根據科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目惡性腫瘤早期診斷及篩查體外診斷試劑監管科學(xué)研究課題計劃（項目編號：2022YFC2409900），按照國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關(guān)要求，2024年1月22日，國家藥監局組織編制了《腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評價(jià)注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿)》，并面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評價(jià)注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評價(jià)資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評價(jià)的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審查人員使用的指導性文件，不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

腫瘤篩查一般針對高發(fā)病率、高死亡率的腫瘤開(kāi)展篩查，相關(guān)腫瘤在早期階段被診斷時(shí)有有效的治療手段，患者在早期得到明確診斷較晚期得到診斷具有更好獲益，有效的篩查手段可通過(guò)實(shí)現疾病早發(fā)現、早診斷、早治療從而降低疾病發(fā)病率、死亡率，改善疾病人群生存質(zhì)量。

本指導原則所述腫瘤篩查用體外診斷試劑是指采用某種方法、原理，對來(lái)源于人的某種生物樣本中特定的蛋白質(zhì)、核酸等生物標志物進(jìn)行體外定性/定量檢測，從而單獨或與其他檢查結果（如影像學(xué)檢查）聯(lián)合對于受試者是否罹患相關(guān)腫瘤、或者罹患相關(guān)腫瘤的風(fēng)險進(jìn)行評估的體外診斷試劑。篩查檢測結果為陽(yáng)性的受試者做進(jìn)一步的診斷，確診病人接受治療，非病人與篩查檢測結果陰性者進(jìn)入隨訪(fǎng)和下一輪篩查。

根據腫瘤特點(diǎn)、被測生物標志物特性以及產(chǎn)品臨床性能水平等因素，適用人群可能為滿(mǎn)足一定年齡、性別條件的人群（全人群），或上述人群中具有目標腫瘤其他高風(fēng)險因素的人群（高風(fēng)險人群），或上述人群中不具有目標腫瘤其他高風(fēng)險因素的人群（一般風(fēng)險人群）。說(shuō)明書(shū)中應明確申報產(chǎn)品適用的篩查人群。

本指導原則適用于進(jìn)行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申請和變更注冊申請的產(chǎn)品，重點(diǎn)針對臨床評價(jià)資料的準備及撰寫(xiě)明確要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）篩查癌種的選擇

篩查癌種的選擇應結合臨床需要、腫瘤流行病學(xué)特征、腫瘤自然史、已知風(fēng)險因素、人群風(fēng)險獲益分析、相關(guān)篩查技術(shù)成熟度和人群的可接受度（依從性）以及篩查成本效益比等因素綜合考慮。申請人應針對產(chǎn)品預期篩查癌種的選擇提供充分的支持資料。相關(guān)支持證據應基于中國人群數據和中國人群疾病特征。

預期開(kāi)展篩查的癌種一般應具有以下特點(diǎn)：

1.篩查的目標腫瘤具有較高的發(fā)病率、患病率和死亡率，對人群健康和生命造成嚴重危害，是目標人群現階段重大公共衛生問(wèn)題；

2.目標腫瘤自然史清晰，有足夠長(cháng)的臨床前期和可被識別的疾病標識，有早期診斷的方法，且早期干預能顯著(zhù)降低死亡率；

3.對目標腫瘤不同階段的干預效果及其不良反應有清楚的認識；

4.對篩查出的不同階段疾病均有行之有效的診斷方法及后續干預方案，且早期治療效果優(yōu)于晚期治療。

在篩查癌種的選擇上可以充分借鑒國內外已有研究成果，同時(shí)結合我國人群發(fā)病特征，選擇有循證醫學(xué)證據的、有共識的、預期具有明確獲益的癌種優(yōu)先進(jìn)行篩查的探索。

目前世界衛生組織（World Health Organization，WHO）推薦的、已確認具有顯著(zhù)人群和臨床獲益的篩查癌種包括結直腸癌、宮頸癌和乳腺癌。在此基礎上，各個(gè)國家根據自身國情對篩查癌種有所拓展，篩查癌種的選擇與不同國家的腫瘤疾病負擔和醫療資源可及性等因素直接相關(guān)。

我國現有研究數據支持在宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌篩查的基礎上，增加開(kāi)展針對高風(fēng)險人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌等的篩查。其他癌種的篩查對于降低疾病負擔、改善患者生存是否有效尚缺乏高級別的循證醫學(xué)證據。

（二）臨床評價(jià)要求

1. 對于已有公認篩查方法的腫瘤

這里所述“已有公認篩查方法的腫瘤”指的是目標篩查的腫瘤已在我國具有公認的人群篩查路徑和方案的情形，例如國家衛生健康委、國家癌癥中心等國內權威機構已發(fā)布相關(guān)腫瘤篩查指南，癌癥篩查的人群獲益有充分的循證醫學(xué)證據，證據級別和強度比較高，并得到臨床廣泛認可。

針對如上情形，如申報產(chǎn)品適用的目標腫瘤及目標篩查人群與已有篩查方法完全一致，檢測陽(yáng)性結果有適當的、可快速開(kāi)展的疾病診斷方法以及適宜的干預措施，則申請人可通過(guò)下述方法開(kāi)展臨床試驗證明產(chǎn)品臨床性能滿(mǎn)足需求。

臨床試驗開(kāi)展時(shí)，應結合篩查腫瘤的人群分布特征，選擇具有代表性的臨床試驗機構進(jìn)行臨床試驗，保證入組人群對篩查目標人群總體具有良好的代表性。

臨床試驗一般包括以下三方面：

1.1 對目標人群的篩查性能評價(jià)

1.1.1受試者入組

腫瘤篩查的臨床試驗應在預期適用的目標人群中按照臨床試驗方案設定的入組標準前瞻性、順序入組受試者。鑒于篩查的目標人群均為無(wú)相關(guān)疾病癥狀的人群，因此不應從醫院就診患者中入組受試者。

入組人群的基本特征和目標腫瘤相關(guān)高風(fēng)險因素的分布應與篩查目標人群無(wú)差異，具有良好的目標人群代表性。入組樣本集中相關(guān)腫瘤檢出率應與同時(shí)期流行病學(xué)研究結果一致。

如適用人群為目標腫瘤高風(fēng)險人群，則高風(fēng)險人群的判斷應與臨床篩查指南等權威文獻中確認的高風(fēng)險人群定義一致。

1.1.2臨床試驗方法

開(kāi)展臨床試驗前，應根據前期研究結果，結合目標腫瘤疾病進(jìn)程特點(diǎn)以及現有篩查方法的篩查頻率等因素設定申報產(chǎn)品推薦的篩查頻率。臨床試驗過(guò)程中，針對所有入組受試者應按照方案要求采集樣本，并分別采用試驗體外診斷試劑和已有篩查方法進(jìn)行檢測和/或診斷，同時(shí)所有受試者均應按照疾病診療指南的要求在一定時(shí)間內采用臨床確診方法（即臨床參考標準）進(jìn)行診斷，或進(jìn)行隨訪(fǎng)直到確診或排除相關(guān)腫瘤。隨訪(fǎng)時(shí)間根據推薦的篩查頻率設定。

將試驗體外診斷試劑和已有篩查方法的檢測/診斷結果分別與確診或排除相關(guān)腫瘤的臨床診斷結論進(jìn)行對比，獲得兩種篩查方法對于目標人群特定腫瘤篩查的靈敏度、特異度、似然比、陽(yáng)性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）等指標，并將兩種篩查方法的臨床性能指標進(jìn)行比較。

如因為某些原因無(wú)法同步完成已有篩查方法的檢測/診斷，需要針對已有篩查方法的臨床性能采用歷史數據獲得，則應有合理的理由和依據，并對采用非同期數據可能產(chǎn)生的偏倚（影響）進(jìn)行相應的分析和評估，提供充分的支持資料。

臨床參考標準應按照相關(guān)臨床診療指南、規范等提出的診斷方法執行。

1.1.3樣本量

腫瘤篩查臨床試驗樣本量估算可根據產(chǎn)品預期臨床靈敏度和特異度，采用單組目標值法公式分別估算疾病陽(yáng)性和陰性最低樣本例數，根據相關(guān)腫瘤在人群中的患病率估算總樣本例數（以最高估算例數為準）。同時(shí)考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總例數。

1.1.4評價(jià)指標和統計學(xué)分析

首先應對入組人群基線(xiàn)信息進(jìn)行分析，包括人口學(xué)信息，風(fēng)險因素分布等；其次建議采用流程圖的形式說(shuō)明入組人群、脫落人群、納入統計人群的情況，并對所有脫落病例進(jìn)行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由；最后對篩查試驗的各項關(guān)鍵性能指標進(jìn)行如下分析。

篩查產(chǎn)品臨床性能的評價(jià)指標主要包括靈敏度、特異度、似然比、PPV、NPV等。

其中靈敏度和特異度直接反映了該方法針對疾病的檢測性能，陽(yáng)性預測值表明篩查陽(yáng)性人群中腫瘤患者的比例,與醫生對患者癌癥風(fēng)險的判斷直接相關(guān)，陰性預測值表明篩查陰性人群中非腫瘤患者的比例。陽(yáng)性預測值和陰性預測值受目標人群的腫瘤患病率、篩查技術(shù)的靈敏度、特異度的影響，需要結合篩查目標人群進(jìn)行具體分析和解讀。如果篩查方法還可檢出癌前病變，則應分別評價(jià)針對癌前病變和癌癥的臨床靈敏度。

臨床試驗中應針對各項評價(jià)指標進(jìn)行點(diǎn)估計值及95%置信區間計算。同時(shí)還應計算入組人群中目標腫瘤檢出率，應與同時(shí)期流行病學(xué)調查結果相符。

如適用人群包括滿(mǎn)足一定年齡、性別要求的全人群，建議針對其中的一般風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群進(jìn)行分層分析，確認不同人群的篩查性能均滿(mǎn)足臨床要求。

最后應將試驗體外診斷試劑各項臨床性能與已有篩查方法的各項臨床性能進(jìn)行比較，并分析申報產(chǎn)品臨床性能能否滿(mǎn)足臨床需求。

1.2 對目標腫瘤診斷的靈敏度和特異度評價(jià)

除了上述前瞻性入組的篩查性能評價(jià)以外，為了更加充分地評價(jià)申報產(chǎn)品針對相關(guān)腫瘤診斷的靈敏度和特異度，一般還應對腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進(jìn)行分層入組，并與相關(guān)腫瘤的臨床參考標準診斷結果進(jìn)行對比，從而使臨床性能評價(jià)更加全面地覆蓋目標人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。此部分試驗可將1.1中順序入組的所有樣本納入，如某些亞組樣本量不足可進(jìn)一步富集入組。

1.2.1腫瘤疾病組

根據腫瘤特性的不同，應考慮針對不同分期病例進(jìn)行分層入組，如篩查方法可同時(shí)篩查癌前病變和癌癥患者，則還應入組部分癌前病變患者，并針對各亞組人群進(jìn)行分層分析，從而對產(chǎn)品臨床靈敏度進(jìn)行充分評價(jià)。應特別關(guān)注癌前病變組（如有）、早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿(mǎn)足要求。

1.2.2非腫瘤疾病組

應針對目標人群中的特異度進(jìn)行全面的評價(jià)，相關(guān)人群應能夠代表目標人群中可能的各種干擾因素。特別針對目標腫瘤相關(guān)組織、器官的良性疾病和其他腫瘤分別入組一定數量病例從而對產(chǎn)品臨床特異度進(jìn)行充分評價(jià)，應分析不同亞組的臨床特異度。

1.3被測標志物檢測性能評價(jià)

應根據被測標志物的特征，建立適當的實(shí)驗室參考方法，采用試驗體外診斷試劑與參考方法進(jìn)行對比試驗，評價(jià)試驗體外診斷試劑針對被測標志物的檢測性能。例如當被測標志物是DNA甲基化或者基因突變時(shí)，可以采用測序方法作為參考方法，進(jìn)行對比試驗。

當試驗體外診斷試劑包含多項被測物時(shí)，原則上應針對所有標志物分別進(jìn)行檢測性能評價(jià)，陽(yáng)性樣本量和陰性樣本量應分別采用適當的統計學(xué)方法進(jìn)行估算，評價(jià)指標主要包括陽(yáng)性符合率和陰性符合率；如不能針對所有標志物分別完成檢測性能對比試驗，應提供充分的理由和依據，并采用合理的方法進(jìn)行檢測性能評價(jià)。

1.4上市后研究

鑒于一項新的篩查產(chǎn)品其篩查頻率的研究可能需要長(cháng)期隨訪(fǎng)以獲得更加準確和可靠的結果，建議申請人于產(chǎn)品上市后持續開(kāi)展相關(guān)研究，分析不同篩查頻率下的臨床性能，并與已有篩查方法進(jìn)行比較。應注意，如果申報產(chǎn)品預期篩查頻率與已有篩查方法不同，在做性能指標比較時(shí)需要考慮篩查頻率差異帶來(lái)的性能差異。

1.5其他

在對申報產(chǎn)品各項臨床性能進(jìn)行充分評價(jià)的基礎上，建議申請人在臨床試驗過(guò)程中對試驗體外診斷試劑預期用于目標人群的成本效益比以及受試者接受度等進(jìn)行分析，結合產(chǎn)品臨床性能指標綜合評價(jià)產(chǎn)品對篩查人群可能帶來(lái)的風(fēng)險和獲益，并與已有篩查方法的風(fēng)險和獲益進(jìn)行比較，評價(jià)申報產(chǎn)品的優(yōu)勢。

2. 對于尚無(wú)公認篩查指南的腫瘤

任何腫瘤的篩查都不僅僅涉及到一個(gè)篩查產(chǎn)品或篩查技術(shù)的開(kāi)發(fā)，而是涉及到一個(gè)篩查程序的建立，包括：明確的篩查目標人群（年齡、性別、地區、高風(fēng)險因素等）、合理的高風(fēng)險人群識別方法、適當的篩查方法和篩查頻率、明確的篩查陽(yáng)性受試者處置措施（進(jìn)一步診斷和確診后治療措施），可接受的成本效益比和預期受試者依從性（參與度）。

因此，對于尚無(wú)公認篩查指南、申報產(chǎn)品是該腫瘤的第一個(gè)篩查方法的情形，需要開(kāi)展高質(zhì)量的臨床評價(jià)，通過(guò)系統的評價(jià)，最終確認該目標腫瘤適合的篩查人群，以及確認篩查對于目標人群的獲益大于風(fēng)險。在此基礎上應能夠建立相應的篩查策略。

開(kāi)展臨床評價(jià)前應首先確認篩查檢測陽(yáng)性受試者有適當的、可快速開(kāi)展的疾病診斷方法，并確認相關(guān)腫瘤的關(guān)鍵風(fēng)險因素。如需開(kāi)展高風(fēng)險人群篩查，應確定高風(fēng)險人群判定標準或風(fēng)險預測模型等，其中風(fēng)險預測模型如為公開(kāi)發(fā)表的，應提交參考文獻，如為自己構建的，應提供模型的參數和驗證數據。

對此類(lèi)產(chǎn)品臨床評價(jià)應包括但不限于以下內容，其中針對申報產(chǎn)品的臨床性能評價(jià)（2.1）應提供符合法規要求的注冊臨床試驗資料，針對篩查的風(fēng)險獲益分析等其他方面的分析可以提交其他臨床試驗數據、科學(xué)文獻數據的薈萃分析等資料。

2.1試驗體外診斷試劑臨床性能評價(jià)

臨床性能評價(jià)應包括對目標人群的篩查性能評價(jià)、對目標腫瘤診斷的靈敏度和特異度評價(jià)以及被測標志物檢測性能評價(jià)。此部分試驗方法參見(jiàn)1.1、1.2、1.3部分的相關(guān)內容。

對于腫瘤的首個(gè)篩查方法，臨床篩查性能的主要評價(jià)指標除靈敏度、特異度、PPV、NPV以及似然比以外，還應包括需要篩查人數（NNBS，Number needed to be screened）和篩出腫瘤患者中早期癌癥及癌前病變患者的占比等指標。

2.2篩查的臨床獲益和風(fēng)險評價(jià)

在篩查的臨床獲益和風(fēng)險評價(jià)中，最理想的方式是通過(guò)開(kāi)展隨機對照試驗（RCTs）獲得該方法在人群中的獲益并明確可能的風(fēng)險。一般應分別設置篩查組和常規醫療服務(wù)組（對照組），按照方案設定的篩查方法和篩查頻率進(jìn)行腫瘤篩查，兩組分別進(jìn)行相關(guān)腫瘤的診斷和/或隨訪(fǎng)，并選擇適當的臨床終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)。

除RCTs以外，還有可能采用隊列研究等其他研究方法進(jìn)行評價(jià)。

此部分證據可提交已發(fā)表的科學(xué)文獻或薈萃分析報告等。

2.2.1臨床獲益評價(jià)

一般包括短期獲益評價(jià)和長(cháng)期獲益評價(jià)。

2.2.1.1短期獲益評價(jià)：考察篩查組和對照組目標腫瘤的腫瘤分期分布、可進(jìn)行局部手術(shù)/治療的患者比例等指標，評價(jià)篩查組相對于對照組是否發(fā)生顯著(zhù)的腫瘤患者臨床分期的轉移、晚期發(fā)病率降低或可進(jìn)行局部手術(shù)/治療患者比例變化等，從而評價(jià)篩查是否使人群獲益。

2.2.1.2長(cháng)期獲益評價(jià)：分析兩組人群的全因死亡率、目標癌癥相關(guān)死亡率、目標癌癥發(fā)病率，分析篩查組相對于對照組目標腫瘤死亡率降低水平或事件發(fā)生率比值，同時(shí)分析生存率提高水平等指標，評價(jià)篩查方法的應用是否使人群獲益。

2.2.2風(fēng)險分析

篩查用體外診斷試劑的檢測本身帶來(lái)的傷害（包括嚴重程度和發(fā)生率）一般比較輕微且比例較低，例如宮頸癌篩查時(shí)宮頸上皮脫落細胞采樣造成的不適、出血等。腫瘤篩查造成的主要風(fēng)險一般來(lái)自篩查檢測下游事件，包括篩查檢測的假陰性和假陽(yáng)性結果帶來(lái)的風(fēng)險、過(guò)度診斷風(fēng)險以及等待篩查結果過(guò)程中的焦慮等。應在產(chǎn)品風(fēng)險分析的基礎上明確風(fēng)險控制的措施以及剩余風(fēng)險是否可接受的評估。

2.2.2.1假陽(yáng)性檢測結果可能造成不必要的侵入性診斷和治療的傷害。應評價(jià)假陽(yáng)性比例、因假陽(yáng)性結果造成的不必要的侵入性診斷和治療的比例以及因此而造成傷害（并發(fā)癥、不良心理影響等）的比例等指標。

2.2.2.2假陰性結果可能使得患者或醫生忽視重要的癥狀，從而延誤疾病的診斷和治療。應評價(jià)篩查檢測假陰性結果的比例。

2.2.2.3過(guò)度診斷和過(guò)度治療。過(guò)度診斷指的是部分早期病變可能永遠不會(huì )發(fā)展至臨床期、也不會(huì )影響受試者壽命的情形，因此篩查產(chǎn)生的早期診斷是沒(méi)有必要的，反而因進(jìn)一步的侵入性診斷和治療帶來(lái)傷害和風(fēng)險。應考察針對目標人群的篩查帶來(lái)的過(guò)度診斷的情況，并評價(jià)其可接受程度。

2.2.2.4篩查帶來(lái)的焦慮影響。

2.3篩查檢測陽(yáng)性結果的診斷方法和確診時(shí)間

篩查檢測陽(yáng)性結果有適當的診斷方法是新的篩查方法建立的基礎。應分析篩查檢測陽(yáng)性受試者后續確診所花費的時(shí)間，并評價(jià)此時(shí)間間隔的可接受度。建議包括三個(gè)月內、六個(gè)月內確診百分比、檢測陽(yáng)性人群確診時(shí)間的50%、75%分位點(diǎn)等指標。確診方法應按照相關(guān)臨床診療指南、規范等提出的診斷方法執行。

通過(guò)合理的分析應明確篩查介入的時(shí)間點(diǎn)，以及與現有診療手段的銜接。

2.4篩查頻率的確定

應確定針對目標人群的腫瘤篩查性能與篩查頻率的相關(guān)性。需注意篩查頻率增加可能導致臨床靈敏度提高，但也會(huì )有假陽(yáng)性的積累。應綜合篩查方法的臨床性能和腫瘤篩查的風(fēng)險獲益確定合理的篩查周期。

2.5其他評價(jià)

對于一項全新的篩查方法，還應進(jìn)行篩查的成本效益比分析和篩查試驗的人群可接受度分析。

2.6上市后評價(jià)

一個(gè)新的腫瘤篩查方法只有推廣到人群才能真正證明是否能夠在人群層面上使受試者獲益,應在臨床應用后持續觀(guān)察是否產(chǎn)生人群層面的發(fā)病率、死亡率變化以及疾病分期的遷移等方面的獲益。

（三）多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的考慮

多癌種聯(lián)合篩查在上述評價(jià)的基礎上還需要考慮癌種組合的合理性，特別是適用人群的選擇、陽(yáng)性檢測結果組織溯源的準確性以及檢測陽(yáng)性受試者疾病確診時(shí)間等，并進(jìn)行更加充分的風(fēng)險獲益和成本效益比分析。需要有大規模、前瞻性的臨床研究數據做支持。需要考慮到假陽(yáng)性、假陰性結果、以及癌種的誤判可能給受試者帶來(lái)額外風(fēng)險以及心理負擔。

基于現階段臨床現狀，建議逐步推進(jìn)腫瘤早篩，在有明確獲益的癌種上優(yōu)先開(kāi)展腫瘤早篩，降低癌癥發(fā)病率和病死率。針對多癌種聯(lián)合篩查的普適性產(chǎn)品，需要充分的循證醫學(xué)證據支持，充分積累基礎研究數據，進(jìn)行完善的風(fēng)險獲益分析，再向臨床推廣。

三、參考文獻

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