自 20 世紀 80 年代中期以來(lái)，在介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域，廣泛利用聚合物作為血管內導管/導絲等器械的潤滑涂層，其目的為增強該類(lèi)介入器械表面的潤滑性及其在血管內的通過(guò)性。潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應用擴大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時(shí)間和成本，使幾種創(chuàng )新的血管內技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具。

然而近年來(lái)與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤滑涂層的使用可能會(huì )由于涂層與基底的粘著(zhù)力不良使其從器械分離或脫落，導致不良事件發(fā)生，并且可能對患者轉歸產(chǎn)生重大影響。

本文對潤滑涂層脫落風(fēng)險及其發(fā)現過(guò)程進(jìn)行梳理，對涂層脫落的監管現狀進(jìn)行分析，在此基礎上提出科學(xué)評價(jià)理念及相關(guān)探索。

一、 涂層脫落風(fēng)險及其識別之路

（一）涂層脫落的常見(jiàn)機制

機械磨損和化學(xué)降解是導致聚合物涂層脫落的主要機制。機械磨損是指介入器械與血管系統或其他器械相互作用，導致涂層聚合物結構內部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵（如有）、分子間作用力改變，當達到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時(shí)發(fā)生斷裂導致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管?chē)L試時(shí)?；瘜W(xué)降解是聚合物涂層結構內部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著(zhù)與生理鹽水或脈動(dòng)血液的長(cháng)期接觸而減弱。

因此聚合物涂層成分及涂覆結合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲存條件、血管內操作頻率及熟練度、目標血管的解剖情況等，均可通過(guò)機械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩定性。

（二）涂層脫落的危害

涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠端部分，或者通過(guò)體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結果的因素包括顆粒數量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應可能是自限性的，也可能導致局灶性或多灶性實(shí)質(zhì)壞死，并因重要器官受累導致梗死、致殘甚至患者死亡。

有報道在心臟觀(guān)察到聚合物涂層栓塞導致心肌缺血和梗死，在大腦觀(guān)察到聚合物顆粒圓形增強病變及周?chē)[，聚合物栓塞真皮血管導致皮膚損傷，表現為斑點(diǎn)和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動(dòng)脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應包圍（大量中性粒細胞，顆粒細胞或肉芽腫形成）。

為進(jìn)一步證明涂層脫落的危害，Stanley 等人通過(guò)動(dòng)物試驗觀(guān)察到在使用親水涂層導引鞘處理的24只動(dòng)物中，13只（54%）大腦動(dòng)脈出現外源性物質(zhì)。從動(dòng)物試驗大腦組織學(xué)切片觀(guān)察和體外評估表明，外源性物質(zhì)來(lái)源于導引鞘的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層脫落。

(三)涂層脫落難以發(fā)現的原因

早在20世紀90年代就有文章報道在使用微導管介入治療后小動(dòng)脈內發(fā)現異物。2009年，Rupal I.等人首次向美國食品和藥物管理局(FDA)報告了醫源性親水性聚合物栓塞（HPE）導致的致命并發(fā)癥，并提出了目前對HPE引起的發(fā)病率和死亡率認識不足的現狀。然而在介入涂層使用30多年后，關(guān)于涂層 HPE 的危害仍未能引起足夠重視。主要原因在于，聚合物涂層栓塞在臨床環(huán)境中難以發(fā)現。在沒(méi)有醫源性涂層并發(fā)癥的臨床認知，也沒(méi)有靶向組織病理學(xué)分析的情況下，HPE多年來(lái)未能在臨床得到充分的關(guān)注。

二、相關(guān)產(chǎn)品監管現狀及面臨挑戰

（一）監管現狀

血管內導管/導絲等介入器械在歐盟及中國作為三類(lèi)醫療器械管理，在美國作為二類(lèi)醫療器械管理。目前，對帶涂層血管內器械的上市前評價(jià)要求包括評價(jià)器械表面涂層潤滑性及穩定性。申請人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩定性的研究，監管部門(mén)通常會(huì )建議與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評價(jià)其性能指標的實(shí)質(zhì)等同性。然而，針對涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無(wú)標準方法進(jìn)行檢測，未定義允許的尺寸閾值，也沒(méi)有嚴格定義在體外測試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。

實(shí)際上，血管內器械的微粒一直是監管重點(diǎn)。目前對微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過(guò)程以及產(chǎn)品包裝引起的微?！，F階段關(guān)于產(chǎn)品的微?？刂破毡檠赜昧烁鲊幍渲袑τ谛∫幐褡⑸湟旱臉藴?，即每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒。

但是該微粒的評價(jià)方法未考慮脫落微粒的具體類(lèi)型，并不能單獨通過(guò)該測試結果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應用時(shí)脫落導致微粒的真實(shí)情況。涂層脫落帶來(lái)的聚合物微粒栓塞將這一類(lèi)問(wèn)題提升到新的關(guān)注高度。

（二）面臨的挑戰

介入器械表面潤滑涂層及其性能評估目前尚無(wú)國際認可的標準。美國醫療器械促進(jìn)協(xié)會(huì )（AAMI）就顆粒測試作為評估血管內設備涂層完整性的手段制定了行業(yè)標準，但在標準中指出“目前并沒(méi)有提供謹慎的閾值來(lái)確定不同顆粒類(lèi)型、尺寸、數量和形狀以及各種血管部位和潛在病理的顆粒的安全限值”。同時(shí)指出，“由于缺乏全面和明確的臨床數據，本標準不推薦顆粒大小范圍和顆粒計數限制?！?雖然AAMI在該標準中建議制造商應從預測裝置中獲得顆粒物的比較數據，但預測裝置的安全性和有效性未得到證實(shí)。此外，臨床證據表明，已建立的臨床前模擬使用測試并不能完全預測現實(shí)環(huán)境中的器械涂層性能。

2015年美國食品和藥物管理局發(fā)布了一份題為“血管內醫療器械潤滑涂層分離的安全通信”承認了這些擔憂(yōu)，提醒血管介入器械表面聚合物潤滑涂層的潛在危害和風(fēng)險。并建議制造商負責制定一個(gè)適當的顆粒物評估程序并提供測試數據的解釋。

三、科學(xué)的評價(jià)理念及探索

（一）國際進(jìn)展

2019年10月10日，FDA 發(fā)布《冠狀動(dòng)脈、外周血管和神經(jīng)血管導絲—性能測試和推薦標識指南》，該指南取代了1995年1月發(fā)布的《冠狀動(dòng)脈和腦血管導絲指南》。建議進(jìn)行涂層完整性及微粒的評價(jià)，并對涂層的潤滑功能進(jìn)行評價(jià)。包括：涂層完整性測試應當對器械在有彎曲代表性的模型中模擬使用測試前后所收集數據進(jìn)行說(shuō)明；在進(jìn)行涂層完整性測試的同時(shí)測試微粒以評價(jià)可能在模擬使用中脫落的微粒的來(lái)源、數量和大小。如果存在涂層缺陷，應當提供科學(xué)合理的說(shuō)明這些涂層是否存在安全性風(fēng)險[14]。同一天，FDA發(fā)布了指南《帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統——標簽標識要求》，進(jìn)一步明確親水和/或疏水涂層可能從介入器械表面脫落，并可能對患者造成嚴重傷害。在說(shuō)明書(shū)及標簽中對多種可能降低涂層穩定性，導致涂層脫落的操作進(jìn)行警示。

（二）科學(xué)評價(jià)探索

如何科學(xué)指導血管介入產(chǎn)品潤滑涂層的評價(jià)和風(fēng)險控制，基本環(huán)節在于通過(guò)建立分類(lèi)評價(jià)的思路，制定業(yè)內認可的標準方法、設定可接受的微粒評價(jià)指標，在不影響涂層潤滑性能的基礎上構建閉環(huán)的評價(jià)證據鏈。

1、分類(lèi)評價(jià)的意義

涂層的穩定性及潤滑性評價(jià)都涉及測試周期（或稱(chēng)為測試次數），也就是評估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個(gè)測試周期/次數后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開(kāi)模擬測試周期/次數去看這些指標是沒(méi)有實(shí)際意義的，而測試周期/次數的設定尚無(wú)標準，分類(lèi)評價(jià)即對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩定性評估時(shí)，建議結合臨床實(shí)際制定不同的模擬測試周期/測試次數。例如血管內導絲在血管中操作時(shí)間、操作次數會(huì )遠多于經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣修復(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復通過(guò)迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險相對較高。因此宜根據臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過(guò)程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行分類(lèi)考慮。

2、涂層厚度的考量

目前各種涂層評價(jià)均未考量一個(gè)重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿(mǎn)足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內脫落的風(fēng)險。通過(guò)確定可能的最大循環(huán)計數來(lái)測試涂層的耐久性。比較循環(huán)計數與預定的耐久性標準，以評估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標準的循環(huán)計數可能是過(guò)量涂層的指示。

3、微粒評價(jià)

由于液體浸泡及使用過(guò)程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒評價(jià)進(jìn)行聯(lián)合評估，對于驗證結果應基于預期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應能代表臨床最嚴苛的使用環(huán)境，并按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行預處理，在模擬使用后收集微粒并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數量、微粒各區間的分布特征，量化的方法應經(jīng)過(guò)驗證。應考慮到不同部位微粒栓塞的耐受程度不同，建議根據產(chǎn)品擬適用部位制定適宜的接受標準。

4、特殊關(guān)注

由于獨特的解剖學(xué)因素和臨床狀態(tài)，與涂層脫落現象相關(guān)的醫源性親水性聚合物栓塞（HPE）風(fēng)險在不同的患者中可能有不同的臨床表現和結局。由于介入器械和血管之間的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，血管直徑和器械尺寸不匹配可能在嬰兒、兒童、青少年人群中帶來(lái)更大風(fēng)險。嬰兒和兒童器官更容易出現多灶性異物沉積、炎癥以及發(fā)育后遺癥。因此在用于兒科的血管介入器械應該有更嚴格的限制和明確的警戒。此外，對于血管儲備功能降低或昏迷的患者中更有可能出現栓塞癥狀，也應引起格外的關(guān)注。

四、結語(yǔ)  

毋庸置疑，潤滑涂層的引入使得血管介入器械應用有了長(cháng)足的進(jìn)展，極大地提高了血管介入手術(shù)的范圍及可操作性。然而涂層又是一把雙刃劍，如何在充分利用其潤滑優(yōu)勢的同時(shí)最大限度減少脫落，這個(gè)問(wèn)題應該引起生產(chǎn)者、監管者及醫療機構使用者的共同關(guān)注，而尋找 HPE 醫源性并發(fā)癥的解決方案也需要生產(chǎn)者、監管者及醫療機構使用者的共同努力。

文章來(lái)源：中國器審，如涉及版權，請聯(lián)系我司刪除。