2023年11月7日，根據國家藥品監督管理局醫療器械注冊審查指導原則制修訂的有關(guān)要求，國家藥監局器審中心對《可重復使用醫療器械再處理驗證方法和標識注冊技術(shù)審查指導原則（一）》和《可重復使用醫療器械再處理說(shuō)明和確認方法注冊技術(shù)審查指導原則（二）》進(jìn)行了修訂完善，制定了《可重復使用醫療器械再處理說(shuō)明和確認方法注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，即日起在網(wǎng)上再次公開(kāi)征求意見(jiàn)。

可重復使用醫療器械再處理說(shuō)明和確認方法注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿） 

本指導原則旨在指導注冊申請人提交可重復使用醫療器械再處理說(shuō)明和確認方法的申報資料，同時(shí)規范可重復使用醫療器械再處理有關(guān)內容的技術(shù)審評要求。

本指導原則是對可重復使用醫療器械再處理說(shuō)明和確認方法的一般性要求，注冊申請人應根據醫療器械產(chǎn)品特性提交相應的申報資料，判斷指導原則中的具體內容是否適用，不適用內容詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿(mǎn)足法規要求的替代方法，但應提供詳盡的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下、并參考了國外法規、指南、國內外標準和技術(shù)規范等制定的。隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及認知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行修訂。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。醫療機構進(jìn)行醫療器械的再處理應同時(shí)遵守相關(guān)部門(mén)規定。

一、適用范圍

本指導原則適用于可重復使用的醫療器械，主要包括以下兩種情形：

（一）最初以無(wú)菌形式提供給用戶(hù)，并且要求用戶(hù)在首次使用后、后續患者再次使用前，進(jìn)行再處理（即清潔、消毒或滅菌）的可重復使用醫療器械。

（二）最初以非無(wú)菌形式提供給用戶(hù)，并要求用戶(hù)進(jìn)行處理（即清潔、消毒或滅菌）以供首次使用，并在每次使用后進(jìn)行再處理的可重復使用醫療器械。

僅由單個(gè)患者使用，并且預期在每次使用之前需進(jìn)行再處理的可重復使用醫療器械也適用于本指導原則。以非無(wú)菌形式提供，并要求用戶(hù)在使用前進(jìn)行處理的一次性使用的醫療器械可參照本指導原則中適用的部分。此外，按照本指導原則中的再處理說(shuō)明的要求可能不足以殺滅朊病毒，注冊申請人應提醒用戶(hù)按照其他相關(guān)規定對預期可能與朊病毒接觸的器械進(jìn)行處理。

本指導原則并未針對某具體的醫療器械提供設計、測試或者再處理確認方面的建議，如有關(guān)專(zhuān)用指導原則針對某具體的醫療器械提供了相關(guān)建議，注冊申請人應遵守專(zhuān)用指導原則。

二、基本原則

（一）可重復使用醫療器械的一般要求

1.設計要求

可重復使用醫療器械的設計應便于用戶(hù)進(jìn)行方便和有效的清潔以及必要的消毒或滅菌。一些復雜的器械設計（例如管腔內軸構造、分離器通道、精細通道、密封件和接合關(guān)節表面）對清潔和清潔確認提出了特殊要求。在器械的早期設計開(kāi)發(fā)階段，注冊申請人應考慮便于進(jìn)行有效再處理的設計優(yōu)化（例如，將難以進(jìn)行再處理的部件設計為一次性使用、設計沖洗孔、明確和/或提供專(zhuān)用清潔附件等）。

2.確?？芍貜褪褂冕t療器械的安全性

可重復使用器械的注冊申請人和用戶(hù)在確保醫療器械再處理的安全性和有效性方面都發(fā)揮重要作用。注冊申請人應充分明確再處理的信息，例如為用戶(hù)提供再處理應采用的方法、設備、參數等信息。同時(shí)注冊申請人應根據醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求，在體系文件中保留相關(guān)再處理信息的測試文件、數據、記錄等內容，證明再處理的信息已經(jīng)過(guò)確認并易于用戶(hù)理解且具有可操作性。

（二）再處理說(shuō)明的一般考慮

再處理是將使用過(guò)的或被污染的醫療器械進(jìn)行處理以滿(mǎn)足后續使用要求的經(jīng)確認的過(guò)程。再處理通常包括清潔、消毒或滅菌，清潔過(guò)程用于去除污染，消毒或滅菌用于殺滅微生物?？芍貜褪褂闷餍档脑偬幚韽念A處理開(kāi)始，通常包括以下三個(gè)步驟：

1.預處理：為了后續更好地清潔，再處理從預處理開(kāi)始。預處理包含使用后及時(shí)的初步清潔步驟或措施，主要目的是防止器械內部和外部的污染物干固。

2.徹底清潔：在預處理后，應徹底清潔器械。通常，應在專(zhuān)用清潔區域進(jìn)行徹底清潔。在使用期間可能不會(huì )被病原體污染的器械（例如血壓計袖帶、聽(tīng)診器等）通常不需要消毒或滅菌，因此清潔后即可使用。

3.消毒或滅菌：根據器械的適用范圍，器械應進(jìn)行消毒或滅菌，以供再次使用。

再處理的流程概述如圖1所示，附件2中提供了各再處理步驟的詳細概述。在某些情形下（如器械被傳染病病原體污染），在滅菌處置之前需要對器械進(jìn)行消毒，這類(lèi)情形不在本指導原則的考慮范圍之內。

需要注意的是，清潔、消毒和滅菌是完全不同的過(guò)程。

清潔是通過(guò)物理或化學(xué)方式去除污物；所采用的清潔方法和醫用清洗劑應能有效去除污物。有效的清潔應滿(mǎn)足以下幾個(gè)要求：

最大程度減少污染物在每次使用間的轉移；防止殘留污物在產(chǎn)品的使用壽命內的積聚；滿(mǎn)足后續消毒或滅菌步驟的需要。

消毒和滅菌目的是減少或殺滅微生物，所采用的消毒或滅菌的方法和試劑應能達到相應的消毒或滅菌效果。有關(guān)消毒和滅菌的定義，有關(guān)消毒和滅菌過(guò)程的具體信息，請參見(jiàn)本指導原則五（五）3的內容。

因此，清潔步驟應獨立于消毒或滅菌進(jìn)行單獨確認。

三、清潔過(guò)程的確認

對再處理說(shuō)明中清潔過(guò)程進(jìn)行確認的目的是：該方法（手動(dòng)或自動(dòng)）能使器械滿(mǎn)足進(jìn)行下一步處理的要求，并最終可安全重復使用；用戶(hù)應能正確理解再處理說(shuō)明中的內容并執行相應的步驟。

(一)應在最不利情況下確認清潔過(guò)程

注冊申請人應對其再處理說(shuō)明中的清潔過(guò)程進(jìn)行確認。清潔確認方案的設計應綜合考慮產(chǎn)品的預期用途及臨床使用時(shí)可能受到的污染情況（污染物種類(lèi)），應包括清潔過(guò)程的最不利情況（如清洗最困難，污染最多時(shí)的狀態(tài)等），并至少采用一種與臨床污染物有關(guān)的定量試驗方法。清潔確認方案應明確測試終點(diǎn)，并且能確保該器械最難以清潔的部分通過(guò)常規的清洗能夠達到預期的清潔效果。對于所有試驗，都應選擇合理的樣本量以證明試驗的有效性。

1.人造污染物、接種部位和模擬使用

再處理確認中應包括完整的模擬使用測試方案。

1.1人造污染物

注冊申請人應選擇一種人造污染物進(jìn)行測試。人造污染物的成分應能代表其在臨床使用時(shí)可能接觸到的污染物，并且對清潔過(guò)程最具挑戰性。例如，喉鏡在檢查時(shí)可能會(huì )接觸血液和粘液，因此，為了模擬最難以清潔的情況，人造試驗污染物應為多組分污染物，其中包括模擬血液和粘液的物質(zhì)。對血液或粘液進(jìn)行單獨的清潔確認不能代表最不利情況下的挑戰，因為血液和粘液的混合物更難清潔。所選擇的人工試驗污染物應對至少一種具有代表性的臨床相關(guān)污染物成分進(jìn)行定量試驗（例如，總有機碳或蛋白質(zhì)）。

不建議將孢子（或任何其他微生物）對數減少試驗用于確認清潔方法的有效性。關(guān)于孢子（或任何其他微生物標記）對數減少值與器械有機物污染去除效果之間的直接相關(guān)性，目前還缺少足夠的科學(xué)證據。微生物的對數減少只能表明再處理過(guò)程降低了微生物的數量并不能表明其他有機物污染也降低了。

1.2接種部位

污染物接種應模擬最不利情況的臨床使用條件。應在器械上所有可能接觸患者材料的部位接種人造污染物，包括所有難以清潔的位置。

1.3模擬使用條件

設計清潔確認方案時(shí)，應考慮模擬使用條件，特別是對于因重復使用而導致污染物累積的器械，應采用經(jīng)歷過(guò)多次模擬使用后的器械。清潔效果的確認應進(jìn)行多個(gè)完整的使用循環(huán)，并用于評估污染物累積情況。模擬使用循環(huán)次數應合理。

模擬使用試驗過(guò)程應與實(shí)際使用狀態(tài)一致，以模擬最不利情況下的臨床使用條件（例如，最不利情況持續時(shí)間）。為了試驗時(shí)能充分的對器械進(jìn)行污染，應對器械所有預期的功能或動(dòng)作進(jìn)行操作（如重復連接、彎曲等），對于在臨床使用時(shí)需通電、加熱的器械（如電動(dòng)牙科手機和高頻手術(shù)器械），在模擬使用時(shí)也應同樣模擬這些情況。如果在重復使用過(guò)程中會(huì )將污物推入器械中更難清潔的部位，則確認的過(guò)程應復現這種最不利的情形。如果臨床使用后無(wú)法立即清潔導致污染物可能干固（例如，沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分處理的外來(lái)器械），進(jìn)行方法確認時(shí)應模擬污物干固的最不利情形（最長(cháng)的時(shí)間）。

對照組器械應以與試驗組器械完全相同的方式進(jìn)行制備；陽(yáng)性對照器械應被污染，陰性對照器械不得污染。

2.確認方案：測試清潔過(guò)程的方法

確認方案應明確清潔過(guò)程中的時(shí)間、溫度和濃度等參數。

清潔確認方案應在清潔說(shuō)明的每個(gè)步驟中明確最短時(shí)間、最低溫度、最低的稀釋度等，應能代表所有最不利情況下的再處理條件。且清潔確認方案應將這些最嚴格的條件用于清潔說(shuō)明的每個(gè)步驟。注冊申請人應對再處理說(shuō)明中的清潔方法和確認方案中的清潔方法進(jìn)行詳細的并行比較，以確定和說(shuō)明所有最不利情況下的處理條件。

最不利情況再處理條件的示例：

§  如果清潔說(shuō)明建議進(jìn)行10至20分鐘預浸泡，確認方案應規定10分鐘。

§  如果清潔說(shuō)明建議用戶(hù)在45oC±5oC下進(jìn)行手動(dòng)清潔，確認方案應規定在40oC下進(jìn)行清潔。

§  酶洗滌劑：一般情況下，“最不利情況”意味著(zhù)最短時(shí)間、最低溫度等。但酶洗滌劑例外，其通常具有“最佳有效”的溫度范圍。確認方案應考慮酶洗滌劑清潔說(shuō)明中規定的溫度范圍。

§  醫用清潔器/消毒器：如果清潔過(guò)程使用了自動(dòng)清潔器/清洗消毒器或超聲清潔器，則最不利情況應包括自動(dòng)清潔器/清洗消毒器或超聲清潔器的預期循環(huán)參數的極限值。

§  如果器械構成中包含必須在清潔過(guò)程中沖洗的管腔、端口或通道，則確認方案應包括最小的沖洗參數，例如時(shí)間、沖洗量或流量以及重復次數（例如，10 mL沖洗，執行 3次）。

3.試驗：試驗類(lèi)型和方案

3.1選擇試驗類(lèi)型

建議至少使用一種能夠直接測量有臨床意義的相關(guān)污染物的定量試驗方法。選擇試驗方法時(shí)，應考慮多個(gè)因素，包括但不限于：在實(shí)際臨床使用期間器械預期接觸的污染物、臨床相關(guān)污染物成分的試驗特異性，以及試驗方法與擬定清潔終點(diǎn)間的靈敏度。

無(wú)論選擇何種試驗類(lèi)型，在確認過(guò)程中都應對器械的外表面和內表面進(jìn)行目視檢查。

注冊申請人應提供試驗類(lèi)型的選定理由，可參考國內外相關(guān)標準、已發(fā)表的文獻、已公開(kāi)的測定方法等。如果注冊申請人選擇的試驗方法與以上內容有差異，應提供相應理由（可參考GB/T 35267、YY/T 0734系列標準等）。

3.2方法確認

注冊申請人應對測試污染物殘留量的試驗方法進(jìn)行確認。試驗方法應包括分析靈敏度和特異性信息，以及擬定的清潔終點(diǎn)，并設置對照組。

建議對照組的設置如下：

陰性器械對照：器械應未污染，并經(jīng)受與試驗器械相同的清潔和提取。殘留污染物的量應等于或略高于陰性樣本對照。

陽(yáng)性器械對照：使用已知量的污染物污染器械，但不對其進(jìn)行清潔，然后提取殘留污染物。殘留污染物應等于或稍低于所接種的污染物量。在計算時(shí)應使用污物回收率校正結果。

陰性樣本對照：“提取”應在未使用任何器械的情況下進(jìn)行。此樣本用作空白對照。

陽(yáng)性樣本對照：在未使用任何器械的情況下將已知量的污染物（等于或略高于定量限度）添加到“提取物”中。

3.3提取方法

注冊申請人應確認回收器械殘留污染物的提取方法，并應確定回收率。確定回收率常使用極限提取和使用已知量的污染物進(jìn)行提取的方法。提取應對所有表面進(jìn)行采樣，包括內表面（如管腔）和接合表面。在確定回收率試驗時(shí)，應明確具有最不利情況挑戰（最難去除）的被污染部件。應確保用于從器械中去除試驗污物的提取量不過(guò)大，否則會(huì )使用于測定的試驗標記物被稀釋到檢測水平以下。

一些器械的設計會(huì )包含在使用過(guò)程中可能被污染但在清潔和提取過(guò)程中難以接觸的較復雜內部結構（例如管腔、內部移動(dòng)部件）。因此，應設計清潔方法和拆卸方法以接觸這些表面。對于此類(lèi)在結構上較為復雜的器械，在提取方法確認和器械清潔確認中，應對所有相關(guān)的內部表面區域進(jìn)行采樣。因此，在確認研究中，可能需要額外的拆卸過(guò)程，以便從這些難以接觸的區域充分提取殘留污染物。這種額外拆卸一般不需要對基本構成組件進(jìn)行進(jìn)一步拆解或者破壞產(chǎn)品結構。

對于包含預期不與臨床污染物和液體接觸的內腔/內部密封結構的器械，應證明清潔液、沖洗水和/或人體的組織、體液等不會(huì )通過(guò)不完整的密封、接縫或其他內外連通氣室滲入器械的內部。

如果確定存在臨床污物或清潔液侵入的風(fēng)險，則應證明清潔方法可滿(mǎn)足器械使用期限內任何時(shí)候被污染的所有內部表面的清潔終點(diǎn)。

(二) 確定模擬使用方案的資源

建議在清潔過(guò)程的確認中使用最不利情況下的模擬使用方案。在適用的情況下，建議可咨詢(xún)臨床醫生，以確定實(shí)際的、最不利情況下的器械污染的程度和性質(zhì)。此外，在確定再處理方案時(shí)，應考慮可操作性和人為因素問(wèn)題。

四、消毒/滅菌過(guò)程的確認

（一）消毒/滅菌確認流程如下圖所示：

（二）消毒/滅菌方式的選擇

注冊申請人應評價(jià)消毒/滅菌方式的適宜性，包括消毒/滅菌因子的適應性、對器械性能以及對器械材料的物理和/或化學(xué)等方面的影響，例如，選擇高溫壓力蒸汽滅菌時(shí)需考慮壓力變形、熱塑等影響；選擇化學(xué)消毒劑消毒時(shí)，需考慮化學(xué)腐蝕、材料兼容、消毒劑殘留等影響。

不應使用工業(yè)滅菌方式替代醫療機構臨床滅菌方式進(jìn)行確認。

（三）消毒/滅菌過(guò)程參數的選擇

注冊申請人應對消毒/滅菌過(guò)程參數進(jìn)行確認。消毒/滅菌過(guò)程參數可以是下列因素按照特定順序的一種或多種組合：

1.     消毒/滅菌因子的濃度；

2.     溫度；

3.     作用時(shí)間；

4.     作用壓力；

5.     濕度；

6.     其他影響因素。

為保證有效的消毒/滅菌過(guò)程，若需要，應確認消毒/滅菌過(guò)程的前處理、后處理，如：

——可重復使用醫療器械消毒/滅菌前應進(jìn)行的處理，如浸泡、保濕、清潔、清洗、干燥、包裝、器械的數量或裝載量、擺放位置、用于達到裝載量的輔助器械的選擇等內容；

——可重復使用醫療器械消毒后的處理，如終末漂洗、干燥、轉運、存放、包裝等內容；

注：干燥可結合五（五）5.11“干燥”的內容；

——可重復使用醫療器械滅菌后的處理，如存放、通風(fēng)等內容。

（四）消毒/滅菌過(guò)程確認

1.確認方式

為最大限度的模擬可重復使用醫療器械的實(shí)際使用時(shí)的最不利條件，消毒/滅菌驗證過(guò)程建議采用器械染菌的驗證方式，不建議采用A0值、自含式生物指示物或化學(xué)指示物等其他方式進(jìn)行驗證。

2.參考微生物的選擇

根據不同的器械的預期用途、風(fēng)險水平、消毒等級、消毒/滅菌過(guò)程的抗力、器械自身生物負載的抗力等因素，注冊申請人應確認參考微生物的代表性，并且微生物的抗力符合相關(guān)標準的要求。

3.染菌部位的選擇

注冊申請人應指定染菌部位，并闡述理由。染菌部位的選擇原則應能模擬最不利的臨床使用條件，并易于測試。

4.染菌評估

注冊申請人應確認用于驗證的可重復使用醫療器械上的參考微生物數量，如，用于消毒驗證的可回收參考微生物數量應不小于1×105CFU/件，用于滅菌驗證的可回收微生物數量不小于1×106CFU/件，并應規定合適的陰性對照和陽(yáng)性對照。

5.消毒/滅菌過(guò)程確認

注冊申請人應確認消毒/滅菌過(guò)程，并制定相應的方案，并使用挑戰過(guò)程來(lái)進(jìn)行確認，用以模擬臨床消毒/滅菌過(guò)程中的最不利條件。通?？墒褂蒙儆谡f(shuō)明書(shū)規定的常規消毒/滅菌作用時(shí)間作為挑戰，如說(shuō)明書(shū)規定的常規蒸汽滅菌過(guò)程為121℃，30分鐘，挑戰驗證工藝可選擇121℃，20分鐘；說(shuō)明書(shū)規定的器械常規消毒過(guò)程為12至15分鐘，挑戰驗證工藝可選擇說(shuō)明書(shū)中要求的最短時(shí)間，即12分鐘。

確認后的消毒/滅菌參數方應標注在說(shuō)明書(shū)中，注冊申請人在說(shuō)明書(shū)中也應注明：若使用者在使用環(huán)節對參數進(jìn)行調整，如降低消毒劑濃度、增加負載數量、降低處理溫度、減少處理時(shí)間，則新參數必須經(jīng)過(guò)確認后方可使用。

6.消毒/滅菌效果評定

消毒/滅菌效果通過(guò)具體殺滅對數值/無(wú)菌保證水平進(jìn)行評定，注冊申請人應根據可重復使用醫療器械與人體接觸的部位、接觸污染物的種類(lèi)及數量、可能導致的風(fēng)險程度等因素綜合考慮。

器械進(jìn)行一個(gè)消毒過(guò)程后，微生物的殺滅對數值至少為3，在某些情況下應要求更高的殺滅對數值。注冊申請人應根據不同的消毒水平選擇適用的微生物種類(lèi)和確定微生物殺滅對數值要求，并提供選擇依據。

器械經(jīng)已確認的滅菌方法滅菌后，無(wú)菌保證水平（SAL）應能達到 10-6。

7.評價(jià)可能的殘留（如適用）

為確保器械在預期使用的安全，應評估消毒/滅菌因子在使用中或使用后，可能的殘留物質(zhì)對可重復使用醫療器械和患者的潛在影響，殘留的消毒/滅菌因子濃度不超過(guò)消毒/滅菌劑制造商規定的水平，并應有相應的控制措施，這些措施可包括多次漂洗、加熱解析、滅菌劑強制排除、強制通風(fēng)等方式。

8.滅菌工藝對產(chǎn)品使用期限的影響

對可耐受兩次或多次滅菌的可重復使用醫療器械，醫療器械注冊申請人應確認滅菌次數或使用期限，可以向使用者提供使用壽命終止的指標/指示物，或者提供給使用者每次滅菌后進(jìn)行器械性能檢驗的方法和接受準則?？蓞⒖嘉澹ㄎ澹?.12項“重復使用壽命”的內容進(jìn)行確認。

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