醫療器械真實(shí)世界研究是運行流行病學(xué)與衛生統計學(xué)的理論和方法，論證、確認醫療器械的安全有效性，特別幸運，這也是我研究生階段學(xué)習專(zhuān)業(yè)。一起來(lái)關(guān)注《醫療器械真實(shí)世界研究設計和統計分析注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》的具體內容。

醫療器械真實(shí)世界研究設計和統計分析注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在規范和合理引導真實(shí)世界數據在醫療器械臨床評價(jià)中的應用，為申請人開(kāi)展真實(shí)世界研究以及監管部門(mén)技術(shù)審評提供技術(shù)指導。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則的相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于醫療器械真實(shí)世界研究，不適用于按醫療器械管理的體外診斷試劑真實(shí)世界研究。本指導原則在《真實(shí)世界數據用于醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“通則”）的基礎上，結合目前積累的經(jīng)驗，進(jìn)一步細化醫療器械真實(shí)世界研究設計和統計分析的一般要求。在當前發(fā)展階段，真實(shí)世界證據在醫療器械臨床評價(jià)中，主要作為已有臨床證據的補充，不能取代現有臨床評價(jià)路徑。

二、真實(shí)世界研究類(lèi)型及其應用情形

(一)  實(shí)效性隨機對照試驗

實(shí)效性隨機對照臨床試驗（pragmatic Randomized Controlled Trial， pRCT）是指在真實(shí)或接近真實(shí)醫療環(huán)境下，采用隨機、對照的設計比較臨床實(shí)踐中不同干預措施的治療結果的研究，其關(guān)注干預措施在常規臨床實(shí)踐中的效果。pRCT融合了隨機化和真實(shí)世界數據優(yōu)勢，較好地控制了混雜和偏倚，其研究結果可為干預措施效果評價(jià)提供高質(zhì)量的真實(shí)世界證據。pRCT的目的是衡量某種干預措施在常規臨床實(shí)踐中的效果，其研究人群入選標準通常較廣泛，人群代表性更好，但人群異質(zhì)性通常較高，檢驗效能更低，適合需要生成在更廣泛人群和臨床情形中的臨床證據的應用情形。例如，實(shí)效性隨機對照試驗可提供器械在不同亞組患者人群中的安全性、有效性數據，為器械受益風(fēng)險評估提供更多有效信息。

(二)  觀(guān)察性真實(shí)世界研究

1.描述性研究設計

常見(jiàn)的描述性研究設計包括橫斷面設計、病例報告和病例系列設計等，不用于統計學(xué)上的因果推斷。

在橫斷面研究中，全部測量在特定時(shí)點(diǎn)完成，主要用于描述接受了某種干預措施的患者基本特征及健康狀況、疾病恢復情況等分布情況，為后續研究提供線(xiàn)索。橫斷面設計可用于器械不良事件的描述性統計研究，如在某一時(shí)間點(diǎn)調查某類(lèi)醫療器械相關(guān)的壓瘡發(fā)生情況等；描述不同特征人群的器械臨床使用效果。病例報告用于描述臨床一個(gè)或少數幾個(gè)病例的詳細臨床特征，通常不描述事物的集中趨勢或離散程度。病例系列研究是對多個(gè)病例資料進(jìn)行歸納和總結。

2.隊列設計

在器械安全有效性評價(jià)中，隊列研究是將某一特定人群按是否使用待研究器械分為不同的組別，追蹤觀(guān)察各組的結局發(fā)生的情況，比較各組間結局發(fā)生率差異，從而判定器械與結局之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀(guān)察性研究方法。由于研究計劃制定先于收集數據和計劃實(shí)施，前瞻性隊列研究可更好地控制數據質(zhì)量?；仡櫺躁犃醒芯恐?，數據已經(jīng)存在，完成研究時(shí)間短，但數據質(zhì)量可控性較差，使用之前建議對數據完整性和數據準確性進(jìn)行驗證。雙向隊列研究指回顧性隊列研究觀(guān)察到“現在”后,再繼續前瞻性隨訪(fǎng)。隊列設計是觀(guān)察性真實(shí)世界研究中最常用的設計類(lèi)型，應用情形廣泛。目前基于登記數據庫開(kāi)展的隊列研究越來(lái)越多，例如利用CathPCI登記數據庫開(kāi)展Mynx血管閉合裝置與其他同類(lèi)已上市產(chǎn)品對照的回顧性隊列研究；利用國家關(guān)節登記數據庫比較不同制造商設計關(guān)節假體的翻修率等；

3.病例對照及其衍生設計

病例對照研究是以發(fā)生了結局事件的患者作為病例組，未發(fā)生結局事件的患者作為對照組，比較病例組與對照組使用待研究器械的比例，從而研究待研究器械與結局事件之間的關(guān)聯(lián)性。當待研究器械需觀(guān)察的臨床結局發(fā)生率較低時(shí)，采用實(shí)效性隨機對照試驗或隊列設計所需樣本量過(guò)大而不具有可行性時(shí)，可考慮采用病例對照設計。

病例對照衍生設計包括巢式病例對照和病例隊列設計等，兩種衍生設計兼具隊列研究與病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)，在結局發(fā)生前收集暴露因素、混雜因素等信息；試驗組和對照組來(lái)源于同一人群，人群可比性更好；不需對隊列全部人群進(jìn)行測量?，F階段，基于登記數據庫開(kāi)展巢式病例對照設計越來(lái)越多。

(三)   真實(shí)世界數據作為單臂試驗外部對照

外部對照是指從其他試驗或歷史病例中找一組特征相似的研究對象，合成一個(gè)接受不同干預措施的對照組，真實(shí)世界數據作為單臂試驗外部對照是其中一種外部對照設計。本導則不包含該類(lèi)型設計具體的使用情形以及研究設計、統計分析等要求，相關(guān)內容另行制定指導原則。

三、真實(shí)世界研究方案設計考慮

(一)  研究背景和目的

根據產(chǎn)品預期適用范圍和產(chǎn)品技術(shù)特征，結合已有的非臨床和臨床數據，闡明真實(shí)世界研究擬解決的安全有效性問(wèn)題，明確研究目的。

(二)   可行性評估

在研究目的確定后，申請人需評估是否具備開(kāi)展真實(shí)世界研究的客觀(guān)條件，主要考慮現有經(jīng)驗和知識積累是否足以事先確定影響臨床結局的混雜變量，以及所需變量數據是否可及、數據量和數據質(zhì)量是否充分。

是否可事先確定影響臨床結局的變量取決于現階段對疾病、診療方法、器械臨床相關(guān)知識和經(jīng)驗的積累程度，對于研究經(jīng)驗和知識積累還不充分的領(lǐng)域，申請人無(wú)法確保鑒別出對結局有重要影響的全部變量，開(kāi)展觀(guān)察性真實(shí)世界研究時(shí)不能排除存在未測量或未調整混雜變量，研究結果的偏倚大小無(wú)法判定，結論穩健性難以保證。

其次，需評估變量數據是否可及和質(zhì)量是否充分。在真實(shí)世界中，數據缺失較為常見(jiàn)。來(lái)源于真實(shí)世界的數據可能缺乏院外隨訪(fǎng)數據、結局指標（如功能評分、疼痛評分等）、影像學(xué)檢查等。除此之外，還需考慮真實(shí)世界數據觀(guān)察時(shí)間是否滿(mǎn)足研究目的，樣本是否具有代表性以及樣本量是否可保證足夠的檢驗效能，現有數據質(zhì)量是否可滿(mǎn)足統計分析要求等。

(三)   確定恰當的真實(shí)世界研究設計類(lèi)型

申請人根據確定的研究目的，參考第二章內容，選擇恰當的研究設計類(lèi)型。如上所述，存在不同的真實(shí)世界研究設計類(lèi)型，包括試驗性的pRCT，觀(guān)察性的隊列研究、病例對照、巢式病例對照設計等，不同設計特點(diǎn)不同，適合應用的場(chǎng)景不同。

(四)   研究流程圖

考慮到不同類(lèi)型真實(shí)世界研究實(shí)施過(guò)程存在差異，建議將實(shí)施過(guò)程以流程圖的形式呈現，流程圖按照時(shí)間順序呈現研究過(guò)程中各具體步驟（如人群篩選、接受干預措施、檢驗檢查等）。

(五)   定義研究人群

研究方案需預先規定研究人群的定義，定義清晰明確，避免歧義和模糊的表達，預先規定清晰的納入和排除標準。

對于回顧性研究設計，需注意采用數據源對預期適用人群的代表性。對于有多次器械使用記錄的人群，需預先規定納入研究的清晰標準，如在使用該器械前6個(gè)月無(wú)使用同類(lèi)器械的記錄，或將暴露定義為首次使用器械。使用不同的診斷標準會(huì )導致納入實(shí)際不符合研究要求的人群，不同標準下的診斷結果也會(huì )影響統計結果的準確性，建議在設計階段核實(shí)不同臨床機構是否采用了相同的診斷標準。

(六)   器械暴露

pRCT與傳統RCT均采用隨機方式?jīng)Q定器械暴露與否，但對于觀(guān)察性真實(shí)世界研究，患者具體使用何種器械并非通過(guò)隨機分組決定，而是在真實(shí)世界中根據實(shí)際情況（如醫生偏好、患者病情）而定，存在選擇偏倚風(fēng)險，需注意對此進(jìn)行評估。

對于回顧性真實(shí)世界數據，通常通過(guò)數據中使用器械的記錄（如費用清單、手術(shù)記錄）來(lái)判斷患者具體使用了何種器械，需核實(shí)器械信息記錄是否完整、準確，至少需包括器械制造商、型號規格信息。建議對器械暴露信息的準確性進(jìn)行驗證，例如納入已知使用和未使用的患者，通過(guò)回顧性數據判定是否使用器械，最終以判定結果與患者真實(shí)是否使用器械進(jìn)行比對驗證回顧性數據判定器械暴露的準確性。

(七)   對照組

實(shí)效性隨機對照設計中，通過(guò)隨機分組形成對照組。對于觀(guān)察性真實(shí)世界設計，如隊列研究、病例對照等，需根據研究目的以及設計類(lèi)型，采用恰當的方式形成對照組，盡可能確?；祀s變量在組間分布均衡是設置對照組的基本原則。根據研究目的，對照組可以是單一或多個(gè)制造商已上市同類(lèi)產(chǎn)品，也可以是非器械類(lèi)型的其他干預措施，以及安慰劑組。

隊列研究設計中，依據研究目的可選擇使用了其他同類(lèi)已上市產(chǎn)品的患者構成對照組人群，也可選擇未使用同類(lèi)器械而使用了藥品或其他診療方法的患者構成對照組人群；病例對照設計中，通常采用匹配的方法為病例組構建相應的對照組，病例對照、巢式病例對照、病例隊列具體匹配的方式有所不同，具體可見(jiàn)第二章“病例對照及其衍生設計”內容。

(八)   評價(jià)指標

在方案中明確規定各評價(jià)指標的觀(guān)察目的、定義、觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、指標類(lèi)型、測定方法、計算公式（如適用）、判定標準（適用于定性指標和等級指標）等，并明確規定主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標。

對于回顧性真實(shí)世界研究，需注意確保不同臨床機構對結局的定義相同，不漏記患者發(fā)生的結局事件。建議盡量選擇客觀(guān)指標，如死亡等，避免功能性評分等測量偏倚風(fēng)險較大的主觀(guān)性評價(jià)指標。

(九)   數據收集

建議制定完善的病例報告表和變量詞典，依據病例報告表和變量詞典收集和記錄數據。

對于回顧性真實(shí)世界研究，需列明擬采用的數據源基本情況，包括所含的字段信息、患者數量、數據缺失、數據記錄準確性等數據質(zhì)量信息。方案中明確數據清洗的步驟與方法，若涉及多個(gè)數據庫，方案中需明確鏈接的具體方法，以及數據鏈接準確性的驗證方法。提取診斷、臨床結局數據時(shí)，提供清晰具體的定義。非手動(dòng)提取數據時(shí)，需提供各變量提取的具體算法，并對其判斷的準確性進(jìn)行驗證。注意在構建研究結局篩選的算法時(shí)，關(guān)注隨訪(fǎng)時(shí)間設計的合理性，原則上，目標臨床結局的發(fā)生時(shí)間與干預實(shí)施之間有足夠長(cháng)的時(shí)間間隔（與疾病自然進(jìn)程相比較），如果在干預實(shí)施后的很短時(shí)間內即發(fā)生結局，此結局可能與干預無(wú)關(guān)，如果沒(méi)有加以區分的話(huà)，可能引入新的偏倚。

(十)   確定需調整的混雜變量

未采用隨機分組的真實(shí)世界研究設計需預先確定需調整的混雜變量，原則上需識別全部混雜變量，以便在設計和統計分析階段對混雜偏倚進(jìn)行控制。通?？砂凑找韵氯龡l標準判斷為混雜變量：（1）該變量與結局變量存在因果關(guān)系；（2）該變量與分組變量（暴露變量）存在關(guān)聯(lián)；（3）該變量不是分組變量與結局變量因果路徑中的中間變量。建議首先制定合理的變量篩選流程，基于既往積累的專(zhuān)業(yè)知識和臨床經(jīng)驗確定混雜變量，建議通過(guò)與臨床專(zhuān)家團隊進(jìn)行討論和確認。對于最終仍不能確認是否應納入的變量，可對納入和不納入情形開(kāi)展敏感性分析。列明全部變量納入或不納入調整的理由，提供支持性資料。在實(shí)際操作過(guò)程建議持保守的變量篩選態(tài)度，確定與治療分配和結局變量均無(wú)關(guān)的變量才從模型中剔除，但也需注意避免納入碰撞節點(diǎn)變量、工具變量、中間變量。為清晰地展現各變量之間的因果關(guān)系，可使用有向無(wú)環(huán)圖呈現。

(十一)     隨訪(fǎng)時(shí)間

通常情況下，將暴露于感興趣器械的時(shí)間定為研究開(kāi)始時(shí)間，研究結束時(shí)間則取決于隨訪(fǎng)或觀(guān)察時(shí)間是否足以回答研究問(wèn)題。對于植入性器械，通常為植入手術(shù)完成后第一天作為起始隨訪(fǎng)時(shí)間，對于多次治療為一個(gè)完整療程的器械，起始隨訪(fǎng)時(shí)間需為療程結束后的第一天，注意治療過(guò)程中的安全性事件也需觀(guān)察。

(十二)     計算樣本量和檢驗效能

對于回顧性真實(shí)世界研究，可基于可用的樣本量估算檢驗效能。對于前瞻性真實(shí)世界研究，可基于預估的參數計算樣本量。不同研究設計估算樣本量的方式不同，例如，橫斷面研究可基于預期達到的置信區間寬窄估算樣本量，有對照組的研究設計基于組間比較差異、相對風(fēng)險度、優(yōu)勢比等估算樣本量。

對于涉及變量調整的真實(shí)世界研究，由于需預先估計的參數較多，某些參數估算可能缺乏文獻數據支持，樣本量估算相較于傳統隨機對照臨床試驗復雜，需考慮的因素更多。例如，對于基于傾向性評分的分層調整統計需考慮層內效應值大?。ㄈ缬行?、比值比、發(fā)生率等）、每層試驗組分配概率、傾向性評分重疊程度等。

(十三)     質(zhì)量控制

1.數據質(zhì)量

按照通則內容，數據質(zhì)量可從代表性、完整性、準確性、真實(shí)性、一致性和可重復性進(jìn)行評價(jià)，具體評價(jià)內容見(jiàn)通則第三章內容，申請人需對所用數據源質(zhì)量按照以上6個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，并將各個(gè)維度的評價(jià)結果以表格的形式呈現。

2.偏倚風(fēng)險

在真實(shí)世界研究設計、實(shí)施、分析和報告等各階段均可能存在偏倚，申請人可從選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三方面，在真實(shí)世界研究方案中詳細描述用來(lái)控制不同偏倚風(fēng)險的措施。對于觀(guān)察性真實(shí)世界研究，可參考非隨機干預性臨床研究ROBINS-I評價(jià)工具對整體研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估。以下僅列舉部分真實(shí)世界研究中的偏倚類(lèi)型：

(1)       研究人群缺乏代表性

在設計階段，設置合理的入排標準亦非常重要，研究的入排標準設置考慮納入的人群是否可代表產(chǎn)品預期適用范圍，pRCT通常采用較寬松的入排標準，因此其更少受入排標準造成的選擇偏倚影響。對于前瞻性研究，建議采用連續入組的方式，以避免挑選患者。對于某些易受臨床機構和醫生水平影響的器械，建議采用多中心設計。對于設置對照的研究，尤其是病例對照設計，需在設計中避免入院偏倚的措施，如實(shí)驗組和對照組人群從相同人群中抽樣確定。

(2)       混雜偏倚

混雜偏倚是指暴露因素與干預措施的相關(guān)（關(guān)聯(lián)）程度受到其他因素的歪曲或干擾，使得呈現的研究變量與評價(jià)指標或結局變量的關(guān)系不是真實(shí)的，而是疊加了混雜效應的具有偏差的關(guān)系。

隨機是控制混雜的有力手段，可同時(shí)均衡可測量和不可測量混雜因素。由于絕大多數真實(shí)世界研究設計（pRCT除外）不采用隨機，可在分析階段考慮使用限制、配對和分層設計等其他方法控制混雜。在分析階段，還可應用各種調整統計方法（如分層分析、多變量回歸分析、基于傾向性評分的調整方法等）對混雜進(jìn)行控制。

(3)       干預措施偏離

在真實(shí)世界研究中，治療中途由于多種原因干預措施可能發(fā)生偏離，例如患者主動(dòng)要求更換治療方式、醫生改變治療策略等，多次治療的干預措施（如血液透析）或治療時(shí)間長(cháng)的干預措施（如呼吸機、體外膜肺氧合器），有更大可能出現干預措施偏離。在開(kāi)展真實(shí)世界研究時(shí)，需提前考慮待研究器械出現此類(lèi)偏倚風(fēng)險的程度大小，若存在不可忽視的干預措施偏倚風(fēng)險，在選擇真實(shí)世界數據源時(shí)，需考慮該數據源是否詳盡和準確地記錄所用治療方式及其治療途中發(fā)生的變化。

在臨床實(shí)踐中，還可能出現干預措施記錄錯誤，如所用的器械制造商、型號規格記錄錯誤，導致干預措施相關(guān)的信息偏倚，當懷疑存在記錄錯誤的可能時(shí)，可考慮通過(guò)患者如影像學(xué)下植入物形態(tài)、標記點(diǎn)特征、費用單上的價(jià)格等其他信息進(jìn)行驗證。

(4)       測量偏倚

在真實(shí)世界研究中，準確和精準的測量是降低信息偏倚的重要措施。施加盲法可幫助克服來(lái)自申請人或受試者主觀(guān)因素所導致的測量偏倚，施盲存在困難時(shí)，盡可能選擇客觀(guān)的硬終點(diǎn)指標（如死亡等）。在實(shí)施過(guò)程中，制定詳細的操作手冊、培訓工作人員、標準化數據收集程序和監測數據收集活動(dòng)、使用統一的方法收集、測量和解釋信息；適用的條件下，可設置第三方獨立數據監查委員會(huì )或統一標準規范指標測量結果；當懷疑數據測量不準確時(shí)，開(kāi)展數據核查。除以上通?？紤]的措施，還需根據可能出現的具體測量偏倚類(lèi)型，規定相應措施。

針對受試者來(lái)源的測量偏倚：需設置充分的培訓，使受試者能正確理解問(wèn)題，準確回答問(wèn)題。

針對評價(jià)者來(lái)源的測量偏倚：可通過(guò)使用多個(gè)評價(jià)者平行測量降低該種測量偏倚，雖然在真實(shí)世界研究中更多的還是一個(gè)人（即主治醫師）完成了相關(guān)測量或評價(jià)活動(dòng)，但某些情況下（如基于影像的測量），可以事后由其他評價(jià)者再次測量。

針對評價(jià)工具來(lái)源的測量偏倚：使用信效度經(jīng)過(guò)驗證的測量方法，使用精準的儀器等。

(5)       回憶偏倚

盡量在設計階段避免采用研究人群回憶的方式收集信息，盡量在數據產(chǎn)生時(shí)即記錄至文檔中。巢式病例對照設計可避免傳統病例對照通過(guò)回憶獲得干預措施、基線(xiàn)數據等帶來(lái)的回憶偏倚。

有些情況下，查看患者其他健康醫療資料可能有助于確認患者回憶是否準確。例如，如果患者回憶稱(chēng)自身接受干預措施后，有疼痛或發(fā)炎，可通過(guò)審閱該患者對應日期健康記錄、服藥記錄、電子病歷資料看是否存在一些相關(guān)信息，以進(jìn)一步佐證。

(6)       失訪(fǎng)導致的選擇偏倚

需在真實(shí)世界研究方案中盡可能設置充分的預防失訪(fǎng)的措施，包括發(fā)生失訪(fǎng)后可采用的補救措施，如通過(guò)額外的隨訪(fǎng)方式（如電話(huà)、登門(mén)拜訪(fǎng)）彌補相關(guān)數據，與其他數據源（如醫保數據、死亡登記數據等）鏈接等；

針對使用回顧性數據時(shí)可能存在的數據缺失情況，需在研究方案中預先明確數據缺失處理的方法和原則。針對缺失數據，需盡可能調查清楚失訪(fǎng)的原因，若失訪(fǎng)與干預措施或結局無(wú)關(guān)，可根據方案中預先規定的填補方法和原則進(jìn)行填補。也可采用保守的方式進(jìn)行填補，例如，實(shí)驗組填補為無(wú)效，對照組填補為有效。

(7)       報告偏倚

選擇性呈現有利的結果會(huì )造成選擇報告偏倚，避免報告偏倚的最佳方法是在方案或統計分析計劃中預先規定，建議將方案在公共網(wǎng)站（如中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov等）預先注冊。

對于使用回顧性數據開(kāi)展真實(shí)世界研究的情形，申請人需在設置措施保證在正式統計分析前研究人員不可接觸結局數據，避免研究人員在研究開(kāi)始前為得到期望的統計結果開(kāi)展數據挖掘行為。例如，在應用基于傾向性評分的統計分析方法時(shí)，可采取兩階段設計。第一階段需構建結局數據防火墻、確定獨立的統計人員、確定混雜變量、建立傾向性評分估計模型，直至第一階段達到令人滿(mǎn)意的混雜變量平衡后，再在第二階段制定統計分析計劃。

(8)       未測量混雜偏倚

如果所有混雜因素均已收集并正確建模，且樣本量足夠，則可通過(guò)適當分析方法來(lái)減少或消除估計偏差。然而在實(shí)踐中難以獲知全部混雜因素數據，且部分混雜因素未或不能測量，由此帶來(lái)的偏倚稱(chēng)為未測量混雜偏倚。未測量混雜效應大小難以估計，可嘗試通過(guò)敏感性分析評估它對結論的潛在影響。

3.評估偏倚方向和大小

偏倚具有方向性，即低估或高估干預措施的效應值，偏倚亦有程度大小之分，有些相對較小的偏倚可能不會(huì )影響研究結論。在完成研究后，建議回顧總結研究過(guò)程中仍然存在的偏倚，并評估對證據強度的影響。

如何評估偏倚因具體研究而異，例如對于失訪(fǎng)造成的選擇偏倚，對比失訪(fǎng)研究人群特征與未失訪(fǎng)研究人群特征，可能由于發(fā)現是干預措施效果不佳導致的失訪(fǎng)，從而確定了偏倚存在以及偏倚的方向大小。對于測量偏倚，可使用一些統計指標（如組內相關(guān)系數、符合率等）對比不同人、不同臨床機構的測量值幫助評價(jià)測量偏倚。

(十四)     倫理審查和知情同意

真實(shí)世界研究倫理審查和知情同意需符合《世界醫學(xué)大會(huì )赫爾辛基宣言》和《涉及人的生命科學(xué)和醫學(xué)研究倫理審查辦法》等相關(guān)法規和指南的規定。

四、真實(shí)世界研究統計分析

(一)  統計分析計劃

真實(shí)世界研究需要包括詳細具體的統計分析計劃，該部分需明確具體采用的統計方法和參數設定，以及統計方法和參數設定的理由和依據。相比于傳統隨機對照臨床試驗，真實(shí)世界研究由于控制偏倚的原因，更常涉及混雜效應調整性的統計分析方法。相同的數據使用不同的分析方法，結果數值通常是不同的，若統計分析結果與設定的研究成功數值相接近時(shí)，可能存在不同方法研究結論不同的情形。即使使用相同的統計方法，由于參數選擇等細微差異，也可能導致結果不同。因此需盡可能詳細具體提前規定統計分析計劃，統計分析計劃的詳細程度需能確保按照計劃執行分析時(shí)，不會(huì )存在可由分析人員自由選擇分析方法和參數的情形。

(二)  分析數據集

預先根據不同的分析目的定義不同的數據集，如有效性數據集和安全性數據集、亞組分析數據集等。

(三)  混雜調整統計分析

1.分層分析

分層分析是一種常用的控制混雜因素的方法，需在方案中預先規定層數的具體劃分原則，明確具體使用的統計方法，如Mantel- Haenszel法，若使用其他加權統計方法，明確方法的出處。

2.多變量回歸分析

多變量線(xiàn)性回歸分析需預先規定納入的自變量，確定的混雜變量均需納入到模型中去，當無(wú)法在設計階段確定具體的自變量時(shí)，需在方案中明確具體的規則，遵循該規則確定納入模型中的變量具有唯一性。多變量回歸分析中納入的研究對象（及病例）的數量需滿(mǎn)足模型中需要估計的參數所需的例數，一般研究對象的數量至少為20～30倍于協(xié)變量的個(gè)數，發(fā)生結局事件的患者數量建議至少為10倍的協(xié)變量數。除此之外，需檢驗所使用模型的基本假設是否成立，如殘差獨立、期望為零、方差齊、分布假設、線(xiàn)性假設、Cox回歸等比例風(fēng)險假設等；恰當地處理多重共線(xiàn)性、交互作用；線(xiàn)性回歸模型需具有可接受的擬合優(yōu)度，需預先明確評估模型擬合優(yōu)度的指標（多重決定系數、殘差均方、馬洛斯Cp統計量、赤池信息準則和貝葉斯信息準則等）、可接受閾值及其確定依據。

需預先明確多重共線(xiàn)性檢驗參數，如相關(guān)系數、方差膨脹因子、基于特征值的條件數等，預先明確判定是否存在多重共線(xiàn)性的閾值，以及閾值設定的依據，對于多重共線(xiàn)性的后續處理原則需有合理充分的論述。由于不能很好地探測比兩兩回歸變量更復雜的多重共線(xiàn)性關(guān)系，不建議僅使用相關(guān)系數檢驗多重共線(xiàn)性。

是否納入交互作用項需考慮專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗方面、統計分析兩方面。在專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗方面，如果已經(jīng)存在先驗信息顯示回歸變量間存在交互作用，或者專(zhuān)業(yè)知識可判斷某變量與另一變量存在交互作用，需將該交互項納入模型。若交互項存在統計學(xué)意義，但從專(zhuān)業(yè)無(wú)法判斷交互作用是否真實(shí)存在，建議納入和不納入均開(kāi)展統計分析，作為敏感性分析。

對于使用相對危險統計指標的多變量回歸模型，如優(yōu)勢比（odds ratio）和風(fēng)險比（hazard ratio）等，相對值不如率差、均值差等臨床意義直觀(guān)，需注意對這些指標大小的臨床意義解釋。預先在方案中明確判定研究假設成立的閾值。

3.基于傾向性評分的調整方法

基于傾向性評分的研究建議設計為兩個(gè)獨立的階段，第一階段主要內容包括識別全部混雜變量、估計樣本量、構建結局數據防火墻、確定獨立的統計人員、建立傾向性評分估計模型，過(guò)程中存在迭代，直至達到令人滿(mǎn)意的協(xié)變量均衡為止，整個(gè)過(guò)程對結局數據保持盲態(tài)；第一階段主要目的是實(shí)現試驗組和對照組組間均衡。第二階段則是應用傾向性評分估計干預措施效應值，包括分層、匹配、逆加權和回歸等方法。

在傾向性評分第一階段（即尋找傾向性得分在組間均衡的階段），部分特征人群由于未能在組間分布均衡而被剔除，此時(shí)需注意剔除部分人群后研究結論的外推性，需對過(guò)程有明確的記錄，并對研究結論外推性有充分的論述。建議將研究器械組中的所有受試者都包括在分析人群中，在傾向性評分未得到均衡的情況下，可增加對照組數據源。

需預先明確效應值估計采用的方法及相關(guān)參數。對于分層法，需預先明確分層具體劃分，以及判定協(xié)變量組間均衡的閾值及其依據，層權重系數計算方式等；對于匹配法，需預先明確試驗組和對照組匹配比例（如1:1或1:n）、采用的匹配法（如精確匹配法、最近鄰匹配法、卡尺匹配法等）、匹配成功判定閾值及其依據，通常單個(gè)患者數據僅用于1次匹配。

不推薦逆加權和回歸法。逆加權基于傾向性評分決定個(gè)體的權重系數，實(shí)現對效應值的加權，其在傾向性評分接近0或1的情形下權重會(huì )過(guò)大或過(guò)小，且逆加權對于傾向性得分模型準確性要求很高?；貧w法將傾向性評分直接納入到模型中，假設結局變量與組別、傾向性評分的回歸模型是正確的，這通常難以被證實(shí)。與逆加權相同，其對傾向性得分模型準確性更敏感，同時(shí)回歸法在設計階段難以對結局數據保持盲態(tài)。

4.其他調整方法

用于控制混雜的調整方法還包括邊際結構模型、工具變量和結構方程模型等較復雜的統計方法，目前在醫療器械臨床評價(jià)中的實(shí)際應用較少。

(四)  處理數據缺失

多種原因可導致數據缺失，如依從性差、缺乏改善、副作用、治療體驗差以及與研究無(wú)關(guān)的外部因素等，合理處理數據缺失，需首先探究和明確數據缺失機制，根據缺失機制采用相應統計方法進(jìn)行處理。數據缺失與所有已測或未測的變量無(wú)關(guān)為完全隨機缺失，其不會(huì )引入偏倚；與已測的變量相關(guān),但不受未測的數據的影響的數據缺失為隨機缺失；缺失數據與其自身有關(guān)的成為非隨機缺失，如由于療效差或副作用導致的數據缺失。

應對缺失數據的最佳策略是通過(guò)合理的研究設計和高質(zhì)量實(shí)施預防數據缺失。對于前瞻性真實(shí)世界研究，可通過(guò)篩選具有經(jīng)驗和負責的研究者、設置多種不同隨訪(fǎng)方式、采用陽(yáng)性對照、采用易測量的結局指標、合理的數據收集表和快捷的數據錄入方式、縮短研究時(shí)間、開(kāi)展培訓等減少數據缺失；對于使用回顧性真實(shí)世界研究，需評估數據庫數據缺失程度。若數據缺失較多，或無(wú)法確定為完全隨機性缺失，不建議使用該數據源開(kāi)展真實(shí)世界研究。

目前缺失數據填補法可分為單一填補和多重填補法兩大類(lèi)，需預先規定缺失數據具體的處理方法。單一填補法推薦使用保守的結轉法，例如將試驗組缺失值均填補為無(wú)效，對照組缺失值均填補為有效；需注意單一填補法將減小方差，參數精度將被高估，體現為置信區間縮窄。對于多重填補，需預先規定填補模型、分析模型、插補次數、合并規則及相應確定依據。預先規定插補和分析模型的模型診斷方法及診斷指標，如缺失信息比例、相對增加的方差、相對效率和參數穩定性等。

(五)  亞組分析

若納入研究的人群存在異質(zhì)性，可考慮開(kāi)展亞組分析，探索在不同亞組中，效應值的大小是否一致。若不一致，需注意此時(shí)研究結論對預期人群的外推性，避免產(chǎn)品在部分人群中具有顯著(zhù)的療效，而在另外部分人群中無(wú)效。納排標準越寬，更容易出現異質(zhì)性，可基于既往研究經(jīng)驗和知識預先在方案中確定亞組分析，未預先規定會(huì )降低亞組分析結果的可信度。

(六)  敏感性分析

敏感性分析用于評估研究結果穩健性，在多種不同情形下均可能需開(kāi)展敏感性分析，尤其對于觀(guān)察性真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究中敏感性分析常見(jiàn)的應用情形包括違背模型假設、統計方法（如是否納入交互項、共線(xiàn)性變量處理等）、變量選擇、評估未被測量混雜的影響、評估干預偏離的影響、數據缺失填補、矛盾數據處理、離群值、變量定義不一致、不同人群亞組、基線(xiàn)不均衡等。需報告全部的敏感性分析結果，不能選擇性報告。若敏感性分析的結果與主要分析的結果不一致，提示研究結論穩健性不夠，可能需開(kāi)展額外的研究進(jìn)一步驗證。

五、研究報告

研究報告需遵循完整、準確、規范的總體原則。不同類(lèi)型真實(shí)世界研究報告內容存在差異，pRCT研究報告內容可參考實(shí)效性試驗CONSORT指南，隊列設計、病例對照設計等觀(guān)察性研究可參考STROBE指南，也可以參考其他適用的文件，如STaRT-RWE清單，以確保臨床報告要素完整。在以上的考慮基礎上，需特別注意以下內容：

(一)  篩選流程圖:提供相應研究對象的篩選流程圖，說(shuō)明研究過(guò)程中如何從原始數據庫中逐步篩選出合格的分析對象，給出原始數據庫的樣本量、每一個(gè)步驟排除的研究對象數目、相應的排除原因以及最后納入分析的研究對象樣本量；

(二)  數據源基本特征描述：包括人群代表性、數據質(zhì)量等；該數據源自身質(zhì)控措施，基于該數據源發(fā)表的高水平文獻等信息。

(三)  人群基本特征描述：詳細描述研究對象的基線(xiàn)特征，各組病例入選時(shí)的基線(xiàn)特征，基線(xiàn)數據是否平衡。

(四)  變量數據提?。禾峁⒈┞?、結局、混雜因素和效應修飾因子等變量的具體定義，若采取自動(dòng)方法從觀(guān)察性數據庫中提取變量數據，列明各變量具體的提取算法，提供相應算法的準確性驗證資料。

(五)  伴隨用藥、伴隨治療統計：記錄和統計其他干預措施（藥物治療及其他診療方法）使用情況。

(六)  按照方案開(kāi)展統計分析，呈現所有統計分析結果，包括：主分析結果、有效性分析結果、安全性分析結果、亞組分析結果、期中分析結果、敏感性分析結果；

(七)  數據缺失處理：描述缺失數據的數量及具體情況，列明缺失處理情況，與方案規定的符合性。若與方案規定的數據缺失處理方法不一致，提供合理的理由。

(八)  矛盾數據處理：描述不同來(lái)源數據重要信息的統計量，針對矛盾數據的敏感性分析結果

(九)  偏倚風(fēng)險及控制情況：以表格的形式列出可能存在的全部偏倚，針對偏倚逐個(gè)列出降低/消除偏倚的措施，并對應列出采取措施后殘留的偏倚風(fēng)險大小評估。

(十)  討論和結論：討論研究局限性，考慮潛在偏倚來(lái)源或不精確性。討論潛在偏倚的方向和大??；討論研究結果的外推性（外部有效性）；結合研究目標、局限性、多種分析方法、相似研究的結果和其他相關(guān)證據，對結果進(jìn)行謹慎、全面的解釋。

六、參考文獻

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