根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定，申請第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑注冊，應當進(jìn)行臨床試驗。從2014年開(kāi)始，國家局曾發(fā)布了三批免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械的目錄，但為了配合新修訂的《醫療器械分類(lèi)目錄》，國家局組織對已發(fā)布的三批免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械（含體外診斷試劑）目錄進(jìn)行了修訂和匯總，根據2018年第94號公告，現行有效的只有《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》和《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄（修訂）》，之前發(fā)布的相關(guān)免臨床目錄已經(jīng)廢止。本文重點(diǎn)講述需進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗的體外診斷試劑試驗流程。

在國家藥監局于2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》及2018年11月22日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見(jiàn)稿）》中均對臨床試驗方案的內容、基本格式、試驗方法、樣本量等作了詳細要求，以最新的征求意見(jiàn)稿為例，臨床試驗方案內容應當包含：

方案設計的難點(diǎn)之一在于確定樣本量，這關(guān)系到入組樣本的控制、試驗時(shí)間安排、費用的預算等等重要事項。確定樣本量的原則就是結合產(chǎn)品的具體情況，滿(mǎn)足統計學(xué)要求。通常采用統計學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算，一般以臨床性能得到充分評價(jià)為目標。

首先應考慮臨床試驗機構的資質(zhì)，目前醫療器械臨床試驗需要在“醫療器械臨床試驗機構備案管理信息系統”已備案的機構中選擇。但是由于系統啟用的時(shí)間不長(cháng)，某些企業(yè)既往合作的機構可能還未備案，以目前700余家醫療機構來(lái)說(shuō)已經(jīng)能夠基本滿(mǎn)足一般的體外診斷產(chǎn)品的臨床試驗需求了。另一個(gè)問(wèn)題是機構已經(jīng)備案，但相關(guān)科室或主要研究者（PI）尚未備案，雖然法規沒(méi)有明確規定必須備案，但為了避免日后核查出現問(wèn)題，建議與醫療機構辦公室溝通，在系統中增加科室與研究者信息，根據同行反饋，一般一周內即可完成。

其次在篩選臨床試驗機構時(shí)，一定要結合產(chǎn)品實(shí)際，充分了解產(chǎn)品目標檢測物在該醫療機構的檢驗情況，避免需要長(cháng)時(shí)間收集陽(yáng)性樣本的情況出現。同時(shí)還應考慮地域、人群分布等因素是否對試驗有影響。在進(jìn)行多中心試驗時(shí)，一般選擇綜合實(shí)力較強的機構作為牽頭單位。

初步選定機構之后，即可聯(lián)系主要研究者溝通合作意向。體外診斷試劑的主要研究者通常為各個(gè)醫院的檢驗科主任，其聯(lián)系方式在醫院官網(wǎng)即可查詢(xún)。除了基本的電話(huà)、郵件溝通以外，還應該預約時(shí)間，攜帶詳細的產(chǎn)品資料（如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、研究者手冊、臨床試驗方案等）上門(mén)拜訪(fǎng)，若條件允許，還可攜帶產(chǎn)品的樣品。

溝通時(shí)一定要充分了解科室的試驗條件是否能滿(mǎn)足要求，人員專(zhuān)業(yè)、技術(shù)水平是否具備，本醫院的試驗管理流程如何。其實(shí)還有重要的一點(diǎn)就是試驗人員的積極性，這一點(diǎn)常在試驗初期被忽略，而在開(kāi)展試驗時(shí)才發(fā)現試驗人員配合度不高，卻已經(jīng)難以挽回，導至臨床試驗被動(dòng)延遲。

與主要研究者確定合作意向之后，下一步則是向機構辦公室提交立項申請，一般會(huì )給申辦方一份送審文件清單，以浙江省三甲醫院為例（下文同），資料齊全的情況下，兩周內會(huì )通過(guò)立項審批。

取得機構辦公室的立項審批書(shū)后，應立即向倫理辦公室倫理申請。因為一般來(lái)說(shuō)每個(gè)醫院的倫理會(huì )都是每月或每?jì)蓚€(gè)月召開(kāi)一次，有時(shí)候晚一天申請可能就是晚一兩個(gè)月才能上會(huì )。對于體外診斷試劑來(lái)說(shuō)，使用的樣本幾乎全是檢驗科的剩余樣本，因此可以申請免知情同意。但也有同行反饋，目前廣東省的醫院已經(jīng)全面要求簽訂知情同意書(shū)了。

在申請倫理的時(shí)候可以同步申請協(xié)議的審簽，協(xié)議磋商與簽訂一般需要一個(gè)月左右。協(xié)議中要寫(xiě)明試驗名稱(chēng)、試驗起止時(shí)間、例數、費用、付款方式等信息，通常機構辦會(huì )提供院方的模板。

取得倫理批件與臨床試驗協(xié)議之后要注意到省級藥監部門(mén)平臺上進(jìn)行臨床試驗的備案。

臨床試驗物資包括文件、試劑/儀器、資金等。文件即研究者文件夾，研究者手冊、臨床試驗方案、記錄試驗的表格等都應包含在內。體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運輸過(guò)程中可以使用實(shí)時(shí)溫度計，保證產(chǎn)品被順利接收。與相關(guān)部門(mén)和人員交接時(shí)應填寫(xiě)相關(guān)記錄，保存在研究者文件夾中備查。

物資到位后。提前與主要研究者和各位試驗參與人員以及機構辦預約時(shí)間，由申辦方人員或主要研究者主持會(huì )議，介紹試驗方案、研究者手冊、試驗產(chǎn)品相關(guān)信息等，同時(shí)還要明確研究分工，規定各自的職責。由于此時(shí)基本不會(huì )出現試驗參與人員缺席的情況，可以一并進(jìn)行臨床試驗的培訓。應詳細介紹試驗的操作規程，試驗數據的記錄與報告，病例報告表的填寫(xiě)規范，不良事件的處理等。需要注意的是，任何在試驗過(guò)程中新增加的研究人員都必須通過(guò)培訓并保存相關(guān)的培訓記錄。

培訓是從理論上讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過(guò)程，預實(shí)驗則是從實(shí)際操作讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過(guò)程，預實(shí)驗的實(shí)驗結果不納入試驗統計結果中。對于醫院常規開(kāi)展的項目，尤其是一些全自動(dòng)儀器檢測的項目不一定需要開(kāi)展預實(shí)驗。但是一些需要人工判讀結果的項目，如早孕試紙、術(shù)前四項（紙層析法）等，則有預實(shí)驗的必要，使試驗人員熟悉試驗結果的判定標準。

樣本入組：試驗中的樣本需嚴格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的要求入組，比如要求為血清樣本，若在系統中選擇時(shí)不注意就可能會(huì )納入血漿樣本，直到看到樣本實(shí)物才發(fā)現錯誤，又要重新篩選，編盲等工作。再比如某項目要求使用保存時(shí)間在3天內的樣本，但該項目在醫院中每周只開(kāi)展一次，此時(shí)就不能將全部剩余樣本都入選，而應該根據采集時(shí)間篩選。

樣本溯源：樣本的溯源對于臨床試驗的重要性不言而喻。試驗還要求入組樣本的唯一性，同一受試者不同時(shí)間采集的樣本顯然不能作為多例樣本入組。目前的醫療系統普遍要求實(shí)名掛號，因此會(huì )給每個(gè)人分配不同病案號，而采血管上的條碼號只能證明該樣本的唯一性，因此應詳細記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。

數據記錄：每一次試驗都應詳細記錄結果數據，盡量避免書(shū)寫(xiě)錯誤，在修改錯誤時(shí)還應保持原錯誤處清晰可見(jiàn)，并在正確書(shū)寫(xiě)旁注明錯誤原因，修改者姓名和日期。

試驗完成后，還應將剩余試劑退回申辦方或委托研究者按規定銷(xiāo)毀。主要研究者向機構辦和倫理辦發(fā)起結題申請，申辦方協(xié)助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個(gè)工作日左右。

報告的格式在相關(guān)法規中都有，此處不再列出。雖然要求臨床試驗報告的統計學(xué)負責人要有相關(guān)資質(zhì)，但實(shí)際情況一般是臨床試驗的數據由企業(yè)人員先行分析和撰寫(xiě)報告，再由PI和其他負責人審核。

在醫療機構的倫理辦公室和機構辦公室確認結題資料無(wú)誤后會(huì )將臨床試驗報告簽章給申辦方，至此，該項目的臨床試驗順利完成。