guān)要求應符合《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》和《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范要求》。

參與醫療器械臨床試驗的醫療機構和相關(guān)人員的要求應符合國衛辦醫發(fā)〔2017〕7號附件13的要求。

臨床試驗醫療機構在制定臨床試驗方案時(shí)，參與人應包含放療臨床專(zhuān)家、醫學(xué)物理專(zhuān)家、統計學(xué)專(zhuān)家等。

四、醫療器械臨床試驗方案設計

（一）臨床試驗的目的

臨床試驗方案中應明確臨床試驗的目的，明確安全性評價(jià)和有效性評價(jià)預期要達到的目標。

（二）醫療器械臨床試驗設備及相關(guān)治療技術(shù)要求

不同束流配送方式、不同機架旋轉/固定方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類(lèi)的束流以及相關(guān)的治療技術(shù)（如適形、調強、運動(dòng)管理等技術(shù)）均應在臨床試驗中得到使用和驗證。

（三）臨床試驗方法選擇

推薦采用前瞻性隨機對照臨床試驗，也可根據具體情況采用單組目標值法。

如采用單組目標值法，應提供目標值確定的依據。同時(shí)要注意單組目標值法有著(zhù)很大的局限性，其主要缺陷是難以從設計上控制偏倚。另外，單組目標值法采用的是歷史信息對照，受時(shí)間、空間等的限制，產(chǎn)生目標值的對照人群與參加本次試驗的受試者人群可能來(lái)自不同的總體；因此，除試驗因素外，可能影響試驗結果的因素眾多，如：人口學(xué)特征、療效評價(jià)標準、治療技術(shù)、疾病分期或亞型、疾病嚴重程度、伴隨用藥和觀(guān)察條件等，致使試驗組和歷史信息對照組可比性差；還有一些潛在的、非常重要但未被認知的、或無(wú)法測量的預后因子也可能影響試驗結果。另一方面，由于缺乏同期平行對照，難以對不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性以及不良事件發(fā)生率等進(jìn)行科學(xué)的評價(jià)。正是由于上述單組目標值法的局限性，選擇單組目標值法時(shí)應極為審慎。在方案設計階段應與臨床專(zhuān)家和生物統計學(xué)家進(jìn)行充分溝通，達成共識后方能進(jìn)行單組目標值臨床試驗。

（四）臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)和評價(jià)標準

臨床試驗應明確觀(guān)察終點(diǎn)，質(zhì)子/碳離子治療系統臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)分為安全性和有效性?xún)深?lèi)。

臨床試驗應同時(shí)觀(guān)察安全性和有效性，觀(guān)察時(shí)間至少為放療結束后3個(gè)月。

建議采用最新版放射腫瘤學(xué)常用評價(jià)標準作為臨床試驗的評價(jià)標準。如常見(jiàn)不良事件評價(jià)標準（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標準可以作為安全性評價(jià)標準。實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標準（RECIST、PERCIST）等可以作為有效性的評價(jià)標準。

（五）病種覆蓋范圍

臨床試驗適應癥范圍應涵蓋擬裝機的醫療機構上市后計劃開(kāi)展治療的相關(guān)病種（或部位）。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢的病種。

按部位分：應包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。

病種選擇：應盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。

（六）受試者入組標準

臨床試驗必須有明確的入組標準，設定入組標準時(shí)應考慮以下各方面：

1.適應癥：應選擇有質(zhì)子/碳離子放療適應癥的受試者參與。

2.同期治療：不推薦同期其他治療，如有其他治療應間隔至少1個(gè)月。

3.受試者年齡：18歲～80歲。

4.受試者狀況評價(jià)：體力狀況、臟器功能經(jīng)醫生評價(jià)后，判斷可以耐受質(zhì)子/碳離子放療者。

（七）受試者排除標準

臨床試驗方案必須有明確的排除標準，應剔除質(zhì)子/碳離子放療風(fēng)險大的受試者（考慮可能影響臨床試驗療效和安全性評價(jià)的因素）以及不能配合臨床試驗的受試者。

在入組臨床試驗前30天內參加過(guò)其他藥物臨床試驗的患者應排除。

（八）受試者入組前的基線(xiàn)評價(jià)

受試者入組前應接受基線(xiàn)評價(jià)，以確定是否適合質(zhì)子/碳離子放療，并作為治療中、治療后療效及不良反應評價(jià)的基礎?；€(xiàn)評價(jià)應當包括對腫瘤的評價(jià)和患者器官功能的評價(jià)，前者目的在于明確腫瘤的性質(zhì)和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評價(jià)是否能夠耐受質(zhì)子/碳離子放療。

（九）受試者的治療方案

治療方案的制定應當符合相關(guān)疾病的治療原則，符合放射治療規范，符合臨床試驗的倫理要求。質(zhì)子/碳離子治療方案可以參考其他同類(lèi)設備已獲得的經(jīng)驗來(lái)制定科學(xué)的劑量分割方案。

臨床試驗方案中應制定典型病種的治療方案，包括粒子類(lèi)型、靶區總劑量、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報告表中應體現每一位受試者治療的粒子類(lèi)型、靶區總劑量、分次劑量、照射次數、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。

五、臨床試驗安全性評價(jià)

應在臨床試驗方案中明確安全性的具體評價(jià)指標及采用的評價(jià)標準。

安全性評價(jià)包括急性和晚期毒性反應及不良事件兩方面。應記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用常見(jiàn)不良事件評價(jià)標準（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標準進(jìn)行分析、總結和報告。

臨床試驗期間和放療結束后3個(gè)月隨訪(fǎng)期間內發(fā)生的不良事件用于安全性評價(jià)分析。

六、臨床試驗有效性評價(jià)

應當在臨床試驗方案中明確有效性的具體評價(jià)指標及采用的標準。

鑒于放療的局部性特性，建議療效評價(jià)以局部控制情況為主，根據疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標準，如實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標準RECIST、PERCIST。

有效定義為：CR+PR+SD。

完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩定SD、疾病進(jìn)展PD。

腫瘤標志物變化、功能性成像參數變化應作為參考因素進(jìn)行分析評價(jià)。

七、統計學(xué)考慮

（一）總體要求

臨床試驗方案中的統計學(xué)考慮應包含臨床方案的設計、設計類(lèi)型、樣本量的計算參數、檢驗方法、檢驗水準等內容。

為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用中央登記系統入選受試者。

（二）樣本量的要求

為確保臨床試驗的可靠性，應規定接受臨床試驗的最小入組樣本量，最小樣本量的計算應符合統計學(xué)原則。

考慮到在臨床試驗過(guò)程中可能出現受試者脫落，在最小樣本量基礎上，需按照可能的預期脫落率增加受試者入組樣本量。

應規定不同解剖區域受試者的最小入組樣本量，并說(shuō)明理由。由于放療導致的不良反應的發(fā)生與解剖區域關(guān)系密切，在患者入組時(shí)，各部位的受試者應盡可能均衡分布。

應規定不同粒子種類(lèi)、不同掃描方式（掃描束、散射束）、不同機架旋轉/固定角度的最小入組樣本量，并說(shuō)明理由。

（三）有效性評價(jià)樣本量計算

如果選擇單組目標值試驗，要求雙側顯著(zhù)性水平為0.05，把握度應為80%或以上。

例如：

假設試驗組預期有效率為95%，目標值設為80%，雙側顯著(zhù)性水平為0.05，把握度80%，根據統計學(xué)計算，需要入組42例受試者?？紤]10%脫落，共需要47例受試者。

若CTCAE 3級急性毒性反應的比例超過(guò)5%、或出現4級、5級急性毒性反應，臨床試驗失敗。

八、不良事件報告及應采取的措施

在臨床試驗過(guò)程中發(fā)生的任何不利的醫學(xué)事件以及非預期的癥狀，包括異常的試驗發(fā)現，均被定義為不良事件。

臨床試驗中的任何不良事件（包括3個(gè)月內死亡率），無(wú)論是否與質(zhì)子/碳離子治療系統相關(guān)，均需進(jìn)行詳細記錄。記錄內容包括受試者信息、不良事件類(lèi)型、發(fā)生的時(shí)間、頻率、嚴重程度、所處的治療階段（例如：治療中第幾天或治療后第幾天）、和質(zhì)子/碳離子治療系統的關(guān)系等，并對不良事件的原因進(jìn)行綜合分析，說(shuō)明采取的處理措施、處理結果。

不良事件和質(zhì)子/碳離子治療系統的關(guān)系，可分為以下五類(lèi)：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)。

九、醫療器械臨床試驗受試者隨訪(fǎng)

所有受試者應在開(kāi)展醫療器械臨床試驗的醫療機構進(jìn)行隨訪(fǎng)，臨床試驗結束后仍需進(jìn)行定期隨訪(fǎng)。

不同疾病在臨床試驗方案中明確隨訪(fǎng)的頻率及隨訪(fǎng)要求，以下作為參考：

（一）隨訪(fǎng)的時(shí)間和頻率

放射治療期間，至少每周觀(guān)察并記錄受試者情況；

放射治療結束后至6個(gè)月，至少每個(gè)月隨訪(fǎng)1次；

放療結束后6個(gè)月至1年，至少每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次；

放療結束后的第2、3年，至少每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次；

放療結束后的第4、5年，至少每1年隨訪(fǎng)1次。

（二）隨訪(fǎng)要求

受試者的隨訪(fǎng)應當包括安全性及有效性評價(jià)。

受試者的一般情況，建議使用國際通用的評分方法評價(jià)。

臨床癥狀和體征的變化，應記錄臨床表現、腫瘤改善情況（影像學(xué)檢查、實(shí)驗室檢驗數據）等，并進(jìn)行綜合分析。

十、臨床試驗質(zhì)量控制

臨床試驗質(zhì)量控制應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》要求。

應制定規范的臨床治療標準操作規程，治療流程中病人擺位和體位配對要有標準操作流程和質(zhì)量控制，并嚴格按照標準操作流程執行。

為保證臨床試驗的質(zhì)量，可以組織獨立于臨床試驗、并具有相應培訓和經(jīng)驗的核查員對臨床試驗開(kāi)展情況進(jìn)行核查，評估臨床試驗是否符合試驗方案的要求。

十一、臨床試驗方案的調整

臨床實(shí)驗方案一旦審查獲批，一般不可調整。確需進(jìn)行方案調整時(shí)，應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》要求。

十二、臨床試驗方案的偏離

臨床試驗方案在執行過(guò)程中，通常不應該出現與臨床試驗方案的偏離。

放療中出現每次中斷1天，出現5次以上，或每次中斷2天，出現2次以上的療程中斷視為方案偏離。

出現臨床試驗方案偏離時(shí)，須結合試驗方案的設計及受試者中斷放療的實(shí)際情況，請相關(guān)專(zhuān)家就符合方案的數據集、安全數據集等進(jìn)行評估。

發(fā)生因技術(shù)原因導致的預期治療不能完成的情況，或因受試者拒絕繼續治療，無(wú)法獲得所需要的數據等情況，所涉及的受試者的數據均應保留。

發(fā)生嚴重不良事件導致的受試者治療必須停止的情況時(shí)，須重新評估臨床試驗是否能夠按照計劃繼續執行。

十三、臨床試驗總結報告

參照《關(guān)于發(fā)布《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個(gè)文件的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫(xiě)臨床試驗報告。

臨床試驗總結報告提交之后仍需對治療后6個(gè)月、1年、2年、5年的情況進(jìn)行總結，包括受試者詳細信息、病種、粒子類(lèi)型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復發(fā)率、生存期和不良事件等，并和光子治療效果進(jìn)行對比，關(guān)注碳離子治療的情況。